国产CAR-T产品向实体瘤下“战书”

  CAR-T疗法要在实体瘤中有所突破,需要解决诸多问题,其中解决CAR-T如何进入组织致密的实体瘤内部是最为关键的问题。通过瞄准新靶点并持续跟踪,我国已有多个CAR-T产品开启了治疗实体瘤的临床试验,有望实现CAR-T疗法治疗实体瘤零的突破。

  近期,国内研发力量不仅为中国新药创制的国际化做出榜样,也给出了肿瘤嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)疗法更好的治疗效果。

  近日,南京传奇生物与美国强生公司合作的CAR-T产品西达基奥仑赛获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市。在实体瘤治疗方面,我国科济药业针对实体瘤(胃癌)的CAR-T产品CT041在全球范围内率先获得FDA、中国国家药监局、加拿大卫生部的临床试验批准。近日,CT041在我国进行的确证性Ⅱ期临床试验在北京肿瘤医院完成首例患者入组。

  CAR-T疗法这样对战肿瘤

  CAR-T疗法是一种治疗肿瘤的新型精准靶向疗法,它通过对T细胞加装体外基因元器件或重启其免疫杀伐功能,形成对抗肿瘤的“生力军”,从而达到消灭肿瘤的效果。

  “CAR-T疗法首先要将病人的血液抽出来,分离得到T细胞,然后在实验室里进行CAR-T的制备,制备完成后要进行大批量的扩增,得到大量的CAR-T后,再输回病人体内,来杀伤肿瘤细胞。”中国工程院院士、中国医学科学院肿瘤医院教授徐兵河简要介绍了CAR-T疗法的实施过程。

  CAR-T疗法的成功之处在于“借力打力”。相较于传统的手术、药物、放射性治疗等,它用的是原本就负责“清除异己”的免疫系统,将它的潜能再次重建并释放出来,对肿瘤细胞的清除,理论上将达到更好的效果。

  目前,CAR-T疗法是治疗白血病效率最高的方法。近年来,对CAR-T的研究也一直被寄予厚望。徐兵河介绍,全球有1297个临床试验中心具有CAR-T研究的经验,其中284个位于中国,仅次于美国,我国很多的公司和医院都在做CAR-T方面的研究。

  然而,用这种“活的药品”实施救治并不像理论描述的那样顺利。首先,与药品不同,细胞制品需要培养,而且由于有生命周期,其活性、有效性等都因时间而异。如何实现培养的标准化、操作的规范化、做好质量控制等都是获批上市前必须解决的问题。其次,细胞产品生产批量通常较小,生产组织模式相对灵活,标准化相对困难。此外,安全性方面,细胞治疗的材料来源于人体,存在可能含有传染病病原体等风险。

  1月6日,国家药监局发布了公开征求《药品生产质量管理规范—细胞治疗产品附录(征求意见稿)》意见的公告,旨在通过完善的制度规范CAR-T产品的生产,培育细胞治疗领域健康发展的环境。

  肿瘤治疗“新贵”仍有待完善

  2021年有两款CAR-T产品接连在中国上市,分别为复星医药的阿基仑赛注射液和药明巨诺的瑞基奥仑赛注射液,CAR-T产品在中国实现“破冰”。

  今年,传奇生物带来更好的治疗数据,经西达基奥仑赛治疗后总缓解率(经过治疗病情完全缓解和部分缓解病人总数占总病例数的比例)为98%,完全缓解率为83%。有分析认为,这一结果让业界眼前一亮,优于已经获批上市的同款CAR-T产品Abecma,后者的总缓解率为72%,完全缓解率为28%。这一数据优势或得益于嵌合抗原受体(CAR)的设计,资料显示,西达基奥仑赛含有4-1BB共刺激结构域和两个BCMA靶向单域抗体,其靶向癌细胞的综合能力得到大大加强。

  创新让我国企业的CAR-T产品成为名副其实的肿瘤治疗“新贵”。

  但在大范围的临床使用中,这些“新贵”本身的缺陷依旧存在,例如细胞因子风暴加剧病情、治疗效率不高、价格昂贵等。当前,获批上市的CAR-T产品的数目一直保持在个位数。

  关于CAR-T疗法的不足,中国工程院院士、中国科学技术大学生命科学学院教授田志刚打了一个比方:一个能治好B细胞淋巴瘤的CAR-T疗法,要去杀死带着CD19“特征”的B细胞淋巴瘤,CAR-T就像拿着疑犯画像的搜查小分队追查脸上“带痦子”(CD19)的细胞,但人体内正常细胞也有“带痦子”的,B细胞淋巴瘤被干掉的同时正常细胞也会一起被杀死。“这种情况使得在临床上,病人不得不输入免疫球蛋白以维持生命。”田志刚说。

  此外,更令不少癌友失望的是,CAR-T疗法针对的都是血液、淋巴系统的肿瘤,没有对实体肿瘤治疗成功的例子。CAR-T疗法要在实体瘤中有所突破,需要解决诸多问题,其中解决CAR-T如何进入组织致密的实体瘤内部是最为关键的问题。此外,CAR-T进入后会不会被肿瘤微环境抑制,能不能识别肿瘤细胞等问题均需要进一步深入研究。

  尽管实体瘤治疗没有成功先例,但研究者并没有停止探索。“从数据中可以看到2010—2019年,实体瘤领域有178种细胞基因疗法、491项临床试验,临床试验每年的平均增长率为16.1%。”徐兵河表示,在这些试验中涵盖了很多技术探索,中国的研究数量仅次于美国。

  科济药业针对实体瘤(胃癌)的CAR-T产品CT041目前的数据十分亮眼。北京大学肿瘤医院副院长沈琳教授表示,我们从已披露的CT041的早期数据中观察到了超过5个月无进展生存(治疗后,从临床确定部分缓解至病灶重新活跃的时间),而其他疗法的这一数据为2个月,显示了CT041良好的治疗前景。这样的成绩仍旧得益于创新。CT041瞄准的是一个名为Claudin18.2的靶点。资料显示,该靶点2016年才开始被广泛关注,我国研发团队对这一新靶点快速反应、持续追踪。

  瞄准新靶点,领跑新赛道,我国已有多个CAR-T产品开启了治疗实体瘤的临床试验,有望实现CAR-T疗法治疗实体瘤零的突破。

  治疗肿瘤新方法不断问世

  “一直以来,小分子靶向药是肿瘤药物研发中的主流。”徐兵河解释,这些药物在不断迭代和完善,目前有不少针对特定靶点的药物已经研发到了第四代。

  人们熟知的“替尼”药物属于小分子靶向药,通过对肿瘤细胞中的信号传导通路进行抑制治疗肿瘤,例如吉非替尼、伏美替尼等。

  “泛癌种治疗的靶向药现在研究得比较多,例如已经获批上市的罗拉替尼可以针对不限癌种的NTRK突变进行治疗。”徐兵河说。

  一种“一箭双雕”的新型药物也在持续研发中。“把细胞毒素和单克隆抗体连接起来,耦合形成一个药物,它既有单抗的靶向性,也有细胞杀伤作用。”徐兵河介绍,药物与肿瘤细胞表面特异的抗原结合,进入细胞内,释放细胞毒素,杀伤肿瘤细胞。在临床上可以降低药物的毒副作用。

  此外,与CAR-T疗法原理相似的CAR-NK、CAR-M等细胞疗法,近年来也不断成熟。例如,CAR-NK疗法是用CAR基因修饰NK细胞来杀伤肿瘤,它与T细胞相比起效更快速,无需使用患者自己的细胞,可以使用异体NK细胞。

  2021年11月11日,国家药监局药品审评中心通过了一款我国自主研发的针对晚期上皮性卵巢癌治疗的CAR-NK注射液的临床试验申请。

  经CAR修饰后的巨噬细胞被称为CAR-M。去年3月,美国某生物医药公司对于CAR-M细胞的临床研究显示,CAR-M可进入实体瘤中,在肿瘤环境中生存,并特异性吞噬表达抗原的癌细胞。

  治疗肿瘤,创新疗法层出不穷,但从实验室走向临床仍需要大量的技术创新和工艺改进,需要严谨、系统的临床试验,甚至是不断反复地磨合调整。

  “创新药研发离不开药物机理的完善和临床医生的试验,研究者、申报方、机构、临床医生、监管部门保持更顺畅的沟通、交流将促进抗肿瘤新药的研发上市。”徐兵河说。

  来源:科技日报

回顾在黑色上的操作:基本面和技术面的结合。盈利近400%。基本面是一个不断更新、不断调整的过程,所有的论据和推理都可能因为一些预料之外的事情发生,而发生改变。我们在圈外面得到的行业信息,是碎片化的、第N手的,这并不是真正的基本面。基本面选手最难的一点是:现在的价格已经反映了多少基本面的利好或利空了,甚至很多时候,这个没有办法去量化,需要一些主观判断。
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作者:***helle(蛋黄派操盘第12期

学员 )
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作者从蛋黄派操盘毕业后,一直能够稳定盈利,这是作者在第22期蛋黄派的内部分享。作者有十五年的工作经历,一直做黑色及相关产业的研究,2013年底铁矿石上市之后,开始接触期货和交易。
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一、2020年回顾,收益率近400%

2020年最高收益率达到400%,截止到2020年12月31日的最后一日,收益率稍微回撤到380%,全年资金曲线呈现阶梯式的上涨。

图:2020年账户的资金曲线

1、回顾10月份在黑色上的操作案例


250%的收益出现在10月份后,所以重点回顾10月份后的操作,操作了铁矿石、热卷螺纹和焦炭,由于先操作了2101合约,后切换到下一个主力合约2105,为了简单方便,就把当日的入仓点、离场点都标在了2101合约上。

图:10月份后,在铁矿石上的操作

图:10月份后,在热卷上的操作

图:在焦炭上的操作

2、10月份后黑色走牛的原因(在行情中间时的剖析)

下面的部分内容是11月下旬,在蛋黄派操盘群中的分析:

国内的项目遍地开花: 国家重点项目,雄安,大湾区。地产其实也没有太弱。

国外订单转给国内:疫情后的特别之处,因为国外疫情,国外各种制造业产能停滞,所有的订单都来了中国,各种钢材制品、汽车家电、机械、出口暴增。

最近动力煤的价格暴涨,很多地方都不得不限电了,动力煤今年主要是比较严重的供需错配:供应上,限制了进口,我们自己的产量也大打折扣 (好几个矿难, 安全检查,内蒙查之前的超产);需求上又特别的好,冷冬,工业需求也特别大。今年有一个内蒙“倒查20年”的运动,大概就是之前超产的,都要追查责任,导致内蒙的动力煤产量一直上不来; 往年都有矿难,但是今年特别多,而且今年的矿难都很大,死伤人数多;然后海关那边,澳洲煤不能卸,其他进口煤也卸得很慢。

因为限电出现的停产,这支撑了螺纹的价格,恰好利好高炉厂的生产,所以对铁矿也是利好的。电炉螺纹和高炉螺纹本来是竞争关系,谁的成本高谁先减产。本来一些内陆的高炉厂已经亏损了,但是电炉因为限电原因先停产了,供给减少,市场转向更平衡,螺纹价格起来,利润起来,那些本来要停高炉的厂,就可以再坚持一下。

铁矿强跟澳洲基本没有关系,澳洲煤炭进口占我们总消耗量的比例很小,可以限煤炭,但是不能限铁矿。中国铁矿的消耗,澳洲占比能到50%,太大了,不能动它,今年进口澳洲的还是增长的,四千多万到五千万的增量吧。

二、基本面研究的意义是什么?基本面研究的难点是什么?

研究是用来预测未来价格的,研究相当于制定作战计划,研究团队相当于军师,需要知己知彼,根据敌我强弱特点、地形、天气等制定作战计划,最终决定临场的指挥(交易),则由一军的统帅去完成,经常情况下会做出适时的调整,甚至是改变为完全不同的策略。

研究按照标的、方法、周期的不同,基本面研究分为:
标的:商品研究(预测商品价格),股票研究(算估值),外汇etc;
方法:基本面研究,技术分析,量化;
周期:长期(矿山研究投资周期),中期(几年),短期(几天,几周,到一两年)。

1、基本面的预测,为什么总是不准?

预测不是一个一次性的工作,预测是:现在这个时刻,基于所有掌握的数据和信息,对将来某个时间的价格做出最可能、最合理的逻辑推理。预测形成之后,是一个不断更新、不断调整的过程,所有的论据和推理都可能因为一些预料之外的事情发生,而发生改变,比如国家政策等等,会导致逻辑推理之后的结论和方向发生改变,因而对未来价格的判断也会不断修正。

这个和期货的价格有相似的形成过程,远期的价格也是大家基于现在对未来某个点的价格的预期,随着时间推移,这个预期会不断地变化。所以从交易的角度,从一开始就猜对后面的价格,意义并不大,反而判断出市场预期的变化并跟随这个趋势做单、获取利润,很多时候猜对过程,要 比猜对结果更加重要。

2、基本面研究,难点到底是什么呢?


首先关于基本面,作为一个业内的研究员,其实是有点不喜欢和行业之外的朋友讨论基本面的,原因很简单,相信大家上了蛋黄派操盘的基本面课程之后,也应该有所认识了,我们在圈外面得到的行业信息,是碎片化的、第N手的、滞后的,或者说主力和真正的掌控盘面的人,愿意让你看到的东西,这并不是真正的基本面,所以大家才会说,为什么基本面没变,价格却转势了呢?所以才会有那个“别跟我谈基本面,戒了!” 的表情,被大家频繁使用。

真正的基本面分析,除了在有一个完整体系的基础上(就是以供需平衡为核心的一系列数据体系),根据现在所能看到的情形和历史数据,对未来做出的大胆假设和推演,最好是可以有一个完整的逻辑链条,一步步得出最终的结论,然后随着时间推移,一步步的去验证自己的假设是否依然成立,如果成立,继续持有甚至加仓,如果不成立了,就要考虑离场。这样的东西,一定是通过大量数据工作,然后自己辛苦总结的东西,而不是在新闻、微信等看到的只言片语,脱离了之前的数据和链条,只是拿出其中的几个点讨论“基本面”, 是没有意义的,很容易被误导和认知混乱。很多时候,基本面交易的是预期差,但是大家的分析水平总体提高,这个预期差就会很小,“没想到”、“超出市场预期”形成的大行情就越来越少,很难抓。

必须要说,能做到这样用基本面交易的,一般都是机构或者是非常资深的大师,这种级别的人是可以预测拐点和交易拐点的。对我们来说真的很难,而且尝试失败的教训非常大,可能会无法留在这个市场。这里分享出来,其实只是想让大家了解一个我眼中真正基本面分析该有的样子,我自己也还向着这个目标努力,依然有非常大的差距。

我的老板们赶上了03年之后的商品大牛市,一直到2012年吧,基本都是涨,那段时间做现货很赚钱,就是买买买,所以也算是靠基本面发大财了 ,中间的大波动洗掉很多人,仓位管理的好的,大浪淘沙留下来。总结下来就是那段时间,趋势上涨的行情比较多见,但是现在的黑色越来越成熟了,已经过了简单粗暴的时代,尤其供给侧改革之后。所以做基本面分析的人都在深耕细作,越来越难找到大矛盾,形成大的趋势性行情,深耕细作绝对是更难了,而且行情会提前,基本一个月以后比较确定的事情,可能你想到的时候,就快走完了。

3、基本面和技术面的融合

在我们到达那个阶段之前,基本面、技术分析和交易还是可以有一些有效的结合的,虽然我们难以预测拐点,但是当技术信号给出入仓信号时,在行情的初始阶段时,我们可以利用基本面去判断行情的级别和大概的空间。所以我经常会说,我觉得这轮涨驱动不是很明显,但是空间还是有的。如果基本面分析没问题,和技术分析一致,也可以作为仓位管理的一个依据,也就是符合基本面的行情,可以仓位重一些,甚至是普通行情、没有基本面支持的两倍。

难点更多的在于基本面蒙昧不清的时候,当然这本身就是基本面的特性,不像技术分析,信号还是相对明确的,例如有的时候,我觉得上涨的空间不大了,但是技术上又出现了有效性不错的进多的信号,如果我做了,行情也走出来了,说明自己基本面没看对(不开心);如果行情没走出来,说明基本面看对了,但是亏了钱;如果没做,可能这波上涨会随着价格的走强,改变基本面的,当基本面利好逐渐明显,发现行情已经走了很远了,也会后悔为啥有技术信号不做呢、、、、
技术应该跟随,但是基本面需要预测。

对于基本面选手最难的一点是:现在的价格已经反映了多少基本面的利好或利空了。甚至很多时候,这个没有办法去量化,需要一些主观判断,我觉得就是情绪和梦想的维度。

全文,点击:https://t.cn/A6qRAr0m

【新小区要建集中充电设施、快递外卖用车应登记上牌……黑龙江省电动车管理条例正在征求意见】#黑龙江电动车管理条例征求意见# 为加强电动车管理,维护道路交通秩序,预防和减少交通事故、火灾事故,保护公民人身和财产安全,根据有关法律、法规的规定,黑龙江省公安厅起草了《黑龙江省电动车管理条例(征求意见稿)》,向社会公开征求意见。

三类车纳入电动车管理范畴

本条例适用范围为本省行政区域内电动车的生产、销售、登记、通行、停放、充电等行为及其相关管理活动,本条例所称电动车,包括电动自行车、电动摩托车、电动低速汽车。电动自行车是指以车载蓄电池作为辅助能源,具有脚踏骑行能力,能实现电助动、电驱动功能,且符合国家标准的两轮自行车。电动摩托车是指以车载蓄电池作为驱动装置,且符合国家标准的轻便摩托车和普通摩托车。电动低速汽车是指以车载蓄电池作为驱动装置,且符合国家标准的三轮汽车和低速载货汽车。

县级以上人民政府应当加强对电动车管理工作的领导,建立工作协调机制,统筹协调、督促指导有关部门依法履行监督管理职责,并将所需工作经费纳入同级财政预算。乡镇人民政府、街道办事处应当督促本辖区单位落实电动车的道路交通安全和消防安全责任,推动社区参与电动车综合治理。村民委员会、居民委员会应当协助相关部门做好电动车管理工作。

公安机关交通管理部门负责电动车登记和道路交通安全管理。市场监督管理部门负责电动自行车生产、销售的监督管理,并会同有关部门负责产品质量监督工作。消防救援部门负责对电动车违反消防安全管理规定停放、充电行为依法进行查处。工业和信息化、住房和城乡建设、生态环境、交通运输、综合执法、城市管理、邮政管理、商务等部门,应当按照各自职责做好电动车的相关监督管理工作。

电动车相关行业协会应当建立健全行业规范,加强行业自律,引导、督促会员单位依法从事电动车生产、销售活动,协助相关部门做好电动车管理工作。

电动车购买30日内应向公安交管部门申请登记

任何单位和个人不得从事下列行为:拼装电动车;在电动车上加装座位、伞具、车篷(厢)、高分贝音响;改变电动车的尺寸,更换不符合出厂额定电压的蓄电池或者擅自更换电动机等动力装置,改变电动自行车整车编码;拆除或者改动电动车的车速提示音、限速装置、脚踏骑行设备;其他更改电动车技术参数、影响电动车通行安全的加装、改装行为。禁止销售拼装、加装、改装的电动车。

电动车应当按照有关规定,经所在地的县级公安机关交通管理部门登记后,方可上道路行驶。电动自行车所有人应当在购买后30日内申请登记,登记前临时上道路行驶的,应当持购车发票和合格证书。办理电动自行车登记,不收取费用。公安机关交通管理部门应当建立电动自行车登记管理信息系统,提高信息化管理水平。

公安机关交通管理部门应当将电动车登记的条件、程序和需要提交的材料等向社会公布,并采取增设登记办理点、简化办理手续以及推行带牌销售、网上办理等方式,为办理电动车登记提供便利。

驾驶电动车上道路行驶应当遵守下列规定:遵守交通信号灯、交通标志标线,服从交通警察指挥或者交通协管员引导;电动自行车、电动摩托车的驾驶人和乘坐人员应当按照规定佩戴安全头盔;电动自行车应当在非机动车道行驶,在没有划设非机动车道的道路上应当靠车行道的右侧行驶;因非机动车道被占用无法在本车道内行驶的电动自行车,可以在受阻的路段借用相邻的机动车道行驶,并在驶过被占用路段后迅速驶回非机动车道;电动自行车在非机动车道内行驶时速不得超过十五公里;其他电动车按照限速标志、标线行驶;转弯时应当开启转向灯,让直行车辆和行人优先通行;没有转向灯的,应当在确保安全的前提下通行;通过人行横道时减速慢行,遇行人正在通过人行横道的,应当停车让行;电动自行车在人行道、人行横道上,应当下车推行;遇有雾、霾、雨、雪等低能见度或者夜间行驶,应当开启照明装置,减速慢行;驾驶电动自行车只能搭载一名12周岁以下的未成年人,搭载学龄前儿童的,应当使用儿童安全座椅;不得醉酒驾驶电动自行车,不得酒后驾驶其他电动车;不得牵引动物、手持物品或者浏览电子设备驾驶电动自行车;不得驾驶拼装、加装、改装的电动车上道路行驶;不得伪造、变造或者使用伪造、变造电动自行车号牌,或者使用他人号牌等。

新建小区应规划和配套建设电动车集中充电设施

县级以上人民政府应当采取措施,引导电动自行车所有人投保第三者责任保险、驾驶人员意外伤害险等险种,鼓励商业保险企业为电动自行车所有人提供优惠和便利。

设区的市级、县级人民政府及其有关部门应当将电动车停放地点的设置纳入城市道路相关建设规划和住宅小区、单位建设规划,并在交通枢纽、商业集中区、娱乐文化场所等电动车通行需求较大的公共场所施划电动车停放地点,落实管理责任。电动车应当在规定地点有序停放,未设停放地点的,电动车停放不得妨碍其他车辆和行人通行;不得在共用走廊、楼梯间、安全出口等公共区域停放电动车。沿街单位应当加强自律,规范、有序停放电动车。

新建、改建、扩建住宅小区应当按照有关标准,规划和配套建设电动车集中充电设施。设区的市级、县级人民政府及其有关部门应当加大对已建成的住宅小区电动车充电设施建设的投入,推动建设电动车集中充电设施。电动车充电应当遵守消防安全规定,不得在建筑物首层门厅、楼梯间、楼道等共用部位,以及疏散通道、安全出口、消防车通道及其两侧影响通行的区域、人员密集场所的室内区域充电,不得违反用电要求私拉电线和插座为电动车充电。

快递、外卖用电动车应登记上牌

使用电动车从事快递、外卖等经营活动的单位应当落实安全管理主体责任,并遵守下列规定:使用的电动车应当登记上牌;建立健全电动车及驾驶人管理台账;对电动车采用辨识度高的专用涂装;做好电动车日常维护、保养等工作;组织电动车驾驶人开展道路交通安全、消防安全等法律、法规、规章培训;督促驾驶人遵守道路交通安全通行规定,佩戴安全头盔,规范停放电动车,进行安全充电等。

互联网租赁电动车经营单位应当落实安全管理主体责任,并遵守下列规定:投放车辆数量符合区域数量限制要求;投放的车辆应当登记上牌,并随车配备安全头盔;运用现代信息技术手段规范承租人停放车辆;配置必要的管理维护人员,对车辆进行安全充电等。

未登记上牌、伪造变造号牌罚款50元

违反本条例规定,驾驶未登记的电动自行车上道路行驶的,由县级公安机关交通管理部门对车辆驾驶人或者所有人处50元罚款,并责令补办登记手续。违反本条例规定,伪造、变造或者使用伪造、变造电动自行车号牌,或者使用其他车辆号牌的,由县级公安机关交通管理部门收缴号牌,处以50元罚款。

本条例实施前已购买的不符合国家标准的电动自行车、电动摩托车、低速电动车等车辆,其所有人应当自本条例实施之日起六个月内,到所在地县级公安机关交通管理部门领取通行识别码,可以在本条例实施之日起三年内上道路行驶。

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记者:何兴丽


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