【扬州新增1例疫情通报(2月9日)】

患者张某某,男性,45岁,宝应县人,家住宝应县碧桂园40幢。患者常年在山西太原市工作,1月22日从太原市返乡过年,23日下午到达宝应。患者27日晚自觉身体不适,体温37.3℃,居家观察。28日,至宝应县人民医院内科门诊就诊,口服药物治疗。29日晚出现发热症状,前往宝应县人民医院急诊就诊,输液治疗。1月30日、31日患者到宝应县人民医院门急诊分别进行输液和口服药物治疗,症状有所缓解。2月5日,患者再次出现发热症状,至宝应县人民医院感染科就诊,CT显示:两肺纹理增粗紊乱,两肺见多发淡片状模糊影,分布欠均匀,以外带为主,其内并可见细小网格状改变。在宝应县人民医院隔离治疗。现转至扬州市第三人民医院隔离治疗。
  
患者入院后采样检测新型冠状病毒核酸结果呈阳性,经专家小组讨论,确认为新型冠状病毒感染的肺炎确诊病例。目前,患者病情稳定,各项生命体征平稳。
  
流行病学调查显示患者近期活动轨迹如下:
  1月22日,13时25分,患者乘坐厦门航空MF8156次航班(座位号59B)由太原武宿国际机场飞往南京禄口国际机场,15时35分到达南京禄口国际机场。自备车前往金坛市江苏金坛一建建筑有限公司洽谈业务,晚入住金坛市维也纳酒店。
  1月23日,上午9时30分,患者前往江苏金坛一建建筑有限公司办理相关业务后回宝应。14时40分到达江苏宝凯建设工程有限公司(宝应县泾河镇)。18时返回宝应县碧桂园家中,与家人共进晚餐,未再外出。21时,患者朋友杨某到其家中拜访,约20分钟。
  1月24日上午11时左右,患者一家4口自驾车到宝应县泾河镇张桥村,与部分亲属共进午餐。11时40分返张桥村老家。13时左右与部分亲属前去扫墓。16时返回宝应县城,与亲属在锦春大酒店三楼包厢聚餐。餐后与母亲和妻儿返回碧桂园家中,未再外出。
  1月25—26日,患者居家,未外出。其部分亲属到患者家拜年并共进午餐和晚餐。
  1月27日患者居家,未外出。晚自觉身体不适,自测体温37.3℃,居家观察。
  1月28日15时19分,自驾车至宝应县人民医院内科门诊就诊。查血常规,口服药物治疗。16时35分离院。返家后未外出。
  1月29日下午18时27分,自驾车至宝应县人民医院急诊内科诊疗后输液治疗,20时28分离院。返家后未外出。
  1月30日下午16时43分,自驾车至宝应县人民医院内科门诊就诊,输液治疗(在其自驾车内)。18时52分离院。返家后未外出。
  1月31日10时51分,至宝应县人民医院急诊内科就诊,做血液检测、CT等检查,口服药物治。11时22分离院。返家后未外出。
  2月1日—4日,居家未外出。
  2月5日上午10时30分,前往宝应县人民医院感染科疾病门诊就诊,后隔离治疗。

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༄ J a y y b i n _ w u 、..﹎ ☭ ☭ ☭「 真 正 地 爱 自 己 ,不 是 去 牺 牲 掉 所 有 的 时 间 和 精 力 ,去 打 拼 什 么 辉 煌 的 未 来 ,而 是 在 当 下 ,努 力 去 做 自 己 喜 欢 做 的 和 有 趣 的 事 情 ,让 自 己 的 内 心 充 盈 着 喜 悦 ,让 现 在 的 每 一 天 ,都 以 自 己 喜 爱 的 方 式 度 过 。」、り https://t.cn/R6qMT7d

牛!EGFR突变肺癌疗效还可以更高!?且看国际报道的各类联合大法

太瑞基因

文章转载自公众号  找药宝典 , 作者 翳安医学部

EGFR 是肺癌最常见突变,靶向研究也很火热。目前,单个TKI(靶向药)的疗效已经非常不错,比如3代TKI奥希替尼的一线治疗无进展时间可以达到18.9个月,生存获益也很明显。近年来联合治疗是个用来提高疗效常用的手段,其实联合用药的目的除了提高一线疗效,还能让药物覆盖面更广,针对肿瘤的异质性及多基因突变,提供延缓和克服耐药、处理局部转移等功能。到底EGFR-TKI现今的联合方案能否将疗效再度提高?常用的联合有哪些?小编呕心汇总。



EGFR-TKI联合化疗:

或可全面提升疗效

1.吉非替尼+化疗vs吉非替尼一线治疗,生存期达52.2个月,但不良反应同样翻倍

2011年,一项名为NEJ009的3期研究将吉非替尼+卡铂+培美曲赛vs吉非替尼一线治疗EGFR突变的晚期非鳞NSCLC,探讨了化疗联合靶向治疗是否可以起到增效作用。共入组341例患者。结果显示,吉非替尼+化疗较TKI单药成功提高了ORR(客观有效率),为84% vs 67.4%。另外,联合组的中位PFS(无进展生存期)达到了20.9个月之长,明显优于吉非替尼单药的11.2个月。生存期方面,联合组的中位OS(总生存期)更是达到52.2之长,而单药只有38.8个月(HR=0.695,P=0.013)。

随后,在今年ASCO大会上报道了另一项吉非替尼联合化疗(卡铂+培美曲赛)的研究结果。该3期研究纳入了350例初治的EGFR突变患者,随机接受吉非替尼联合化疗或吉非替尼单药治疗。结果显示,吉非替尼联合化疗组的ORR为75.3%,吉非替尼组的ORR为62.5%,差异显著(P=0.01)。吉非替尼联合化疗组的中位PFS比吉非单药延长了整整一倍!为16m vs 8m。吉非单药的中位OS为17个月,联合治疗组未达到,两组差异显著(P<0.01)。这项研究结果也在近日发表在了JCO杂志上。

在1代TKI与化疗联合的两项研究中,都可以见到ORR、PFS和OS三大指标的明显增加,将疗效获益进一步提升。不过要注意的是,在叠加使用化疗的同时,不良反应(AE)也在成倍增加,比如第二个研究中吉非+化疗组的3级及以上AE发生率达到了51%之高,而吉非单药组只有25%,因此靶向+化疗的用法对于体能不好的人还是得慎用。

除了1代TKI联合化疗,比1代疗效更好的3代TKI奥希替尼也进行了联合化疗的研究,不过一线的数据暂无,目前公布的是后线保底治疗的数据,结果也很给力。

2.奥希替尼+化疗后线治疗,还能挽救奥希替尼耐药后的患者

今年ASCO大会公布了奥希替尼联合化疗同步治疗后现耐药的EGFR突变NSCLC的回顾性研究。总人群44例患者中,其中86%有脑转,98%患者既往已经用过奥希替尼。

患者使用的化疗方案大多为卡铂+培美双药(24例)。使用双药化疗的患者(n=28)中位TOT(治疗持续时间)比用单药化疗更长,为6.1 vs 3.0个月。总人群的中位OS为48.4个月,使用奥希替尼开始计算的中位OS为20.4个月。总体安全性良好,有8例进行了化疗剂量调整,2例奥希替尼减量,1例停用奥希替尼。

奥希替尼+化疗展现了满意的后线挽救耐药能力,即使是既往已经接受过奥希替尼的患者,用联合方案也能带来一定获益。另外,奥希替尼+化疗对于脑转的控制也比较好,目前已经在计划开展奥希替尼+化疗治疗EGFR阳性脑转患者的PROTECT研究。

除了联合化疗,EGFR-TKI联合抗血管生成药也是较流行的一种方案,下文介绍。



EGFR-TKI联合抗血管药:

可延长无进展生存时间

1.厄洛替尼联合贝伐单抗一线治疗,可延长PFS但无OS获益

JO25567 研究率先探索了贝伐单抗联合厄洛替尼(特罗凯)的有效性。这项 II 期临床研究共纳入150 例EGFR突变NSCLC患者,分别使用厄洛替尼(150mg/日)联合贝伐(15mg/kg,q3w)或厄洛替尼单药治疗。结果显示,联合治疗组可将单药治疗组 9.7 个月的 PFS 提高至 16.0 个月,但 PFS 的获益并未体现在OS。联合组和单药组的 OS 无差异(47.0vs47.4个月)。另外,联合治疗组3级及以上高血压 (61% vs. 12%) 和蛋白尿 (8% vs. 0%) 的发生比例明显增加。

紧接着更大样本探索的III 期 NEJ026 研究近期在柳叶刀杂志公布结果。该研究设计与 JO25567 研究基本相似,研究发现联合组依然可以明显提升PFS(16.9vs13.3个月)。OS数据未成熟。同样,联合治疗将3级及以上AE发生率提高了近一倍 (88% vs. 46%),尤其严重高血压 (22.3% vs. 0%) 及蛋白尿 (7.1% vs. 0%) 的发生比例明显增加。

除了以上两项研究,数日前在JAMA杂志上发表的一项研究发现,这一联合治疗策略居然连 PFS 也未能改善 !这项研究纳入全美 17 个医学中心的 88 例晚期EGFR突变NSCLC患者,厄洛替尼及贝伐单抗的治疗剂量与之前研究相似。结果发现,联合治疗组无论是 ORR(81% vs 83%; P = 0.81) 还是 PFS(17.9 vs. 13.5 个月, HR = 0.81,P = 0.39) 均与厄洛替尼单药治疗组无差异。更令人吃惊的是,联合治疗组的 OS 仅有 32.4 个月,在数值上显著劣于单药治疗组的 50.6 个月,尽管两者无统计学差异 (P = 0.33),联合治疗组有 40% 的患者出现3级及以上高血压,显著高于单药组 20% 的比例,作者得出厄洛替尼联合贝伐单抗增毒但不增效的结论(无论是PFS、OS还是ORR)。

除与贝伐单抗的联合治疗外,今年 ASCO 年会探索了另外一款血管靶向药物——雷莫芦单抗联合厄洛替尼的研究结果。

2.厄洛替尼联合雷莫芦单抗一线治疗,可延长PFS

RELAY研究纳入了449例EGFR突变晚期NSCLC患者,接受雷莫卢单抗(10mg/kg,q2w)+厄洛替尼或安慰剂+厄洛替尼治疗。结果显示,两组ORR相近(76% vs 75%),DCR也雷同。不过,雷莫卢单抗+厄洛替尼成功延长了中位DOR(18m vs 11.1m),HR为0.619。两组的中位PFS为19.4m vs 12.4m。中位PFS2(第二次的PFS)都未达到,HR为0.69,联合组疗效更好。中位OS未达到。但联合治疗组3级及以上AE发生率显著高于单药组 (72% vs. 54%),尤其严重高血压的不良反应同样是在联合组更高 (24% vs. 5%)。

目前的数据显示,一代 EGFR-TKI 联合血管靶向虽然能延长PFS,但未给患者带来 OS 的获益,且安全性明显更差,因此在使用时需要格外注意。另外,JAMA上发表的厄洛+贝伐也提醒大家对这种联合策略的使用应谨慎。

除了1代TKI,奥希替尼联合贝伐单抗的数据也公布在ASCO会议上。

3.奥希替尼联合贝伐单抗一线治疗,颅内疗效显著

这项1/2期研究共纳入了49例EGFR突变未经治疗的晚期NSCLC患者,接受奥希替尼+贝伐单抗治疗。结果显示,ORR为80%,无患者被评为疾病进展PD。中位PFS为18.4个月。中位OS未成熟,1年OS率为91%。重点在于,双药联合对脑转移的疗效非常显著。颅内中位PFS未达到,只有2例出现颅内进展。目前研究只分析了早期数据,我们期待一下3代TKI与贝伐单抗强势联合的日后结果。

从理论上来说,抗血管生成药在抑制肿瘤血管生成、“饿死”肿瘤的同时,还能将肿瘤杂乱的新生血管系统进行修复和“条理化”,与TKI联用可以增加TKI广泛到达肿瘤组织内部的浓度,起到增效作用。在临床研究中确实也证实了可以延长PFS,遗憾的是未能展现OS延长,或许与它诱发的耐药机制有关?目前不得而知。当然AE的增加也是个待考量的因素,临床使用前还是要从价格、体能、疗效、既往用药情况等多方位去考虑。

其实,EGFR通路非常复杂,与MET、PI3K等通路都有关系,耐药后常出现多个通路的激活,目前也有多个针对性的靶向联合方案在研中。



EGFR-TKI联合其他靶向药:

主要用于解决耐药

EGFR-TKI还能与其他靶向药联合,临床上多用于耐药后治疗。目前联合方案涉及的靶点非常广,除了与EGFR-TKI耐药后常见的MET异常靶向药结合外,还有与EGFR单抗、JAK1/2、mTOR等靶向药结合使用。

1.EGFR-TKI联合EGFR单抗

首先提的是NCCN指南上推荐阿法替尼联合西妥昔单抗(EGFR单抗)作为EGFR靶向耐药后治疗。推荐基于的研究共纳入126位EGFR突变使用一代TKI耐药的晚期NSCLC,其中79%的患者在靶药的治疗外还接受过化疗。所有的患者接受阿法替尼(40mg/天)+西妥昔单抗(500mg/㎡,每2周)的治疗。结果显示:所有患者的ORR为29%,18%的患者肿瘤缩小50%。T790M阴性和阳性的患者有效率分别为32% vs. 25%(P =0.341)。

另外,奥希替尼联合耐昔妥珠单抗(EGFR单抗)的研究初步数据也公布在今年ASCO大会,为EGFR耐药又增添一方案。结果如下,其中在3代EGFR-TKI进展后患者中,用双药联合的有效率为13%。出现T790M及C797S共突变的有效率为50%,PFS为6.4个月。

另外,还有研究尝试将阿法替尼联合西妥昔单抗用于EGFR突变的一线治疗,不过结果不尽人意,联合组无论是PFS(12.9vs12.1个月)或OS(中位数未达到)都无明显提升。

综上,EGFR-TKI与EGFR单抗的联合使用为靶向耐药患者提供一种新方案,可作为后线保底方案,不过不推荐一线使用。

2.EGFR-TKI联合MET抑制剂

MET扩增为EGFR突变NSCLC患者靶向治疗耐药的一大原因。一/二代TKI耐药后,大约有5%-10%的患者出现MET扩增,而三代TKI耐药后出现MET扩增的比例为25%。一项1b期试验分为两个队列:队列一纳入1/2代EGFR-TKI治疗进展后T790M阴性MET扩增阳性的晚期NSCLC患者;队列二纳入三代EGFR-TKI进展后MET扩增阳性NSCLC患者,两个队列都使用奥希替尼+沃利替尼(国产MET抑制剂)治疗。

队列一共分析了46例患者,ORR为52%,DCR达到87%。DOR为7.1个月。队列二共分析48例患者,44%患者既往经过二线治疗,27%接受过3线,27%接受过≥3线。ORR为25%,DCR为69%,DOR为9.7个月。

3.EGFR-TKI联合JAK1/2抑制剂

近期,阿法替尼联合JAK1/2选择性抑制剂鲁索替尼(已在国内上市)治疗EGFR靶向耐药后的1期研究公布结果。在EGFR-TKI耐药的30例患者中,有66.7%为T790M阳性。ORR为23.3%,DCR为93.3%。T790M阳性患者的ORR为25%,DCR为100%;T790M阴性患者ORR为20%,DCR为80%。中位PFS(无进展生存期)为4.9个月,中位OS(总生存期)为9.6个月。

2例用过奥希替尼,1例入组治疗后进展,另一例肿瘤缩小了8%。

4.1代EGFR-TKI联合3代EGFRTKI治疗C797S反式突变

C797S反式突变为奥希替尼耐药后的一个机制,可用1代+3代治疗。上海胸科医院的陆舜教授在JTO杂志上发表了反式突变治疗国内个案,一42岁女性肺腺癌19Del患者在多线耐药后(厄洛替尼、化疗),T790M阳性用奥希替尼治疗。3年后耐药出现C797S反式结构,用1代+3代治疗,同时联合贝伐单抗,维持了8个月。

5.其他联合

①对于EGFR-TKI耐药后(尤其是奥希替尼耐药)的患者,有可能出现BRAF、ALK、ROS1、RET等可靶向治疗的突变,治疗策略为奥希替尼联合相应的靶向药。

②EGFRTKI+依维莫司(mTOR抑制剂)达到83.3%DCR。

③吉非替尼联合AXL抑制剂S49076,14例患者有4例达到6个月无进展存活。

④厄洛替尼联合Bemcentinib,DCR33%。

⑤奥希替尼联合极光激酶抑制剂,AZ7608联合爱必妥两种方案都取得临床前研究结果。

EGFR-TKI除了与药物联合,对于局部转移(比如骨、脑)的患者,还可以与放疗相结合。



EGFR-TKI联合放疗:

治局部脑转、骨转可增效

最近一项韩宝惠教授的回顾性研究结果显示对于EGFR突变且骨寡转移(≤3/5个转移灶)的肺腺癌,相比单用TKI,EGFR靶向治疗+局部巩固治疗可显著延长患者的PFS(14 vs 8.1个月)和OS(36.3 vs 21个月)。研究回顾分析了127例EGFR突变骨寡转移肺腺癌患者数据,其中65例患者接受单独EGFR靶向治疗,另外62例患者接受EGFR靶向治疗+局部巩固治疗(主要是放疗)。

另外一项META研究显示,对于脑转移的患者,使用放疗+TKI的疗效明显优于单药化疗。研究一共分析了1553例脑转移EGFR突变患者,相比EGFR-TKI单药治疗,TKI+脑放疗展现了更有优势的OS(如下图,HR=0.64,P<0.001)和颅内PFS(HR=0.62,P<0.001)。

因此,身体基础条件较好,肿瘤负荷低(肿瘤体积较小,转移瘤数量少),全身性抗癌治疗有效的寡转移患者还是建议积极进行局部治疗。

联合方案疗效汇总表

EGFR-TKI的联合方案众多,小编按照治疗线数进行划分来汇总成表,以供大家参考。

EGFR-TKI的联合方案非常广泛,涉及放疗、抗血管药和其他靶向药。临床上,一线治疗目前仍以TKI单药为多,联合方案一线使用收到经济、体能和患者接受度等多因素限制。不过,对于TKI耐药后的患者,临床上可灵活给予联合方案,从多层面去克服耐药。


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