吴超教授：这个问题其实相当复杂，需要根据HBV的特征进行解释。HBV是一种非常复杂的病毒，在所有的肝炎病毒中，HBV感染人体以后表现形式最多，潜伏期也较长。HBV可侵入人体的肝细胞，整合形成超螺旋的共价、闭合、环状DNA分子（cccDNA），cccDNA就像病毒的根，会长期留在肝细胞内，形成一个原始模板，使得病毒复制。
对于HBsAg的清除，我们要知道，HBsAg的产生只是病毒复制环节的一个部分，HBsAg水平实际上从一个侧面反映了肝脏内cccDNA的含量。现有的核苷类似物（NAs）很难清除HBsAg，因为NAs的作用位点是DNA多聚酶，而DNA多聚酶只是负责DNA的复制和转录，通过逆转录酶形成一个子代DNA，而这个DNA部分会在体内的循环中重新进入肝细胞，补充cccDNA。当患者病毒载量特别高的时候，其HBsAg通常也很高。所以HBsAg越高，也就意味着cccDNA越高，经过NAs治疗以后，随着病毒DNA裁量的下降和抑制，HBsAg会有所下降，但NAs并不直接作用于cccDNA，也不能直接抑制HBsAg，只能抑制病毒复制，很难达到HBsAg清除，目前已有许多临床研究显示，NAs治疗1年、5年的HBsAg清除率仅仅是个位数，有的不足5%，有的不足2%。因此，仅靠NAs单药治疗，很难达到HBsAg的清除。
联合治疗是未来的一个发展方向，而这种联合应该是通过不同靶点的联合，才能获得最佳效果，这与HBV的复杂性是相关的。乙肝治疗最关键的问题是针对cccDNA进行清除，要清除cccDNA，除了需要直接抑制HBV复制外，还需要调动机体的免疫，特别是HBV特异性免疫，主要包括T细胞和B细胞。在乙肝急性感染时，T细胞的作用十分关键，国内学者做过许多相关研究，发现急性乙肝感染时可以检测到许多针对HBV抗原的特异性T细胞，这种T细胞可从根本上清除cccDNA，同时伴有一些肝细胞的损伤和破坏；同时，还有一种特异性的细胞，我们称之为HBV特异性B细胞，B细胞可产生抗体，当HBsAg存在的时候，机体体内通常查不到乙肝表面抗体（抗HBs），如果要实现HBsAg清除，就一定要有特异性B细胞的产生大量针对HBsAg的抗HBs，当抗HBs大量产生时，HBsAg就能获得清除。当然，机体的固有免疫，也在清除HBV中起着重要的作用。综上，我个人认为联合治疗不仅是一个方向的问题，而是未来解决问题的根本方法。目前国际上许多研究机构除了针对HBV复制的各个周期设计药物外，还积极探讨免疫增强、激活或者调节等相关手段，通过不同的途经激活特异性或称之为适应性免疫并能持久获得免疫控制，才能获得相对稳定的临床治愈。
吴超教授：我们现在已经做了很多这样的尝试，目前的联合治疗主要是联合免疫调节剂（使用最广泛的是长效干扰素）进行治疗，即NAs联合长效干扰素。联合治疗分两种情况，一种是初始治疗采用干扰素NAs联合治疗，但这个是在早期，干扰素（特别是长效干扰素）获批后提出的一些口号，比如说“一生一试”，即所有的乙肝患者都通过干扰素治疗方案，加用NAs，可以让患者获得比较好的临床治疗效果，但后来发现在乙肝e抗原（HBeAg）阳性、DNA水平或HBsAg水平较高的情况下，这种治疗效果是不理想的，只有10%左右的患者可能会获得HBeAg血清转换，获得HBsAg清除的可能更少，临床治愈率非常低。
可喜的是，国内学者在近十年来进行了许多研究，比如宁琴教授团队OSST研究以及任红教授团队NEW SWITCH研究等等，均从不同的角度对干扰素联合NAs治疗做出了非常多的尝试，比如更换治疗、加用干扰素治疗（在NAs基础上加用干扰素）或针对优势人群进行治疗。特别是最近一段时间，由高志良教授牵头的珠峰项目，就是针对NAs长期治疗后HBsAg下降到低水平的患者，加用干扰素治疗取得了非常好的效果，临床治愈率大概在30%-40%。
这些尝试使我们非常明确地发现，在NAs治疗过程中，当乙肝患者DNA消失、HBeAg血清转换后、HBsAg下降到低水平，目前称之为乙肝经治优势人群，此时通过联合长效干扰素的治疗，可以帮助患者激活自身体内的免疫能力（特别是特异性T细胞和B细胞），临床治愈率大大提高。
我们团队其实也做了很多这样的尝试，在乙肝优势人群中，我们团队的HBsAg清除率在30%-40%，即便患者没有获得最终的HBsAg清除，但是通过联合治疗，患者的HBsAg水平也大幅下降，在患者达到很低的HBsAg水平以后停药，患者的病情相对都比较稳定，如果长期随访，可能这类患者也会获得相对比较好的结局。
总之，采用免疫联合的治疗方案对患者是有益的，只是个体获益的大小不一样，这最终取决于患者个体的免疫能力，以及干扰素的应答反应。所以除药物作用外，个体的免疫功能、身体状态、性别、年龄、感染时间、基础HBsAg水平等都与治疗效果有着很大的关系，这是一个相对复杂的问题，但是联合治疗一定是未来的方向，而且通过有效、严格、科学的管理，可以让更多的患者获益。
吴超教授：目前新药研究的主要方向有很多，从临床医生的角度上来看，主要包括这几个方面：一是直接抗病毒药物，直接对病毒进行干扰，对其复制过程进行干扰，这是新药研究的一个大方向，比如siRNA（干扰和破坏病毒RNA），主要是通过RNA信息基因的沉默，目前有许多药企在进行相关研究；另一类直接抗病毒药物是进入抑制剂，干扰HBV进入肝脏细胞，这类药物目前也正处于研究中；研究最多的一类直接抗病毒药物是衣壳抑制剂，抑制HBsAg进入肝细胞内，这类药物有几十种，最近有一部分已终止研究，因为其效果不是特别理想，另一部分还处于Ⅰ期或Ⅱ期研究，很少有进入Ⅲ期的研究；还有一类直接抗病毒药物是HBsAg抑制剂，干扰HBsAg的产生，这类药物也有很多；此外还有反义RNA（与病毒mRNA结合后阻止病毒蛋白的产生）和基因编辑等新药，这些药物目前看来进入临床还比较悬，因为多数是在做临床前研究。此外还包括NAs，因为恩替卡韦、替诺福韦和丙酚替诺福韦上市以后，这类药物已做得非常完善，目前在研的此类药物较少。而上述药物还没有一个成熟的，至少到目前还没有看到一个非常好的Ⅲ期临床结果，还需要再等待。
我认为未来更重要的研究方向是间接抗病毒药物，靶向人体免疫系统来清除或攻击HBV，比如治疗性疫苗，直接通过激发机体T细胞和B细胞的免疫力，目前国内外有许多药企进行相关研究，这类治疗性疫苗是通过不同的组合、不同的抗原来诱导，有一部分研究已进入Ⅲ期，有一部分还处于临床前，但等到上市可能也要多年以后；第二类研究比较多的间接抗病毒药物是免疫系统激活剂，这可能是未来免疫调控的一个方法；还有一类重要的间接抗病毒药物是单克隆抗体，可直接中和病毒的一些成分，目前正处于临床前、Ⅰ期或Ⅱ期研究，未来可能对乙肝的临床治愈有帮助；还有一类间接抗病毒药物是免疫检查点抑制剂，目前正处于Ⅰ期或Ⅱ期研究，这类药物我觉得有一定的前景，因为其在肿瘤的治疗上起到了比较好的作用，且初步的研究结果显示，部分患者通过免疫检查点抑制剂实现了HBsAg的清除。
对于新药单药是否有可能实现临床治愈，目前来讲，我个人认为是不太可能的。HBV十分狡猾，HBV不同的成分代表不同的复制及生命周期状态，特别是cccDNA。目前还没有一个针对cccDNA的药物，因为其在肝脏内部整合，没有靶向药物可以直接针对cccDNA进行干扰和清除，这也是未来面临的困难。
我认为如果要靠新药单药治愈乙肝，需要研发靶向cccDNA的药物，只有彻底清除cccDNA，才能获得真正的治愈。除此之外，免疫调控的新药和NAs或干扰素进行组合也是一个方向，现在许多药企在做相关的联合治疗研究，通常和现有的药物进行二种或更多的组合尝试。所以不管现在新药研发的情况怎么样，未来最好的途径就是针对乙肝的各个环节进行组合式的治疗，这样可能才能最终获得较好的治疗效果。
吴超 教授
南京大学医学院附属鼓楼医院感染科主任医师、教授、博士生导师
南京大学医学院附属鼓楼医院副院长
江苏省医学会感染病学分会 主任委员
中华医学会感染病学及肝病学分会 委员
南京大学病毒与感染病研究所 所长
美国、欧洲肝病学会（AASLD）（EASL） 会员
欧洲临床微生物与传染病学会（ESCMID） 会员
以第一负责人承担国家自然科学基金3项、国家传染病重大专项子课题及省部级科研项目8项，在研科研经费2000余万元
发表第一及通讯作者学术论文130余篇，其中SCI收录100余篇；累计影响因子>400，最高影响因子25.071，其中IF>20分2篇，IF>10分9篇，IF>5分17篇，包括Lancet Infect DisHepatology、J Hepatol等权威杂志，10余种中文期刊及多个SCI期刊的编委及特约审稿人