庞加莱与三体问题
瑞典与挪威的国王奥斯卡二世（King Oscar II）数学很不错，对科学研究也很支持，创办了《数学学报》（Acta Mathematica）杂志（数学四大顶刊之一）。瑞典著名的数学家米塔-列夫勒曾担任过总编。1889年是奥斯卡二世的的60岁大寿，身为当时《数学学报》总编的米塔格-列夫勒建议，设立了一个以国王名字命名的竞赛，获胜者得以将获奖作品刊登在刊物上。提交论文的最后期限是1888 年6月1日，奖金大概是列夫勒年薪的三分之一，2500克朗。奖金不多名声却相当于今天的诺贝尔奖。
米塔-列夫勒的这个建议一石三鸟：1. 促进天体力学与数学的研究；2. 提高国王的威望，提高瑞典数学界影响力；3. 提高杂志《数学学报》以及自己的名气。奥斯卡二世接受了这个建议，事实上，后代数学家知道奥斯卡二世，十有八九是因为这个奖催生了庞加莱的伟大理论。
在19世纪晚期，将尚未被解答的、重要的数学问题纳入比赛是非常普遍的行为。竞赛的第一个选题是让人研究太阳系是否稳定，简称“多体问题”。多体问题历史悠久，可追溯至 17 世纪晚期，艾萨克·牛顿发现运动和引力定律的时候。欧拉的老师约翰.贝努力最早给出了二体问题（开普勒问题）的完整数学解答。令人遗憾的是，二体问题是多体问题中最容易求解的。牛顿相信可以计算出任何一组相互间存在引力作用的物体的运动轨迹。但牛大爷很快就意识到，对任何一个稍微复杂一些的系统，自己竟然无法解决这个问题。他写道：“如果我没算错，同时考虑所有运动的起因，并根据精确的规律定义这些运动，是任何人类的智力所不能胜任的。”尽管牛顿大神宣布无解了，人们依然希望对多体问题的证明给出一个确定的答案，在什么条件下能或者不能给出证明。
庞加莱看到奥斯卡二世发布的比赛，选择了挑战N体问题。其实在这次悬赏之前，31岁的庞加莱凭借在自守函数论和微分方程方面的工作而被公认为世界一流数学家了，也做了一些关于天体力学的研究。奥斯卡国王的这个问题再次激发了庞加莱对天体力学问题的兴趣，他有能力将自己在微分方程方面的高超技巧用于天体力学。
庞加莱攻克这个难题时进展很不顺利，甚至多次放弃了努力，但最后这个优美的问题还是把他拉了回来。他发明了积分不变量并证明了回复定理（学动力系统的都知道这个定理的重要性），发展了一些新方法处理周期解和稳定性，得到了一些与直觉背道而驰的结果。庞加莱的证明显示一个物体可以决定三体系统的稳定性。更重要的是，他宣称他能够以任意精度计算三体的运动轨迹。虽然这只解决了三体情况，但这个结果太牛了，庞加莱征服了评委得到了赛事的奖励，获奖论文也将会被刊登在《数学学报》上。
但当论文被编辑并准备发布时，庞加莱开始意识到他犯了一个严重的错误。他关于三体问题解决方法的证明有一个bug，庞加莱经过仔细思考觉得自己无法克服这个bug。这个时候庞加莱没有把头埋在沙子里装鸵鸟，然后寄希望读者不会发现。当他告诉编辑时，杂志社已经将论文送往世界各地了。为了补救，庞加莱自付费用召回了所有杂志并销毁，而这笔费用（3585克朗63欧尔）远超过他刚从奥斯卡二世那里获得的奖金。
庞加莱并没有因此泄气，反而一头埋到这个问题里并得到了更加惊人的成果。在获奖一年以后，庞加莱提交了修改后的论文，文章的篇幅很长，在1890 年《数学学报》第13卷上占据了270页。庞加莱对三体问题的研究事实上为数学打开了一扇新的门。为了推广这个新的方法和思想，他出版了三卷巨著《天体力学的新方法》。今天的微分方程与动力系统的研究者都要尊称庞加莱为这门分支的开山鼻祖。
需要指出的一点是，庞加莱获得奥斯卡二世国王嘉奖的有关三体问题的原始论文含有错误。上述说法给人们留下这样的印象: 庞加莱的原始论文是错误的并且毫无价值。事实上，即使论文存在错误，庞加莱获得这一奖项仍是无可争议的。因为将论文中受错误影响的部分统统删除，余下的部分仍旧是一个整体，它的创造性、结果的可靠性以及对重要领域的开创性在其他论文中是很难见到的。
最后有一件令庞加莱尴尬的事，就是召回的杂志并没有全部销毁。今天米塔- 列夫勒数学研究所的档案中还保留着刊登庞加莱错误论文的期刊。其中一本杂志上用瑞典语写着“销毁该版的所有刊物。M.L.”。纸质时代的论文都不能完全销毁，信息时代呢？纸板电子版一起发，发出去就没有后悔药了。所以如果你的论文要发表了，这时你发现了一个bug，你是寄希望读者看不见还是千万别投出去修改了再说？[哈哈]
猜猜下面图中的三位分别是谁？[哈哈]
#好玩的数学#
瑞典与挪威的国王奥斯卡二世（King Oscar II）数学很不错，对科学研究也很支持，创办了《数学学报》（Acta Mathematica）杂志（数学四大顶刊之一）。瑞典著名的数学家米塔-列夫勒曾担任过总编。1889年是奥斯卡二世的的60岁大寿，身为当时《数学学报》总编的米塔格-列夫勒建议，设立了一个以国王名字命名的竞赛，获胜者得以将获奖作品刊登在刊物上。提交论文的最后期限是1888 年6月1日，奖金大概是列夫勒年薪的三分之一，2500克朗。奖金不多名声却相当于今天的诺贝尔奖。
米塔-列夫勒的这个建议一石三鸟：1. 促进天体力学与数学的研究；2. 提高国王的威望，提高瑞典数学界影响力；3. 提高杂志《数学学报》以及自己的名气。奥斯卡二世接受了这个建议，事实上，后代数学家知道奥斯卡二世，十有八九是因为这个奖催生了庞加莱的伟大理论。
在19世纪晚期，将尚未被解答的、重要的数学问题纳入比赛是非常普遍的行为。竞赛的第一个选题是让人研究太阳系是否稳定，简称“多体问题”。多体问题历史悠久，可追溯至 17 世纪晚期，艾萨克·牛顿发现运动和引力定律的时候。欧拉的老师约翰.贝努力最早给出了二体问题（开普勒问题）的完整数学解答。令人遗憾的是，二体问题是多体问题中最容易求解的。牛顿相信可以计算出任何一组相互间存在引力作用的物体的运动轨迹。但牛大爷很快就意识到，对任何一个稍微复杂一些的系统，自己竟然无法解决这个问题。他写道：“如果我没算错，同时考虑所有运动的起因，并根据精确的规律定义这些运动，是任何人类的智力所不能胜任的。”尽管牛顿大神宣布无解了，人们依然希望对多体问题的证明给出一个确定的答案，在什么条件下能或者不能给出证明。
庞加莱看到奥斯卡二世发布的比赛，选择了挑战N体问题。其实在这次悬赏之前，31岁的庞加莱凭借在自守函数论和微分方程方面的工作而被公认为世界一流数学家了，也做了一些关于天体力学的研究。奥斯卡国王的这个问题再次激发了庞加莱对天体力学问题的兴趣，他有能力将自己在微分方程方面的高超技巧用于天体力学。
庞加莱攻克这个难题时进展很不顺利，甚至多次放弃了努力，但最后这个优美的问题还是把他拉了回来。他发明了积分不变量并证明了回复定理（学动力系统的都知道这个定理的重要性），发展了一些新方法处理周期解和稳定性，得到了一些与直觉背道而驰的结果。庞加莱的证明显示一个物体可以决定三体系统的稳定性。更重要的是，他宣称他能够以任意精度计算三体的运动轨迹。虽然这只解决了三体情况，但这个结果太牛了，庞加莱征服了评委得到了赛事的奖励，获奖论文也将会被刊登在《数学学报》上。
但当论文被编辑并准备发布时，庞加莱开始意识到他犯了一个严重的错误。他关于三体问题解决方法的证明有一个bug，庞加莱经过仔细思考觉得自己无法克服这个bug。这个时候庞加莱没有把头埋在沙子里装鸵鸟，然后寄希望读者不会发现。当他告诉编辑时，杂志社已经将论文送往世界各地了。为了补救，庞加莱自付费用召回了所有杂志并销毁，而这笔费用（3585克朗63欧尔）远超过他刚从奥斯卡二世那里获得的奖金。
庞加莱并没有因此泄气，反而一头埋到这个问题里并得到了更加惊人的成果。在获奖一年以后，庞加莱提交了修改后的论文，文章的篇幅很长，在1890 年《数学学报》第13卷上占据了270页。庞加莱对三体问题的研究事实上为数学打开了一扇新的门。为了推广这个新的方法和思想，他出版了三卷巨著《天体力学的新方法》。今天的微分方程与动力系统的研究者都要尊称庞加莱为这门分支的开山鼻祖。
需要指出的一点是，庞加莱获得奥斯卡二世国王嘉奖的有关三体问题的原始论文含有错误。上述说法给人们留下这样的印象: 庞加莱的原始论文是错误的并且毫无价值。事实上，即使论文存在错误，庞加莱获得这一奖项仍是无可争议的。因为将论文中受错误影响的部分统统删除，余下的部分仍旧是一个整体，它的创造性、结果的可靠性以及对重要领域的开创性在其他论文中是很难见到的。
最后有一件令庞加莱尴尬的事，就是召回的杂志并没有全部销毁。今天米塔- 列夫勒数学研究所的档案中还保留着刊登庞加莱错误论文的期刊。其中一本杂志上用瑞典语写着“销毁该版的所有刊物。M.L.”。纸质时代的论文都不能完全销毁，信息时代呢？纸板电子版一起发，发出去就没有后悔药了。所以如果你的论文要发表了，这时你发现了一个bug，你是寄希望读者看不见还是千万别投出去修改了再说？[哈哈]
猜猜下面图中的三位分别是谁？[哈哈]
#好玩的数学#
北京时间2022年3月16日，药学领域知名期刊Acta Pharmaceutica Sinica发表了口服核苷类抗SARS-CoV-2药物VV116的3项I期临床研究结果，复旦大学附属华山医院张文宏教授、中国科学院上海药物研究所王震研究员、上海市徐汇区中心医院刘罡一主任为共同通讯作者。研究结果显示，VV116在健康受试者中表现出令人满意的安全性和耐受性，且口服吸收迅速，可在空腹或普通饮食条件下口服用药，建议在后续临床研究中探索每日两次200毫克~600毫克给药剂量。这是国产口服小分子抗新冠病毒药物首次公布I期临床数据，为抗击疫情增添了信心。
VV116是一种新型口服核苷类抗新冠病毒药物，由中国科学院上海药物研究所、中国科学院武汉病毒研究所、中国科学院新疆理化技术研究所、中国科学院中亚药物研发中心/中乌医药科技城（科技部“一带一路”联合实验室）、苏州旺山旺水生物医药有限公司（旺山旺水）和君实生物共同研发。临床前研究显示，VV116在体内外都表现出显著的抗新冠病毒作用1，对新冠病毒原始株和变异株（阿尔法、贝塔、德尔塔和奥密克戎）均表现出抗病毒活性2，同时具有很高的口服生物利用度和良好的化学稳定性1。
VV116此次发表的3项I期临床研究均由上海市徐汇区中心医院刘罡一主任、余琛主任担任主要研究者。其中研究1（NCT05227768）和研究2（NCT05201690）为随机、双盲、安慰剂对照、单剂量和多剂量递增研究，旨在评估在健康受试者中单次和多次递增口服VV116的安全性、耐受性和药代动力学特征；研究3（NCT05221138）是一项随机、开放、3周期、交叉研究，旨在观察饮食对健康受试者口服VV116后药代动力学和安全性的影响。
研究在2021年11月至2022年1月间，共纳入86名符合标准的成年健康受试者，研究1纳入38名受试者，研究2纳入36名受试者，研究3纳入12名受试者。
研究结果显示：
（1）VV116口服吸收迅速。在单次递增剂量研究中，口服VV116后可迅速水解为活性代谢产物116-N1，平均血浆药物达到峰值时间（Tmax）仅为1.00-2.50小时。此外，116-N1的平均半衰期（t 1/2）值为4.80-6.95小时，提示在临床治疗中可探索每日两次（BID）的给药方案。
（2）重复给药可维持有效抗病毒浓度。在多次递增剂量研究中，连续每日两次给药（间隔12小时），持续5.5天（第1天至第6天），3个剂量组（200mg、400mg和600mg）体内药物浓度均可维持在有效的抗病毒水平之上（谷浓度大于抗奥密克戎变异株的EC90）。
（3）普通饮食对VV116药物暴露量无影响。空腹、普通饮食和高脂饮食条件下的中位Tmax分别为1.50小时、3.00小时和2.50小时，表明饮食会延长药物达到峰值的时间，但并不影响药物的峰浓度。高脂饮食略增加了血药浓度一时间曲线下面积(AUC)，建议可在空腹或在普通饮食条件下进行药物口服治疗。
在安全性方面，VV116在健康受试者中显示出令人满意的安全性及耐受性。3项研究均未报告死亡、未发生严重不良事件（SAE）、未发生3级及以上不良事件（AE），也未出现导致停药及中断治疗的AE。所有AE均在未治疗或未干预情况下恢复。相较同类药物在过往报告的数据，VV116具有较低的肝毒性风险。
基于VV116 I期研究的积极结果，君实生物与旺山旺水已启动一项国际多中心、双盲、随机、安慰剂对照、II/III期临床研究（NCT05242042），针对轻中度COVID-19患者。该研究由复旦大学附属华山医院张文宏教授和上海市公共卫生临床中心沈银忠教授联合主持，旨在评价VV116用于轻中度COVID-19患者早期治疗的有效性、安全性和药代动力学。此外，另一项在中重度COVID-19患者中评价VV116有效性和安全性的国际多中心、随机、双盲、对照III期临床研究正在进行中。
本次临床研究的主要研究者余琛主任表示：“VV116在健康受试者体内表现出良好的安全性及药代动力学性质，I期研究结果支持VV116进入II/III期临床研究，进一步在患者体内验证其有效性及安全性。”
旺山旺水总经理田广辉博士表示：“VV116研发过程是企业与院所紧密合作、高效转化、快速推进的一个成功范例。旺山旺水将依托自身完整的药物创新体系，充分发挥小分子药物开发的经验，继续深耕感染性疾病治疗领域，并将与合作单位共同努力，推进VV116的后续研究工作，为疫情防控贡献自己的力量。”
君实生物副总经理张卓兵先生表示：“自疫情爆发以来，君实生物携手国内外合作伙伴开展了多款抗新冠病毒预防/治疗药物的研发与产业化工作。此次公布的VV116口服安全性数据让我们备受鼓舞。我们将运用此前积累的抗疫经验与旺山旺水及中科院药物所一同在国内外加速推进VV116的II/III期大型临床试验，期待尽早让中国乃至海外新冠患者受益于我国自主研发的创新疗法。”
VV116是一种新型口服核苷类抗新冠病毒药物，由中国科学院上海药物研究所、中国科学院武汉病毒研究所、中国科学院新疆理化技术研究所、中国科学院中亚药物研发中心/中乌医药科技城（科技部“一带一路”联合实验室）、苏州旺山旺水生物医药有限公司（旺山旺水）和君实生物共同研发。临床前研究显示，VV116在体内外都表现出显著的抗新冠病毒作用1，对新冠病毒原始株和变异株（阿尔法、贝塔、德尔塔和奥密克戎）均表现出抗病毒活性2，同时具有很高的口服生物利用度和良好的化学稳定性1。
VV116此次发表的3项I期临床研究均由上海市徐汇区中心医院刘罡一主任、余琛主任担任主要研究者。其中研究1（NCT05227768）和研究2（NCT05201690）为随机、双盲、安慰剂对照、单剂量和多剂量递增研究，旨在评估在健康受试者中单次和多次递增口服VV116的安全性、耐受性和药代动力学特征；研究3（NCT05221138）是一项随机、开放、3周期、交叉研究，旨在观察饮食对健康受试者口服VV116后药代动力学和安全性的影响。
研究在2021年11月至2022年1月间，共纳入86名符合标准的成年健康受试者，研究1纳入38名受试者，研究2纳入36名受试者，研究3纳入12名受试者。
研究结果显示：
（1）VV116口服吸收迅速。在单次递增剂量研究中，口服VV116后可迅速水解为活性代谢产物116-N1，平均血浆药物达到峰值时间（Tmax）仅为1.00-2.50小时。此外，116-N1的平均半衰期（t 1/2）值为4.80-6.95小时，提示在临床治疗中可探索每日两次（BID）的给药方案。
（2）重复给药可维持有效抗病毒浓度。在多次递增剂量研究中，连续每日两次给药（间隔12小时），持续5.5天（第1天至第6天），3个剂量组（200mg、400mg和600mg）体内药物浓度均可维持在有效的抗病毒水平之上（谷浓度大于抗奥密克戎变异株的EC90）。
（3）普通饮食对VV116药物暴露量无影响。空腹、普通饮食和高脂饮食条件下的中位Tmax分别为1.50小时、3.00小时和2.50小时，表明饮食会延长药物达到峰值的时间，但并不影响药物的峰浓度。高脂饮食略增加了血药浓度一时间曲线下面积(AUC)，建议可在空腹或在普通饮食条件下进行药物口服治疗。
在安全性方面，VV116在健康受试者中显示出令人满意的安全性及耐受性。3项研究均未报告死亡、未发生严重不良事件（SAE）、未发生3级及以上不良事件（AE），也未出现导致停药及中断治疗的AE。所有AE均在未治疗或未干预情况下恢复。相较同类药物在过往报告的数据，VV116具有较低的肝毒性风险。
基于VV116 I期研究的积极结果，君实生物与旺山旺水已启动一项国际多中心、双盲、随机、安慰剂对照、II/III期临床研究（NCT05242042），针对轻中度COVID-19患者。该研究由复旦大学附属华山医院张文宏教授和上海市公共卫生临床中心沈银忠教授联合主持，旨在评价VV116用于轻中度COVID-19患者早期治疗的有效性、安全性和药代动力学。此外，另一项在中重度COVID-19患者中评价VV116有效性和安全性的国际多中心、随机、双盲、对照III期临床研究正在进行中。
本次临床研究的主要研究者余琛主任表示：“VV116在健康受试者体内表现出良好的安全性及药代动力学性质，I期研究结果支持VV116进入II/III期临床研究，进一步在患者体内验证其有效性及安全性。”
旺山旺水总经理田广辉博士表示：“VV116研发过程是企业与院所紧密合作、高效转化、快速推进的一个成功范例。旺山旺水将依托自身完整的药物创新体系，充分发挥小分子药物开发的经验，继续深耕感染性疾病治疗领域，并将与合作单位共同努力，推进VV116的后续研究工作，为疫情防控贡献自己的力量。”
君实生物副总经理张卓兵先生表示：“自疫情爆发以来，君实生物携手国内外合作伙伴开展了多款抗新冠病毒预防/治疗药物的研发与产业化工作。此次公布的VV116口服安全性数据让我们备受鼓舞。我们将运用此前积累的抗疫经验与旺山旺水及中科院药物所一同在国内外加速推进VV116的II/III期大型临床试验，期待尽早让中国乃至海外新冠患者受益于我国自主研发的创新疗法。”
#快问快答#
#企业资讯#【君实生物口服抗新冠病毒药物VV116公布3项I期临床数据】3月16日，药学领域知名期刊Acta Pharmacologica Sinica发表了口服核苷类抗SARS-CoV-2药物VV116的3项I期临床研究结果。基于这些结果，上海君实生物、苏州旺山旺水两家企业已启动一项针对轻中度新冠肺炎患者的Ⅱ /Ⅲ期临床研究和一项针对中重度患者的Ⅲ期临床研究。研究结果显示，VV116在健康受试者中表现出令人满意的安全性和耐受性，且口服吸收迅速，可在空腹或普通饮食条件下口服用药，建议在后续临床研究中探索每日两次200毫克~600毫克给药剂量。这是国产口服小分子抗新冠病毒药物首次公布I期临床数据，为抗击疫情增添了信心。
——数据来源： 张江高科技园区
#企业资讯#【君实生物口服抗新冠病毒药物VV116公布3项I期临床数据】3月16日，药学领域知名期刊Acta Pharmacologica Sinica发表了口服核苷类抗SARS-CoV-2药物VV116的3项I期临床研究结果。基于这些结果，上海君实生物、苏州旺山旺水两家企业已启动一项针对轻中度新冠肺炎患者的Ⅱ /Ⅲ期临床研究和一项针对中重度患者的Ⅲ期临床研究。研究结果显示，VV116在健康受试者中表现出令人满意的安全性和耐受性，且口服吸收迅速，可在空腹或普通饮食条件下口服用药，建议在后续临床研究中探索每日两次200毫克~600毫克给药剂量。这是国产口服小分子抗新冠病毒药物首次公布I期临床数据，为抗击疫情增添了信心。
——数据来源： 张江高科技园区
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