【Nature】：高效合成非天然氨基酸的光生物催化新策略

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研究背景
在有机合成中，通过生物催化手段合成非天然氨基酸一直是一个研究热点，因为这些氨基酸广泛应用于医药及生物工程领域。传统的化学方法虽然能合成这类化合物，但往往伴随着环境污染和操作复杂的问题。近年来，光生物催化作为一种绿色化学方法，通过利用可见光激活特定的酶类，开发了一系列新颖的非天然反应路径，展示了其在立体选择性合成中的潜力。
当前问题
尽管光生物催化在合成非天然氨基酸方面取得了进展，但目前的方法大多限于还原性或中性氧化还原反应。这些限制减少了可合成氨基酸种类的多样性。此外，现有的光生物催化方法在对特定类型的C-C键形成的立体选择性上还存在改进的空间。

新的思路
本研究提出了一种新颖的光生物催化策略，即通过可见光催化和酶催化的双重作用实现sp3-sp3型氧化交叉偶联反应。这种方法使用了一种工程化的维生素B6依赖型酶（如苏氨酸醛缩酶），该酶能够在光催化条件下实现对氨基酸的α-C-H官能团化。此技术不仅扩展了非天然氨基酸的种类，还实现了高度立体选择性的合成，为生物活性复杂分子的合成提供了新的可能。

研究内容
本研究报道了一种创新的光生物催化技术，通过可见光驱动的酶催化过程，实现了氨基酸和有机硼试剂间的不对称sp3-sp3氧化交叉偶联反应。这一过程特别涉及到苏氨酸醛缩酶的重新设计，使其能够在光催化条件下促进氨基酸的α-C-H官能团化，进而合成具有连续立体中心的非天然氨基酸。

光催化和酶催化的双重机制：

通过设计的三重催化循环系统，利用(fac)-Ir(ppy)3作为光催化剂，在可见光的激发下形成长寿命的激发态还原剂，该还原剂能够通过与[Co(NH3)6]3+的快速氧化生成高活性的氧化剂。在此基础上，实现了氨基酸与有机硼试剂的高效偶联反应。

酶的定向进化：

为了提高反应的选择性和效率，通过定向进化生成了多个苏氨酸醛缩酶变体，这些变体显示出对反应的不同催化活性和立体选择性。特别是，TmTA W86N（TmPLPα1）变体在优化的反应条件下，展现出高效的转化率和极高的对映体选择性。

底物范围的拓展：

研究评估了多种不同取代基的苯甲硼酸和氨基酸作为反应底物的适用性，发现电子给予基和电子吸引基均能在此体系中得到良好的反应产率和选择性，展示了该方法的广泛适用性。

反应条件的优化：

通过系统地改变反应条件，如光催化剂和氧化剂的种类及用量，实现了对反应效率和选择性的细致调控。
文章信息
Stereoselective amino acid synthesis by

photobiocatalytic oxidative coupling

Tian-Ci Wang, Binh Khanh Mai, Zheng Zhang, Zhiyu Bo, Jiedong Li, Peng Liu & Yang Yang

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