肺癌诊疗的“中国速度”：从防到治，迈入精准系统时代
太瑞基因今天
近年来，肺癌已成为我国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一。晚期肺癌患者占总体肺癌人群的70%以上，建立精准化治疗策略和全程管理路径对于提高晚期肺癌患者的总体生存时间至关重要；此外，由于肺癌早期诊断较为困难，多数患者在确诊时已属晚期，失去手术治疗机会，因此，提高肺癌的早期诊断水平是改善肺癌整体预后的关键。
在今年的上海市科技奖励大会上，上海市肺科医院肿瘤科主任周彩存团队凭借“肺癌精准化诊疗策略建立与推广应用”项目荣获科技进步一等奖。历时15年，团队通过基础—转化—临床研究的模式，建立并优化了肺癌精准诊疗策略和全程管理路径，改变了中国肺癌整体诊疗模式。
为突变晚期非小细胞肺癌患者争取更多生机
在肺癌的各种分型中，有一类最常见的类型——非小细胞肺癌（NSCLC），它约占肺癌的80%至85%。然而，57%的患者在诊断时即为晚期，晚期NSCLC患者生存时间短，5年生存率不足5%，也无法承受手术治疗。“肺癌患者日益增多、患者生存需求日益提升，谁能提高肺癌诊疗速度，谁就抓住了延长肺癌生存甚至治愈的机会。”周彩存说。
为此，团队在国际上率先建立驱动基因阳性晚期NSCLC精准化治疗策略和全程管理路径，牵头开展了首个研究者发起、生物标志物指导下的III期临床研究OPTIMAL项目，确立了表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）治疗突变晚期NSCLC的地位。
他解释，我国40%至50%的肺癌患者存在表皮生长因子受体（EGFR）突变，“从最早期的一代EGFR-TKI靶向药吉非替尼开始，我们就发现其在非吸烟肺癌患者中疗效优于化疗；到后来的尼洛替尼、奥希替尼和吉非替尼等靶向药均表现出卓越的治疗优势。目前临床上，几乎所有的肺癌患者在治疗过程中都使用了EGFR-TKI，EGFR-TKI在肺癌治疗中的地位已不可撼动。”
该研究结果一经公布即引起全球轰动，世界肺癌大会主席光冨徹哉（Mitsudomi）教授同期在《柳叶刀·肿瘤》（Lancet Oncology）期刊发表评述表示，“OPTIMAL项目令人惊叹”，并指出该研究具有改变临床实践的重要意义。该研究较欧洲同类研究EURTAC项目的结果报道整整领先了1年。
以此为依托，周彩存团队进一步通过转化研究深入解析靶向药物耐药机制，建立了全程管理路径，使患者总生存期延长至3.5年以上，并在基础研究方面提出“肿瘤双驱动基因克隆进化”新理论，革新研究观念，相关成果被美国国家综合癌症网（NCCN）、欧洲肿瘤学会（ESMO）等10项国内外权威指南推荐用于临床。
从靶向药时代到联合治疗时代
同时，周彩存团队也在国内首先确立驱动基因阴性晚期NSCLC精准化治疗策略，牵头开展的III期临床研究，首次证实了抗血管生成治疗联合化疗可使驱动基因阴性晚期NSCLC患者的总生存期提高至2年以上，改变了此类患者的一线治疗策略。在此基础上，团队进一步成功研发靶向肿瘤新生血管的新型化疗药物，为驱动基因阴性晚期NSCLC患者的精准化治疗决策提供科学依据和新策略。
周彩存介绍，绝大多数肺癌患者存在驱动基因，这是什么？“汽车往哪个方向走，谁说了算？是驾驶员。而细胞往什么地方发展也有一个‘驾驶员’，那就是不同的信号传导通路。”他打了个形象的比方，“传导通路好就是好的正常细胞，传导通路不好就是癌细胞，肺癌就是因为不同的信号传导通路在人体内引起的肿瘤，这也是未来个体化治疗的方向。”
他也坦言，“随着肺癌患者数量的不断上升，我不可能有精力为每个患者诊疗。因此，我们建立健全了肺癌小标本获取方法和驱动基因快速精准检测平台，希望为更多医疗机构带来推广应用的可能性。”团队累计完成CT引导肺穿刺/活检5万余例、超声支气管镜针吸活检2万余例、电磁导航活检/小探头超声3千余例并建立了6大分子检测平台，完善了我国NSCLC驱动基因谱并优化检测人群，《欧洲癌症杂志》系统据此介绍了肺癌诊疗的“中国速度”。
除了“治”，更要“防”。“真正提高治疗率甚至治愈还需将关口前移，不少发达国家正是通过低剂量螺旋CT（LDCT）大幅降低了某些肿瘤的死亡率。”周彩存介绍，团队最早在国内开展分子标志物（肺癌自身抗体谱和循环肿瘤细胞）用于早诊的研究，发现分子标志物联合LDCT可将肺癌早诊的阳性预测值提高至95%，相关成果已在6家三甲医院完成临床验证。两种产品均已获得国家批准上市，并在多家医疗机构广泛应用，为制定我国肺癌筛查的新规范提供了新型解决方案。
“肿瘤治疗正在从靶向药的时代向前进化，进入多种方式联合治疗的更精准时代；癌症也在朝着慢性病发展，长期控制、带瘤生存都不再是奢望。”他颇有信心，“笑谈癌症也许为时尚早，但有一点毫无疑问：肺癌治疗的曙光已经出现。我们将继续攻坚肺癌精准医疗体系建设中的难点，为更多患者带来希望。”
太瑞基因今天
近年来，肺癌已成为我国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一。晚期肺癌患者占总体肺癌人群的70%以上，建立精准化治疗策略和全程管理路径对于提高晚期肺癌患者的总体生存时间至关重要；此外，由于肺癌早期诊断较为困难，多数患者在确诊时已属晚期，失去手术治疗机会，因此，提高肺癌的早期诊断水平是改善肺癌整体预后的关键。
在今年的上海市科技奖励大会上，上海市肺科医院肿瘤科主任周彩存团队凭借“肺癌精准化诊疗策略建立与推广应用”项目荣获科技进步一等奖。历时15年，团队通过基础—转化—临床研究的模式，建立并优化了肺癌精准诊疗策略和全程管理路径，改变了中国肺癌整体诊疗模式。
为突变晚期非小细胞肺癌患者争取更多生机
在肺癌的各种分型中，有一类最常见的类型——非小细胞肺癌（NSCLC），它约占肺癌的80%至85%。然而，57%的患者在诊断时即为晚期，晚期NSCLC患者生存时间短，5年生存率不足5%，也无法承受手术治疗。“肺癌患者日益增多、患者生存需求日益提升，谁能提高肺癌诊疗速度，谁就抓住了延长肺癌生存甚至治愈的机会。”周彩存说。
为此，团队在国际上率先建立驱动基因阳性晚期NSCLC精准化治疗策略和全程管理路径，牵头开展了首个研究者发起、生物标志物指导下的III期临床研究OPTIMAL项目，确立了表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）治疗突变晚期NSCLC的地位。
他解释，我国40%至50%的肺癌患者存在表皮生长因子受体（EGFR）突变，“从最早期的一代EGFR-TKI靶向药吉非替尼开始，我们就发现其在非吸烟肺癌患者中疗效优于化疗；到后来的尼洛替尼、奥希替尼和吉非替尼等靶向药均表现出卓越的治疗优势。目前临床上，几乎所有的肺癌患者在治疗过程中都使用了EGFR-TKI，EGFR-TKI在肺癌治疗中的地位已不可撼动。”
该研究结果一经公布即引起全球轰动，世界肺癌大会主席光冨徹哉（Mitsudomi）教授同期在《柳叶刀·肿瘤》（Lancet Oncology）期刊发表评述表示，“OPTIMAL项目令人惊叹”，并指出该研究具有改变临床实践的重要意义。该研究较欧洲同类研究EURTAC项目的结果报道整整领先了1年。
以此为依托，周彩存团队进一步通过转化研究深入解析靶向药物耐药机制，建立了全程管理路径，使患者总生存期延长至3.5年以上，并在基础研究方面提出“肿瘤双驱动基因克隆进化”新理论，革新研究观念，相关成果被美国国家综合癌症网（NCCN）、欧洲肿瘤学会（ESMO）等10项国内外权威指南推荐用于临床。
从靶向药时代到联合治疗时代
同时，周彩存团队也在国内首先确立驱动基因阴性晚期NSCLC精准化治疗策略，牵头开展的III期临床研究，首次证实了抗血管生成治疗联合化疗可使驱动基因阴性晚期NSCLC患者的总生存期提高至2年以上，改变了此类患者的一线治疗策略。在此基础上，团队进一步成功研发靶向肿瘤新生血管的新型化疗药物，为驱动基因阴性晚期NSCLC患者的精准化治疗决策提供科学依据和新策略。
周彩存介绍，绝大多数肺癌患者存在驱动基因，这是什么？“汽车往哪个方向走，谁说了算？是驾驶员。而细胞往什么地方发展也有一个‘驾驶员’，那就是不同的信号传导通路。”他打了个形象的比方，“传导通路好就是好的正常细胞，传导通路不好就是癌细胞，肺癌就是因为不同的信号传导通路在人体内引起的肿瘤，这也是未来个体化治疗的方向。”
他也坦言，“随着肺癌患者数量的不断上升，我不可能有精力为每个患者诊疗。因此，我们建立健全了肺癌小标本获取方法和驱动基因快速精准检测平台，希望为更多医疗机构带来推广应用的可能性。”团队累计完成CT引导肺穿刺/活检5万余例、超声支气管镜针吸活检2万余例、电磁导航活检/小探头超声3千余例并建立了6大分子检测平台，完善了我国NSCLC驱动基因谱并优化检测人群，《欧洲癌症杂志》系统据此介绍了肺癌诊疗的“中国速度”。
除了“治”，更要“防”。“真正提高治疗率甚至治愈还需将关口前移，不少发达国家正是通过低剂量螺旋CT（LDCT）大幅降低了某些肿瘤的死亡率。”周彩存介绍，团队最早在国内开展分子标志物（肺癌自身抗体谱和循环肿瘤细胞）用于早诊的研究，发现分子标志物联合LDCT可将肺癌早诊的阳性预测值提高至95%，相关成果已在6家三甲医院完成临床验证。两种产品均已获得国家批准上市，并在多家医疗机构广泛应用，为制定我国肺癌筛查的新规范提供了新型解决方案。
“肿瘤治疗正在从靶向药的时代向前进化，进入多种方式联合治疗的更精准时代；癌症也在朝着慢性病发展，长期控制、带瘤生存都不再是奢望。”他颇有信心，“笑谈癌症也许为时尚早，但有一点毫无疑问：肺癌治疗的曙光已经出现。我们将继续攻坚肺癌精准医疗体系建设中的难点，为更多患者带来希望。”
北邮在线：西安大数据培训季候有哪些？
大数据(big data,mega data)或称巨量资料，指的是需要新处理模式才能具有更强的决策力、洞察力和流程优化能力的海量、高增长率和多样化的信息资产。
现在的社会是一个高速发展的社会，科技发达，信息流通，人们之间的交流越来越密切，生活也越来越方便，大数据就是这个高科技时代的产物。 阿里巴巴创办人马云来台演讲中就提到，未来的时代将不是IT时代，而是DT的时代，DT就是Data Technology数据科技，显示大数据对于阿里巴巴集团来说举足轻重。
随着云时代的来临，大数据也吸引了越来越多的关注。《著云台》的分析师团队认为，大数据通常用来形容一个公司创造的大量非结构化和半结构化数据，这些数据在下载到关系型数据库用于分析时会花费过多时间和金钱。大数据分析常和云计算联系到一起，因为实时的大型数据集分析需要像MapReduce一样的框架来向数十、数百或甚至数千的电脑分配工作。
简言之，从各种各样类型的数据中，快速获得有价值信息的能力，就是大数据技术。明白这一点至关重要，也正是这一点促使该技术具备走向众多企业的潜力。
折叠公司和机构将竞相寻找数据人才
直接涉足大数据分析的岗位的从业人员明年可能会达到440万人，但是这一数量还不够。据市场观察显示，到2015年，70%的美国公司将会执行适当的数据策略，或是为不远的将来制订相关数据策略。虽然设置与大数据分析有关课程的大学数量正在持续增加，但是具备未来所须技能的员工数量还是在持续短缺。
也就是说大数据市场人才缺口非常之大，因此近几年越来越多的IT培训学校加入了大数据专业，在西安大大小小的IT培训机构，有实力的公司也都开设了大数据专业。
北邮在线IT教育作为西安的老牌培训学校，落地西安已经有20年的时间。很早就已经开设了大数据专业，形成完整的教学体系，有别于其他培训机构。培养了无数的IT行业人才，为IT教育行业注入充实的原动力。
北邮在线教育成立于2000年，是北京邮电大学下属的、教育、网络技术科技公司，公司依托北京邮电大学的相关资源成为国内一流的网络教育及培训、教育技术软硬件开发、移动互联网解决方案服务提供商。
涵盖大数据、物联网ROS、人工智能、4G-LTE网规网优、数据通信、云计算、区块链等诸多领域。目前已有数万学员顺利走向移动互联网各个领域，所有技术课程均通过ISO9001质量体系认证，并被工业和信息化部教育与考试中心授予“全国信息技术人才培养工程培训基地”、“4G移动互联网高科技能人才培养基地”、“高端IT人才培养示范基地”等称号。
截止 2019 年已与 400 多家行业企业建立长期合作关系，累计为合作伙伴提供优质的移动通信领域人才 30000 多人，项目外派千于人次，参与项目开发百余例，不可争辩成为中国移动通信行业人才服务外包的第一品牌。
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折叠公司和机构将竞相寻找数据人才
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截止 2019 年已与 400 多家行业企业建立长期合作关系，累计为合作伙伴提供优质的移动通信领域人才 30000 多人，项目外派千于人次，参与项目开发百余例，不可争辩成为中国移动通信行业人才服务外包的第一品牌。
【全球人类微生物组商业化应用概述 | 方兴未艾，群雄逐鹿】
继上一篇综述之后，梅里埃营养科学集团的专家将总结过去十余年微生物组学在欧洲和美国的发展历程和现状。本文还将回顾投资者和大型制药公司如何在该领域投入大量资金，并寄望于将微生物组研究转化为新型药物。
微生物组研究的发展历程
人类基因组分析的兴起可分为三个阶段：第一阶段是20世纪50年代学术机构对人类DNA的初步探索；第二阶段始于私人投资者发起的第一次临床研究与新生物技术的出现；最后阶段则是基因组分析的商业化应用。
基因研究从学术界到商业项目的转变是极其快速的，这种转变主要来源于对基因保护专利的需求。与此同时，私营公司以更快，更便宜的DNA测序为目标开始开发新技术（在2000年左右，人类基因组测序的费用约为1亿美元，而到了2015年这个数字已降为1千美元）。时至今日，几乎所有的主流中心实验室都备有DNA测序仪。
与人类基因组市场成长的轨迹类似，微生物组市场仍在孕育中。随着治疗方案的不断发展，越来越多的产品进行临床试验，多个为食品，制药和化妆品行业的客户提供定制服务（如方案设计，测序和生信分析）的合同研究组织（CRO）的建立都表明微生物组研究目前刚进入第三阶段，即商业化应用的起始阶段。
微生物组研究活跃，学术领域欧洲名列首位
早在2000年，欧洲就进行了涉及微生物组的第一个临床试验，而美国和中国分别于2006及2009年才发起第一个微生物组临床试验。欧洲在学术界一直处于领先地位（图1）。但与此同时，在2008年至2016年期间，中国的微生物组研究论文发表数量正以每年同比增长60%的幅度快速赶上。
但三个地区/国家在大型研究项目上的情况略有不同。美国于2000年推出人类微生物组计划，项目耗资约为1.6亿欧元。在2008至2013年期间，该项目的第一阶段花费1.26亿欧元，主要目的是描述健康人群的微生物组特点，进而创建微生物组数据库，定义标准化的研究方案。第二阶段预算为3400万欧元，时间跨度为从2013年持续至2018年底。这个阶段将致力于了解三组特殊人群的微生物组变化：孕妇和早产儿，患有肠易激综合征（IBS）的患者和有2型糖尿病风险的人。
美国的第二个大型研究项目是奥巴马执政期间美国政府于2016年启动的国家微生物组计划。该计划目的是支持跨学科研究，开发技术平台和壮大微生物组的研究队伍。项目总预算接近4.2亿欧元，其中75％的预算来自像比尔&梅林达盖茨基金会，C3J，杰克逊实验室，或戈登&贝蒂摩尔基金会这样的私人机构。由于政府换届，美国联邦政府对该项目的具体投入尚不明确。
在欧洲，国家层面的研究则稍显弱势。MetaHIT是第一个欧洲微生物组的项目。该项目于2008年发起并于2012年完成，预算比美国的人类微生物计划的规模要小一些，约为2100万欧元。MyNewGut是欧洲第二个主要项目 （2013-2018），预算约为1300万欧元，研究重点则专注于肠道微生物组，大脑发育和饮食相关疾病之间的关系。
微生物组技术的生态系统蓬勃发展，技术领域由美国主导
近十年来，专注于微生物组技术的初创公司纷纷成立和融资，并在2014-2015年达到高峰。如图2所示，这些公司分布在不同的治疗领域，其中最主要的是胃肠道疾病，传染病和代谢紊乱。从2007年到2017年5月，累计融资规模达12亿欧元。美国占了77％的资金，其次是欧洲，占比为21％。排名前五的公司获得的资金支持占总融资金额的50％左右。这五家公司分别是Seres Therapeutics、4D Pharma、Synthetic Biologics、Synlogic和C3J Therapeutics。除了4D Pharma是欧洲公司之外，其余四家都位于美国。
在过去的几年里，大型制药公司都已采取不同的策略开展微生物组研究。在排名前50的制药公司中，有35家明确表达了对微生物组研究的兴趣。他们中的一些公司正在与微生物组技术公司建立合作伙伴关系。 例如，辉瑞（Pfizer）和杨森（Janssen）在2013年共同投资了Second Genome。Second Genome目前正在开发两种主要产品，分别针对II期非酒精性脂肪性肝炎和炎症性肠病（IBD）。此外，法国的Enterome已与强生（Johnson ＆ Johnson），武田（Takeda）和艾伯维（AbbVie）在炎症性肠病领域建立了战略合作伙伴关系，而在免疫肿瘤学方向它与Bristol-Myers Squibb密切合作。雀巢健康科学和Enterome还合资创建了一家公司，Microbiome Diagnostics Partners，以开发基于微生物组的创新诊断方法。
大型制药公司也开始投资研发硬件。 杨森（Janssen）在2008年创建了人类微生物研究所，这为微生物组技术提供了最先进研发设施和有利的环境。默克（Merck）于2016年成立了剑桥探索科学中心，以促进关于微生物组在疾病过程中作用的基础研究。辉凌（Ferring Pharmaceuticals）正在为卡罗林斯卡研究所的转化微生物组研究中心提供资金，以探讨微生物组在妊娠相关医学问题中的角色。
风投基金也非常积极地为初创的微生物组技术公司提供融资。在此，笔者举两家风投基金为例：位于巴黎的Seventure Partners和位于马萨诸塞州剑桥的Flagship Pioneering。Seventure Partners在很大程度上促成了Enterome于2011年成立，并参与投资了其他许多在欧洲和其他地区的微生物组技术公司，如MaaT Pharma，TargeDys，LNC，Eligo Bioscience，Vedanta Biosciences，以及一些动物健保公司。相应的，Flagship Pioneering的投资组合也覆盖了广大领域。例如，其投资Seres Therapeutics，进行炎症性肠病和艰难梭菌感染的治疗方法研发。它还通过创立Indigo Agriculture来涉足植物微生物组领域。
私营微生物组技术平台崭露头角，引领第三次微生物组研发与应用的浪潮
研究方案/方法的标准化是微生物组领域的一个热点话题。由于目前尚无适用于微生物组分析的通用标准，所以结果存在可重复性方面的挑战。根据笔者的实践经验，高污染风险存在于临床试验的若干阶段，其中风险最高的环节是采样。在测序之前，样品可能在运输过程中或在前处理时（从复杂的基质中提取DNA）受到污染。另一方面，如何长期稳定地保存微生物组样本也亟待解决。某些研究机构，例如卢森堡综合生物银行（Integrated BioBank of Luxembourg）正在研究处理、保存微生物组样本的最佳方法。
此外，对微生物组样本库的需求也在增长。样本库将为研究人员提供涵盖大量人群的数据。大型制药公司和生物技术公司将通过大数据分析将样本库用于发现新的生物标记物，或者在粪菌移植（FMT）前筛选符合特定肠道菌群特征的捐赠者。例如，在美国，非营利性的粪便银行OpenBiome正依据FDA新药研究流程开发粪菌移植疗法（FMT），同时也为临床医生提供随时可用于粪菌移植手术的粪便样本。
在临床试验中，申办方通常将研究的某些环节分包给合同研究组织（CRO），如志愿者招募，采集生物样本和测试分析。目前，在涉及微生物组的临床试验中，对能提供多样化服务的CRO的需求正在增长。申办方希望CRO公司能提供从方案设计/撰写，采样工具制备，到样本处理、测序和生物信息分析等全系列服务。临床试验中需要严格遵循临床试验方案，因为试验的结果在很大程度上取决于方案能否在多个研究中心被精确的执行。若试验不同阶段所需的服务、技术采取统一标准的高水平质控，将进一步提升临床试验的质量。
许多公立机构，例如BioAster，TNO或Metagenopolis都是微生物组临床试验的分包商，但是有越来越多的私营企业开始参与市场竞争。
按照服务的范围，私营分包商主要分成三类：测序服务供应商，生物信息公司和微生物组服务供应商。典型的测序服务供应商，比如华大基因或Fasteris，拥有几种不同的测序技术，能以具有竞争力的价格提供相对快速的Sanger和NGS测序服务。第二类的生物信息公司能针对不同的应用目的，针对性的提供数据分析服务，目前它们也在增加微生物组数据分析工具的开发。最后一类是能力更为全面的微生物组研究平台，能提供从方案设计、临床试验执行、生信分析、到报告/论文撰写的全方位服务，这其中以Mérieux NutriSciences，Nizo，Atlantia为代表。
结语
尽管美国有许多大型微生物组研究项目，但就微生物组研究的整体水平而言，欧洲不仅先人一步，且现在仍然领先于美国。中国在微生物组领域的论文发表数量，以及国家资助的研究项目显著增加，显示出有迅速赶上的趋势。
在微生物组研究中，美国的研究主要是由私人投资。除资金充足的生物技术公司外，大型制药公司也采取不同的策略在这个领域布局。以胃肠道疾病，传染病和代谢紊乱为重点，它们涉足了广泛的领域。同时，对用于生物标记物研究的微生物组样本库的需求也日益增加。此外，在制定未来的微生物组分析标准方面也需要更多的关注与投资。食品，制药和化妆品公司需要把自己研究的部分工作进行分包，微生物组CRO正在欧美兴起，预计未来几年对具有全方位能力的微生物组CRO的需求将以更快的速度增长。
数据来源
[1] 梅里埃营养科学集团内部资料
[2] PubMed网站（截止2018年1月）
[3] Clinicaltrials.gov网站（截止2018年1月）
英文作者
Etienne Casal 梅里埃营养科学集团 执行副主席
Murielle Cazaubiel 梅里埃营养科学集团 欧洲临床研究中心 总经理（时任）
Françoise Le Vacon 梅里埃营养科学集团 欧洲临床研究中心 首席科学官
Alessandra De Martino 梅里埃营养科学集团 欧洲临床研究中心 战略市场经理
详见：https://t.cn/E96xR8n
继上一篇综述之后，梅里埃营养科学集团的专家将总结过去十余年微生物组学在欧洲和美国的发展历程和现状。本文还将回顾投资者和大型制药公司如何在该领域投入大量资金，并寄望于将微生物组研究转化为新型药物。
微生物组研究的发展历程
人类基因组分析的兴起可分为三个阶段：第一阶段是20世纪50年代学术机构对人类DNA的初步探索；第二阶段始于私人投资者发起的第一次临床研究与新生物技术的出现；最后阶段则是基因组分析的商业化应用。
基因研究从学术界到商业项目的转变是极其快速的，这种转变主要来源于对基因保护专利的需求。与此同时，私营公司以更快，更便宜的DNA测序为目标开始开发新技术（在2000年左右，人类基因组测序的费用约为1亿美元，而到了2015年这个数字已降为1千美元）。时至今日，几乎所有的主流中心实验室都备有DNA测序仪。
与人类基因组市场成长的轨迹类似，微生物组市场仍在孕育中。随着治疗方案的不断发展，越来越多的产品进行临床试验，多个为食品，制药和化妆品行业的客户提供定制服务（如方案设计，测序和生信分析）的合同研究组织（CRO）的建立都表明微生物组研究目前刚进入第三阶段，即商业化应用的起始阶段。
微生物组研究活跃，学术领域欧洲名列首位
早在2000年，欧洲就进行了涉及微生物组的第一个临床试验，而美国和中国分别于2006及2009年才发起第一个微生物组临床试验。欧洲在学术界一直处于领先地位（图1）。但与此同时，在2008年至2016年期间，中国的微生物组研究论文发表数量正以每年同比增长60%的幅度快速赶上。
但三个地区/国家在大型研究项目上的情况略有不同。美国于2000年推出人类微生物组计划，项目耗资约为1.6亿欧元。在2008至2013年期间，该项目的第一阶段花费1.26亿欧元，主要目的是描述健康人群的微生物组特点，进而创建微生物组数据库，定义标准化的研究方案。第二阶段预算为3400万欧元，时间跨度为从2013年持续至2018年底。这个阶段将致力于了解三组特殊人群的微生物组变化：孕妇和早产儿，患有肠易激综合征（IBS）的患者和有2型糖尿病风险的人。
美国的第二个大型研究项目是奥巴马执政期间美国政府于2016年启动的国家微生物组计划。该计划目的是支持跨学科研究，开发技术平台和壮大微生物组的研究队伍。项目总预算接近4.2亿欧元，其中75％的预算来自像比尔&梅林达盖茨基金会，C3J，杰克逊实验室，或戈登&贝蒂摩尔基金会这样的私人机构。由于政府换届，美国联邦政府对该项目的具体投入尚不明确。
在欧洲，国家层面的研究则稍显弱势。MetaHIT是第一个欧洲微生物组的项目。该项目于2008年发起并于2012年完成，预算比美国的人类微生物计划的规模要小一些，约为2100万欧元。MyNewGut是欧洲第二个主要项目 （2013-2018），预算约为1300万欧元，研究重点则专注于肠道微生物组，大脑发育和饮食相关疾病之间的关系。
微生物组技术的生态系统蓬勃发展，技术领域由美国主导
近十年来，专注于微生物组技术的初创公司纷纷成立和融资，并在2014-2015年达到高峰。如图2所示，这些公司分布在不同的治疗领域，其中最主要的是胃肠道疾病，传染病和代谢紊乱。从2007年到2017年5月，累计融资规模达12亿欧元。美国占了77％的资金，其次是欧洲，占比为21％。排名前五的公司获得的资金支持占总融资金额的50％左右。这五家公司分别是Seres Therapeutics、4D Pharma、Synthetic Biologics、Synlogic和C3J Therapeutics。除了4D Pharma是欧洲公司之外，其余四家都位于美国。
在过去的几年里，大型制药公司都已采取不同的策略开展微生物组研究。在排名前50的制药公司中，有35家明确表达了对微生物组研究的兴趣。他们中的一些公司正在与微生物组技术公司建立合作伙伴关系。 例如，辉瑞（Pfizer）和杨森（Janssen）在2013年共同投资了Second Genome。Second Genome目前正在开发两种主要产品，分别针对II期非酒精性脂肪性肝炎和炎症性肠病（IBD）。此外，法国的Enterome已与强生（Johnson ＆ Johnson），武田（Takeda）和艾伯维（AbbVie）在炎症性肠病领域建立了战略合作伙伴关系，而在免疫肿瘤学方向它与Bristol-Myers Squibb密切合作。雀巢健康科学和Enterome还合资创建了一家公司，Microbiome Diagnostics Partners，以开发基于微生物组的创新诊断方法。
大型制药公司也开始投资研发硬件。 杨森（Janssen）在2008年创建了人类微生物研究所，这为微生物组技术提供了最先进研发设施和有利的环境。默克（Merck）于2016年成立了剑桥探索科学中心，以促进关于微生物组在疾病过程中作用的基础研究。辉凌（Ferring Pharmaceuticals）正在为卡罗林斯卡研究所的转化微生物组研究中心提供资金，以探讨微生物组在妊娠相关医学问题中的角色。
风投基金也非常积极地为初创的微生物组技术公司提供融资。在此，笔者举两家风投基金为例：位于巴黎的Seventure Partners和位于马萨诸塞州剑桥的Flagship Pioneering。Seventure Partners在很大程度上促成了Enterome于2011年成立，并参与投资了其他许多在欧洲和其他地区的微生物组技术公司，如MaaT Pharma，TargeDys，LNC，Eligo Bioscience，Vedanta Biosciences，以及一些动物健保公司。相应的，Flagship Pioneering的投资组合也覆盖了广大领域。例如，其投资Seres Therapeutics，进行炎症性肠病和艰难梭菌感染的治疗方法研发。它还通过创立Indigo Agriculture来涉足植物微生物组领域。
私营微生物组技术平台崭露头角，引领第三次微生物组研发与应用的浪潮
研究方案/方法的标准化是微生物组领域的一个热点话题。由于目前尚无适用于微生物组分析的通用标准，所以结果存在可重复性方面的挑战。根据笔者的实践经验，高污染风险存在于临床试验的若干阶段，其中风险最高的环节是采样。在测序之前，样品可能在运输过程中或在前处理时（从复杂的基质中提取DNA）受到污染。另一方面，如何长期稳定地保存微生物组样本也亟待解决。某些研究机构，例如卢森堡综合生物银行（Integrated BioBank of Luxembourg）正在研究处理、保存微生物组样本的最佳方法。
此外，对微生物组样本库的需求也在增长。样本库将为研究人员提供涵盖大量人群的数据。大型制药公司和生物技术公司将通过大数据分析将样本库用于发现新的生物标记物，或者在粪菌移植（FMT）前筛选符合特定肠道菌群特征的捐赠者。例如，在美国，非营利性的粪便银行OpenBiome正依据FDA新药研究流程开发粪菌移植疗法（FMT），同时也为临床医生提供随时可用于粪菌移植手术的粪便样本。
在临床试验中，申办方通常将研究的某些环节分包给合同研究组织（CRO），如志愿者招募，采集生物样本和测试分析。目前，在涉及微生物组的临床试验中，对能提供多样化服务的CRO的需求正在增长。申办方希望CRO公司能提供从方案设计/撰写，采样工具制备，到样本处理、测序和生物信息分析等全系列服务。临床试验中需要严格遵循临床试验方案，因为试验的结果在很大程度上取决于方案能否在多个研究中心被精确的执行。若试验不同阶段所需的服务、技术采取统一标准的高水平质控，将进一步提升临床试验的质量。
许多公立机构，例如BioAster，TNO或Metagenopolis都是微生物组临床试验的分包商，但是有越来越多的私营企业开始参与市场竞争。
按照服务的范围，私营分包商主要分成三类：测序服务供应商，生物信息公司和微生物组服务供应商。典型的测序服务供应商，比如华大基因或Fasteris，拥有几种不同的测序技术，能以具有竞争力的价格提供相对快速的Sanger和NGS测序服务。第二类的生物信息公司能针对不同的应用目的，针对性的提供数据分析服务，目前它们也在增加微生物组数据分析工具的开发。最后一类是能力更为全面的微生物组研究平台，能提供从方案设计、临床试验执行、生信分析、到报告/论文撰写的全方位服务，这其中以Mérieux NutriSciences，Nizo，Atlantia为代表。
结语
尽管美国有许多大型微生物组研究项目，但就微生物组研究的整体水平而言，欧洲不仅先人一步，且现在仍然领先于美国。中国在微生物组领域的论文发表数量，以及国家资助的研究项目显著增加，显示出有迅速赶上的趋势。
在微生物组研究中，美国的研究主要是由私人投资。除资金充足的生物技术公司外，大型制药公司也采取不同的策略在这个领域布局。以胃肠道疾病，传染病和代谢紊乱为重点，它们涉足了广泛的领域。同时，对用于生物标记物研究的微生物组样本库的需求也日益增加。此外，在制定未来的微生物组分析标准方面也需要更多的关注与投资。食品，制药和化妆品公司需要把自己研究的部分工作进行分包，微生物组CRO正在欧美兴起，预计未来几年对具有全方位能力的微生物组CRO的需求将以更快的速度增长。
数据来源
[1] 梅里埃营养科学集团内部资料
[2] PubMed网站（截止2018年1月）
[3] Clinicaltrials.gov网站（截止2018年1月）
英文作者
Etienne Casal 梅里埃营养科学集团 执行副主席
Murielle Cazaubiel 梅里埃营养科学集团 欧洲临床研究中心 总经理（时任）
Françoise Le Vacon 梅里埃营养科学集团 欧洲临床研究中心 首席科学官
Alessandra De Martino 梅里埃营养科学集团 欧洲临床研究中心 战略市场经理
详见：https://t.cn/E96xR8n
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