阿兹海默(AD)在人群中发病率存在明显的性别差异,女性发病率约是男性的2-3倍。这篇文章从一个x连锁基因的功能出发,试图阐明这种性别二态性产生的原因。USP11坐落于x染色体上,其功能是抹去各种蛋白上的泛素化标签(捣乱的,人家好不容易给标上,他又给抹了)。去泛素化后,此前的“垃圾”蛋白会持续性的留驻于细胞内部,以tau蛋白为例,USP11促使其抵抗水解,最终堆积沉淀,产生神经毒性。cover

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1. USP11是一种稳定tau蛋白的去泛素化酶。从去泛素化的角度,筛选脑内影响tau蛋白稳定性的相关去泛素化酶,最后关注到了USP11(ubiquitin-specific peptidases)这个蛋白。通过siRNA干扰USP11的表达,可以明显降低多种测试细胞中tau的浓度(Hela细胞,iHEK-Tau p301l,Tau p301s等)。对于tau转录本的检测发现,mRNA水平没有显著变化,说明USP11对于tau蛋白的调控发生在转录后的阶段。P1

2. 刚才是干扰USP11,现在反过来, 过表达USP11,观察tau的变化。结果显示,过表达USP11会促使不可溶tau蛋白在细胞内集聚。P2

3. 免疫共沉淀结果显示,USP11与tau在细胞内之间存在紧密连接。同时USP11过表达也会显著减少tau蛋白上的泛素化修饰。利用胰蛋白酶消化泛素化标记+液质联用鉴定,共确认了19个可被泛素化修饰的赖氨酸位点,其泛素化水平在USP11存在时,均有显著下降。P2

4. 在tau蛋白三个重要的泛素化位点进行点突变K274Q, K280Q, K281Q。突变后,不可溶的tau的比例显著增加。说明这三个位点的泛素化,对于tau的降解十分重要。P3

5. CREB-binding protein (CBP/p300) 可以乙酰化tau蛋白的K274, K281位点,下面探讨对于同一位点的修饰(乙酰化,泛素化)是否存在竞争关系。结果在USP11被干扰的情况下,K274, K281更倾向于乙酰化修饰。而对于tau蛋白来说乙酰化会促进其聚集沉淀。P3
6. 通过对阿兹海默患者,健康患者的额回组织进行免疫染色,发现USP11与磷酸化tau蛋白在AD患者脑内偶联出现。P4

7. 重点来了,**USP11基因定位于X染色体上,并且可以免收X染色体失活的影响**。对于男女AD患者脑组织的观察比较,发现USP11蛋白的确更多的在女性脑细胞内表达。即便是在无病的健康人或是小鼠体内,也能发现USP11的表达存在明显的性别二态性。P4

8. 终于开始动物实验,把AD模型小鼠的USP11敲掉,可以有效清除tau在脑内堆积,但是从性别二态性的角度看,雌性小鼠敲除后的效果要比雄性小鼠好。P5

9. 后续又是测了一些敲除USP11对突出可塑性的保护作用,以及行为上,对于空间记忆的保护作用。P6, P7

文章:Yan, Yan et al. “X-linked ubiquitin-specific peptidase 11 increases tauopathy vulnerability in women.” *Cell.* vol. 185,21 (2022): 3913-3930.e19. doi:10.1016/j.cell.2022.09.002

《引力的真实本质》
作者:陈思宾
引力是一个困扰人类科学的世纪性难题,对引力的认知决定了人类科学对宇宙了解的深度和科技发展可以达到的高度。从牛顿提出万有引力至今,科学界一直在围绕引力这个问题而不懈努力。现代主流的引力学说是以牛顿的地心引力学说和爱因斯坦的引力时空弯曲理论为代表。但事实上这两个理论都不能算得上是完善的理论。其实要解决引力问题,最重要的就是找到引力的作用力载体,引力不可能是凭空而来的,它必须是一种可以很明确测量得到的实实在在广泛存在的作用力。而且引力的作用力载体必须是这个世界上最普遍的一种作用存在形式。事实上引力的作用力轨迹是有迹可循的,落体运动的运动轨迹实际也反映出了引力的作用力轨迹。并且落体运动的运动加速度也说明了是有持续的驱动力在对落体产生具有方向性的作用力而使其加速运动的。说实在的,在我们星球周围的大气压是我们应该重点关注的对象,它是一个理想的“引力”作用力载体。不知大家有没有发现,在我们星球周围大气压涉及的空域重力效应都很明显,而在星球外层空间大气压不涉及的空域,“引力”作用却失效了。物体在外层空间没有大气压作用的空域都处于失重状态。其实事实往往就摆在眼前,只是我们的思想还停留在过去那种认为引力具有超距及时隔空拉力作用的错误认知而误解了它,总认为大气压是引力的拉力作用造成的,但你们有没想过,这本应很明显和强有力的引力拉力却根本难以测量,理论中的引力子也毫无踪迹。引力拉力这种根本找不到真实证据的假象,干嘛还在自欺欺人呢?实际大气压是由气态物质间的相互斥力作用形成的膨胀压在和星球实体间产生的相互作用促成的定向压力。至于在2016年发现的所谓引力波其实并不能满足全空域和全时段的作用力要求。这和真正无处不在的引力覆盖作用是不相符的。偶然间的一个引力波涟漪是形成不了整个宇宙无处和无时不在的区域性重力作用和整个宇宙天体间的涡旋运动作用力的。在这个世界现在唯一可以很肯定的无处不在的可测量作用力就是物质间的相互斥力,它是这个世界物质间最本质的作用形式。它的存在必然会对这个宇宙的运行起到主导作用。最近在今日头条网页上发表了一篇关于引力本质的新颖文章——《世界的本质——(上部)“引力”的本质》。该理论不同于以往牛顿的地心引力学说和爱因斯坦的引力时空弯曲理论。而是从现实空间中的实际特性出发,以现实世界中最普适的作用力形式建立起来的一套空间流体动力学的星球重力形成机制。该理论在经典力学的基础上,从实证逻辑的角度诠释了引力的作用原理。并以流体对冲实验和海洋潮汐观测实证做出了分析和证明,以一个全新的角度解释了引力。该文章具有务实的参考价值。
以下节选文章的地球重力形成机制部分:
关于产生地球上重力现象的原动力到底从何而来,根据第二运动定律——物体的运动发生在该作用力所沿直线的方向上。从落体运动所沿轨迹来看,使地球上物体产生重力效应的作用力的方向是来自空间中,所以要探索地球上物体的重力成因,应从空间中去寻找其力源。现已知道在我们地球周围是一个具有厚厚大气层的微观气态物质空间,事实上它是一个数量巨大,而且具有相当物质密度的气态物质世界。在过去的科学经验中人们知道空气集团是一种可以被大幅度压缩的物质集团。既然空气可被大幅度压缩,那么说明它的常态是处于自然膨胀状态。确切地说大气空间正是一个充满物质集团膨胀张力的力源体系。其本质是由无数运动着的气态物质拥挤在一起,互相碰撞共振的相互斥力作用产生出来的集体共振扩张力。关于空间中气态物质的膨胀作用力,在我们的生产生活中是很常见的。事实告诉我们,那些我们肉眼看不见摸不着的空气和缥缈虚浮的水蒸气是具有相当强的膨胀力的。我们不应该忘记在世界工业史上创造了惊人的机械动力的蒸汽机时代。为什么那些看似虚浮的水蒸气热膨胀作用能够推动火车和巨轮,而充着空气的汽车轮胎能够支撑起数十吨重的汽车,还有就是压缩空气在爆发时所产生出的强大扩张冲击力现象,等等这一切都很显然地说明了气态物质集团中存在着强大的内在相互斥力形成的膨胀压力。就拿充气轮胎的膨胀气压来讲,它的强度是建立在单位容积的空气密度上的。事实上我们周围的大气空间正是一个具有相当单位密度的微观物质空间,其自身会产生相互碰撞推斥力作用,并由此形成集体共振扩张的膨胀气压力是必然的。既然大气空间是一个现实存在的具有自身膨胀气压力的动力源,那么它的存在必然会对星球表面产生冲击力。而根据作用和反作用原理,星球表面同样也会对空间中的膨胀冲击力产生相应的反作用力。直观来说星球表面会将冲撞自身的空气颗粒向上反弹,使得地面和空间接触面交接处的空气颗粒的密度在反弹作用的挤压下密度瞬间增大,密度增大压力也相应增强。从力的角度来讲,地表的反作用力会和空间的膨胀压力形成两股力量的相互对冲作用,而这一对冲合力将会使地空交接处这一合力区域的空间中的微观气态物质的动量在对冲合力的作用下瞬间增强而形成相对高压的散射运动,然而这种对冲散射运动由于在散射的惯性势能的影响下会出现耗散性偏态而衰变成相较于整体的相对虚压状态。其形成的空间压力差将引发周边空间膨胀压力向这一地空交接处的对冲散射衰变区产生压力差平衡运动的定向推动,而和地表发生新一轮冲击作用。由此而来的又是新一轮对冲合力引发的相对高压散射衰变和空间膨胀压力的平衡性反倾压。就这样这种地空间的动态变化以极快的速度一脉脉不断循环发生。事实上在肉眼观测中我们都能发现在从地平线上观测地面时会有一层微薄的气浪湍流现象,从这种地面气浪的动态特点来看,说明地面是存在与空间动态物质的脉冲扰动的。这一大气膨胀张力冲击地表产生的脉冲式运动会形成一种向外弹射的脉冲外扬波,这一脉冲现象在中子星上会特别强烈和明显。中子星又叫脉冲星,其表面的致密结构对空间中的膨胀冲击力的反作用是非常强大的,所以中子星上会产生出强烈的脉冲外扬波。而我们地球空间中存在的向上传播的声波其实也就是地表反作用的对冲散射波形成的。实质上星球上的地空相互斥力作用引发的对冲高压散射衰变和与其衰变后引发的压力差平衡运动促成的持续循环的脉冲式地空相互作用互动模式,正是导致星球上重力产生的重要启动因素。它促成了星球周边空间中的总体空间物质膨胀压力向星球方向定向倾压的整体惯性运动趋势。这总体空间压力不仅是大气压力,更重要的是充斥宇宙并且极具穿透力的暗物质和暗能量压力。暗物质和暗能量的膨胀压力能够穿透整个星球,是星球磁场的驱动力。事实上在这总体空间物质膨胀压力向星球方向定向推动的同时,这一区域内所有受到向地推力的物质也因自身运动惯性而形成了定向运动的惯性趋势,从而形成了星球上的重力效应。实则重力是由空间推力和空间推力促成的物质运动惯性双重因素共同形成的。
这个世界充斥着物质间的相互斥力,它贯穿着整个宏观和微观世界的相互作用。然而这些物质间的相互斥力存在着区域和层次差别,由此也引发了区域和层次间的平衡动态和相关的压力差平衡定向运动。过去人们认为这是引力作用,但事实上这个世界是由斥力主宰的。
结语:
解决引力问题是全人类科学的共同梦想。人类文明只有掌握了真实的引力本质,才能最终真正实现高效的星际反重力飞行。人类文明也将从地球文明时代走向星际文明时代。

2022年10月14日

【美晶片管制重创台积电?王美花:影响不大】美国7日扩大对中国晶片及设备出口限制,台“经济部长”王美花于美东时间13日指出,此行未谈到chip4(晶片四方联盟)议题,根据“经济部”初步瞭解,美方此次仅是针对AI及高效运算的晶片,这属于高阶晶片,并非是消费电子类,初步看来对台影响并不大,且IC设计业者若找到新买家,相信仍会请台积电代工。

王美花于美东时间13日下午在双橡园召开华文记者会时表示,美国的晶片出口限制是针对AI、高阶运算产品,但这是很高阶的晶片,部分台湾的IC设计业者还做不到。“经济部”初步瞭解,数量不多,因此影响就不是那么大,且用于消费品也不在限制范围内,她举例,假设晶片用于iPhone就不会受到限制,而外界觉得台积电代工占比很高,好像就有损失,她强调,完全不是这样。

综合台媒报导,就晶圆代工方面,王美花认为,以台积电的先进制程技术,若IC设计业者找到这些高阶晶片的新买主,相信台积电仍可拿下这些订单,因此影响并不大。她表示,对台积电来讲他是接单,就是企业设计出高阶晶片的设计,我们代工来生产,台积电就是因为技术很好,台积电有这样能力来生产高阶晶片,我们相信IC设计业者找到其他买主的话,仍旧会请台积电来帮他代工制造出来,所以这样的一个新的客户会来用这个东西,应该还是会存在的。

至于台积电证实已获得美国为期一年的豁免许可,范围包括大陆南京厂的16奈米及28奈米设备在内,有媒体也关注台湾是否从中协调?对此,王美花回应,依照美方规定,确实是可以申请豁免,此事是由企业自行提出申请,“经济部”也是事后看到台积电获得许可的讯息。

面对媒体询问美中角力掀起晶片战,台湾从中扮演何种角色?王美花指出,台湾就是专业代工,为IC设计业者代工生产晶片,这些晶片要卖给谁,决定权在于IC设计业者,这是属于商业型态,她并反问媒体,从这个角度来看,可以自己想想这个问题的答案。

台“经济部长”王美花9日至16日率团访美,陆续出席“台美科技贸易暨投资合作架构”(TTIC)企业论坛,并赴华府智库“战略暨国际研究中心”(CSIS)发表公开演说,从经济层面讲述台湾及其半导体产业的重要性。她14日将前往硅谷拜访应用材料等美国半导体合作伙伴,她还设下目标,盼能促成共约新台币3百亿元的投资与订单。


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