2018年3月20日 回顧篇——亞足聯日本足協C級教練員培訓分享
一、为了教练
日本U-17代表队的决赛前一天，教练问了孩子们一个问题：你们为了谁而踢球？
第二天，球队获得了胜利。赛后教练问了孩子们前一天的答案，以为孩子们会说：“为了家人，为了恋人……”
讲师问了我们，答案也有很多，我的回答：“为了自己！”
意外的是，23个孩子，22个孩子答案统一：“为了教练。”
希望我也能够成为这样的教练吧。 https://t.cn/RJ2IpDz
一、为了教练
日本U-17代表队的决赛前一天，教练问了孩子们一个问题：你们为了谁而踢球？
第二天，球队获得了胜利。赛后教练问了孩子们前一天的答案，以为孩子们会说：“为了家人，为了恋人……”
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【晶泰医学】PD-1究竟多久生效？ 微信公众号搜索“晶泰医学”加关注
PD-1抗体、PD-L1抗体等免疫检查点抑制剂，是近年来抗癌治疗领域最大的突破。这类药物治疗恶性肿瘤，有三大特征：严重不良反应发生率低（低毒）、达到影像学客观缓解的时间慢（慢热）、一旦起效疗效维持的时间长（长效），甚至可以让一小部分幸运儿实现临床治愈（患者疗效保持5年、10年甚至更久）。
截止目前，国外已经上市了3个PD-1抗体、3个PD-L1抗体；国内已经上市了5个PD-1抗体，而且价格相比于国外大幅度下降。不过，总体而言，PD-1抗体依然属于昂贵的抗癌药，而且起效慢，让不少病友和家属备受煎熬：不用吧，等于主动放弃了一次临床治愈的机会；用吧，用了三四次甚至五六次，都不一定能判断是否起效，心力交瘁。
那么，到底有没有什么靠谱的办法，可以在用药后最快速度判断是否起效呢？目前，国内外有一些相关研究，给大家分享一下。注意，由于临床数据有限，仅供专业人士参考和解读。
1 新辅助PD-1一针即起效 血液指标或可预判疗效
2019年3月，《自然医学》杂志发表了宾夕法尼亚大学的Tara C. Mitchell教授领衔的一项新辅助PD-1抗体临床试验：针对局部晚期恶性黑色瘤患者，先接受一次PD-1抗体治疗，3周后安排手术治疗，手术后3周左右接受辅助的PD-1抗体治疗。一共有29名患者入组了这项临床研究。结果显示：
① 虽然在手术前只接受了一次PD-1抗体治疗，但是手术后用金标准病理检查来判断，27名疗效可精确评价的患者中，有5名患者肿瘤已经完全被消灭，3名患者肿瘤残留小于10%。也就是说，只接受一针PD-1抗体治疗，已经让30%的患者明显起效。这是一次用实际案例证明，对于一部分敏感人群，免疫治疗的疗效是惊人的，甚至其实一针就可以搞定了。当然，对于那些一针没有搞定的病人，也不用慌张，毕竟后续还安排了手术，手术后还安排了PD-1抗体巩固治疗。截止目前，随访时间超过3年，有超过60%的病人依然是无病状态，非常好的疗效。
② 这项研究再次深入分析了PD-1抗体抗癌的机制，PD-1抗体新辅助治疗起效的关键是外周血及肿瘤组织中预存的肿瘤特异性淋巴细胞大量扩增并迁移到肿瘤病灶，从而发挥抗癌作用。这项推论，可以从淋巴细胞上PD-1、CTLA-4、TIM-3等分子标志物的表达，增殖能力代表性标志Ki-67指数的升高，以及肿瘤组织中淋巴细胞，也就是TIL的增多，来形象而客观地反应出来。
③ 该研究团队，还开发出一套超早期预测PD-1疗效的血液检测的办法。通过检测PD-1治疗前和治疗后1-3周，外周血中CD8阳性T细胞中，Ki67阳性细胞的比例变化，可以预判PD-1抗体是否起效。起效的病人，Ki67阳性的CD8 T细胞比例明显增加；而未起效的人群，该细胞亚群变化不大。
当然，除了血液中特定细胞亚群（比如Ki67阳性CD8 T细胞，PD-1阳性T细胞等）在治疗前后的变化（这类检测需要利用特定抗体，使用流式细胞技术，相对而言价格会昂贵一些），还可以检测其他指标，比如特定的细胞因子、比如ctDNA。
2 血液中IL-8浓度变化或能早期预判PD-1是否起效
IL-8是肿瘤组织中释放出来的重要的细胞因子，其浓度与肿瘤负荷、免疫反应的剧烈程度均相关。PD-1抗体使用后，如果起效，肿瘤被杀伤，释放的IL-8会大幅下降。因此，利用外周血中IL-8浓度的变化，可以较早地预判PD-1抗体是否起效。
这样的理论推测，近期得到了临床试验的证实。西班牙的Ignacio Melero教授纳入了63名接受PD-1抗体K药或者O药治疗的晚期恶性黑色素瘤或者晚期肺癌患者，在PD-1抗体治疗前及治疗过程中，连续性地检测了患者外周血中的IL-8的浓度。他们发现：
29名晚期恶性黑色素瘤患者，14名患者客观有效，肿瘤达到客观缓解时，IL-8的浓度比基线时明显降低，从63pg/ml降低到了17.4pg/ml；而当PD-1抗体耐药后，IL-8的浓度又再次上升，达到132pg/ml。在PD-1抗体治疗无效的13位病友中，IL-8是一直上升的，从45pg/ml上升到了85pg/ml。类似的规律在19名肺癌患者中，也成立。
其次，该研究小组选择9.2%作为IL-8浓度变化的阈值：接受PD-1抗体治疗后，IL-8浓度下降超过9.2%，那么有很大的概率，药物会起效；IL-8浓度不降反升，升高超过9.2%，那么有很大概率，药物无效。利用这样一个标准，在入组的63名患者中，超过90%的患者，PD-1是否会起效，都在用药后很早就被成功预测。
3 ctDNA浓度表达：精准反应肿瘤负荷提前预判PD-1疗效
归根结底，肿瘤的发生机制是不断累积的致癌突变。因此，通过检测血液中突变基因的浓度（ctDNA），可以非常精准且几乎无创地反应肿瘤的负荷。肿瘤越大，血液中致癌突变的ctDNA浓度越高；肿瘤越小，血液中致癌突变的ctDNA浓度越低。这几乎是一个大家都明白的浅显的道理。
因此，接受PD-1抗体治疗后，假如药物起效，肿瘤负荷会减少，那么血液中致癌突变的浓度也会下降。反过来，如果药物没有起效，血液中ctDNA浓度不会明显下降甚至会有所上升。
那么，倒过来，能否利用治疗前和治疗后早期（比如用药2-3周后）ctDNA浓度的变化，来预测PD-1是否起效呢？
日本的一项入组14名接受O药治疗的肺癌患者的相关研究，通过比对治疗前和治疗2周后ctDNA浓度变化，比如EGFR和TP53的ctDNA浓度，来预判O药的疗效，发现这种预判100%准确。当然，这项研究入组的病人只有14例，但是能做到百发百中的预测，依然十分惊艳，未来进一步优化后，应该会有良好的前景。
随着PD-1抗体药物越来越多的应用，相信在不久的将来，可能会有一套指标来帮助患者/医生提前预测PD-1抗体的疗效，进而筛选最容易受益的患者人群，让PD-1治疗更精准。
PD-1抗体、PD-L1抗体等免疫检查点抑制剂，是近年来抗癌治疗领域最大的突破。这类药物治疗恶性肿瘤，有三大特征：严重不良反应发生率低（低毒）、达到影像学客观缓解的时间慢（慢热）、一旦起效疗效维持的时间长（长效），甚至可以让一小部分幸运儿实现临床治愈（患者疗效保持5年、10年甚至更久）。
截止目前，国外已经上市了3个PD-1抗体、3个PD-L1抗体；国内已经上市了5个PD-1抗体，而且价格相比于国外大幅度下降。不过，总体而言，PD-1抗体依然属于昂贵的抗癌药，而且起效慢，让不少病友和家属备受煎熬：不用吧，等于主动放弃了一次临床治愈的机会；用吧，用了三四次甚至五六次，都不一定能判断是否起效，心力交瘁。
那么，到底有没有什么靠谱的办法，可以在用药后最快速度判断是否起效呢？目前，国内外有一些相关研究，给大家分享一下。注意，由于临床数据有限，仅供专业人士参考和解读。
1 新辅助PD-1一针即起效 血液指标或可预判疗效
2019年3月，《自然医学》杂志发表了宾夕法尼亚大学的Tara C. Mitchell教授领衔的一项新辅助PD-1抗体临床试验：针对局部晚期恶性黑色瘤患者，先接受一次PD-1抗体治疗，3周后安排手术治疗，手术后3周左右接受辅助的PD-1抗体治疗。一共有29名患者入组了这项临床研究。结果显示：
① 虽然在手术前只接受了一次PD-1抗体治疗，但是手术后用金标准病理检查来判断，27名疗效可精确评价的患者中，有5名患者肿瘤已经完全被消灭，3名患者肿瘤残留小于10%。也就是说，只接受一针PD-1抗体治疗，已经让30%的患者明显起效。这是一次用实际案例证明，对于一部分敏感人群，免疫治疗的疗效是惊人的，甚至其实一针就可以搞定了。当然，对于那些一针没有搞定的病人，也不用慌张，毕竟后续还安排了手术，手术后还安排了PD-1抗体巩固治疗。截止目前，随访时间超过3年，有超过60%的病人依然是无病状态，非常好的疗效。
② 这项研究再次深入分析了PD-1抗体抗癌的机制，PD-1抗体新辅助治疗起效的关键是外周血及肿瘤组织中预存的肿瘤特异性淋巴细胞大量扩增并迁移到肿瘤病灶，从而发挥抗癌作用。这项推论，可以从淋巴细胞上PD-1、CTLA-4、TIM-3等分子标志物的表达，增殖能力代表性标志Ki-67指数的升高，以及肿瘤组织中淋巴细胞，也就是TIL的增多，来形象而客观地反应出来。
③ 该研究团队，还开发出一套超早期预测PD-1疗效的血液检测的办法。通过检测PD-1治疗前和治疗后1-3周，外周血中CD8阳性T细胞中，Ki67阳性细胞的比例变化，可以预判PD-1抗体是否起效。起效的病人，Ki67阳性的CD8 T细胞比例明显增加；而未起效的人群，该细胞亚群变化不大。
当然，除了血液中特定细胞亚群（比如Ki67阳性CD8 T细胞，PD-1阳性T细胞等）在治疗前后的变化（这类检测需要利用特定抗体，使用流式细胞技术，相对而言价格会昂贵一些），还可以检测其他指标，比如特定的细胞因子、比如ctDNA。
2 血液中IL-8浓度变化或能早期预判PD-1是否起效
IL-8是肿瘤组织中释放出来的重要的细胞因子，其浓度与肿瘤负荷、免疫反应的剧烈程度均相关。PD-1抗体使用后，如果起效，肿瘤被杀伤，释放的IL-8会大幅下降。因此，利用外周血中IL-8浓度的变化，可以较早地预判PD-1抗体是否起效。
这样的理论推测，近期得到了临床试验的证实。西班牙的Ignacio Melero教授纳入了63名接受PD-1抗体K药或者O药治疗的晚期恶性黑色素瘤或者晚期肺癌患者，在PD-1抗体治疗前及治疗过程中，连续性地检测了患者外周血中的IL-8的浓度。他们发现：
29名晚期恶性黑色素瘤患者，14名患者客观有效，肿瘤达到客观缓解时，IL-8的浓度比基线时明显降低，从63pg/ml降低到了17.4pg/ml；而当PD-1抗体耐药后，IL-8的浓度又再次上升，达到132pg/ml。在PD-1抗体治疗无效的13位病友中，IL-8是一直上升的，从45pg/ml上升到了85pg/ml。类似的规律在19名肺癌患者中，也成立。
其次，该研究小组选择9.2%作为IL-8浓度变化的阈值：接受PD-1抗体治疗后，IL-8浓度下降超过9.2%，那么有很大的概率，药物会起效；IL-8浓度不降反升，升高超过9.2%，那么有很大概率，药物无效。利用这样一个标准，在入组的63名患者中，超过90%的患者，PD-1是否会起效，都在用药后很早就被成功预测。
3 ctDNA浓度表达：精准反应肿瘤负荷提前预判PD-1疗效
归根结底，肿瘤的发生机制是不断累积的致癌突变。因此，通过检测血液中突变基因的浓度（ctDNA），可以非常精准且几乎无创地反应肿瘤的负荷。肿瘤越大，血液中致癌突变的ctDNA浓度越高；肿瘤越小，血液中致癌突变的ctDNA浓度越低。这几乎是一个大家都明白的浅显的道理。
因此，接受PD-1抗体治疗后，假如药物起效，肿瘤负荷会减少，那么血液中致癌突变的浓度也会下降。反过来，如果药物没有起效，血液中ctDNA浓度不会明显下降甚至会有所上升。
那么，倒过来，能否利用治疗前和治疗后早期（比如用药2-3周后）ctDNA浓度的变化，来预测PD-1是否起效呢？
日本的一项入组14名接受O药治疗的肺癌患者的相关研究，通过比对治疗前和治疗2周后ctDNA浓度变化，比如EGFR和TP53的ctDNA浓度，来预判O药的疗效，发现这种预判100%准确。当然，这项研究入组的病人只有14例，但是能做到百发百中的预测，依然十分惊艳，未来进一步优化后，应该会有良好的前景。
随着PD-1抗体药物越来越多的应用，相信在不久的将来，可能会有一套指标来帮助患者/医生提前预测PD-1抗体的疗效，进而筛选最容易受益的患者人群，让PD-1治疗更精准。
书籍阅读分享：The Go-kart《卡丁车》
iEng-53级
类型：现实小说
凯蒂看到她的哥哥凯尔在忙乎着做一个庞然大物，非常好奇。凯尔说他在做卡丁车，准备参加学校的比赛，并嘲弄凯蒂说这事儿跟她没一点儿关系。
凯蒂不服气，找来小闺蜜切尔西打算一起做卡丁车去参加比赛，但是她们对卡丁车毫无概念。于是又找来班里的电脑高手玛丽塔，玛丽塔的妈妈是工程师，和玛丽塔一起在互联网上找到了卡丁车制作教程。
她们每天放学后在切尔西家的院子里秘密地进行卡丁车制造工作，凯蒂不希望让凯尔知道。她们从凯尔的叔叔杰夫那里要来了木材，从切尔西妈妈丢弃的童车上取了车轮和车轴，还从从切尔西的住在隔壁的叔叔基思家去借来了一些小工具。
在基思叔叔和玛丽塔妈妈的帮助下，他们成功地组装好了卡丁车。中间还发生了一些小插曲：基思叔叔的工具箱不见了。大家都很紧张，因为基思叔叔曾经叮嘱过她们，这些工具对他来说很重要。后来经过查探，发现是因为基思叔叔看她们将工具箱随意放置，很生气，自己给拿走了。他们对基思叔叔表达了歉意......
当她们开着卡丁车出现在赛场上并超越了凯尔时，凯尔惊呆了......
延展阅读：
卡丁车
卡丁车是英文KARTING的译音，意为微型运动汽车，卡丁车运动于1940年在东欧开始出现，到了20世纪50年代末才在欧美普及并迅速发展起来。它的结构极其简单一个车架，一台两冲程发动机，四个独立车轮便构成了卡丁车的全部。因其具有易于驾驶，安全而又刺激的特点，所以迅速风靡世界， 1962年由国际汽车联合会巴莱斯特主席创议成立了国际汽车联合会卡丁车委员会，后更名为世界卡丁车联合会。
卡丁车起源于20世纪50年代末的美国。卡丁车分无级变速和带档两种,又分普及型和竞赛型两种，普及型又称“休闲型”，这种车的速度并不很快，最高时速80公里/小时，不需要有驾驶执照。而竞赛型卡丁车的时速可达130公里/小时，由于其底盘极低（离地仅4厘米），所以车手感觉到的相对速度会比实际速度高2—3倍，也就是说感觉时速为300公里/小时，特别是在弯道上会产生3—4倍于重力的横向加速度，令车手体验到一般赛车达不到的乐趣。
正是卡丁车具有结构简单，安全性高而又极具竞速特性，因此在欧洲及日本等国家极为普及和流行，大部分世界著名的F1车手都是由驾驶卡丁车开始。
根据国际卡丁车委员会(CIK)颁布的技术规则的规定。卡丁车专指“以小型汽油机或电动机为动力，使用最大直径小于350mm的充气轮胎，距地面总高度(不含头枕)小于650mm，前轮导向，后轮驱动，无差速装置和避震结构，四轮持久接触地面，由人驾驶的单座微型赛车。 国际卡丁车委员会关于卡丁车的定义规定了卡丁车的属性范围：
1、卡丁车是赛车的一种。它的动力按目前的国际规则只能是小型汽油机或电动机，使用柴油机或其他类型动力装置的不属于卡丁车的范畴。
2、距地面总高度(不含头枕)小于650mm，两前轮导向，两后轮驱动，无差速装置，四轮持久接触地面，这是卡丁车的基本结构特征。距地面总高度大于650mm的“高卡车”和导向、驱动、差速装置不符合卡丁车定义的都不是卡丁车。
3、由人驾驶的单座”是卡丁车的基本特征。在公园里儿童乘坐的两座车，两排车都不是卡丁车。
4、充气轮胎的尺寸是卡丁车的基本特征。洲际E级ICE卡丁车和E级方程式EF卡丁车轮胎最大直径为350mm，轮胎最大宽度为250mm，洲际A级少年组ICA/J卡丁车后轮胎宽度为185mm。竞赛类卡丁车，前轮胎最大直径为280mm，最大宽度为135mm，后轮胎最大直径为300mm，最大宽度为215mm。使用的充气轮胎不符合这个尺寸规定的也不能称其为卡丁车。驶卡丁车开始，步入车坛。所以卡丁车又被喻为“F1的摇篮”。
卡丁车依据其发动机气缸的工作容积和结构的差异分为三类十三个级别 。
方程式类卡丁车
包括：
——超A级方程式FSA卡丁车；
——A级方程式FA卡丁车；
——C级方程式FC卡丁车；
——E级方程式FE卡丁车，；
——世界方程式FW卡丁车。
其中世界方程式Fw卡丁车是伊翁·莱翁就任新一届国际卡丁车委员会主席之后，为了适应国际上环保要求国际卡丁车委员会推出的使用四冲程发动机的卡丁车。
洲际赛类卡丁车
包括：
——洲际A级ICA车；
——洲级A级少年组ICA/J卡丁车；
——洲级C级ICC卡丁车；
——洲际“南美洲”C级ICC/S卡丁车；
——洲际“南美洲”C级少年组ICC/J卡丁车；
——洲际E级ICE卡丁车六个级别的卡丁车。
普及类卡丁车
包括：
——室外普及类PC/O卡丁车；
——室内普及类PC/I卡丁车。
本文中主人公所制作的就是普及型卡丁车。
体验与实践：
如果有条件，不妨试一试自己制作一台卡丁车！网上有教程，据说成本只需几百块 ；
或者去卡丁车赛场体验一下驾驶卡丁车的感受！
思存妈妈编辑整理
2019.3.20
iEng-53级
类型：现实小说
凯蒂看到她的哥哥凯尔在忙乎着做一个庞然大物，非常好奇。凯尔说他在做卡丁车，准备参加学校的比赛，并嘲弄凯蒂说这事儿跟她没一点儿关系。
凯蒂不服气，找来小闺蜜切尔西打算一起做卡丁车去参加比赛，但是她们对卡丁车毫无概念。于是又找来班里的电脑高手玛丽塔，玛丽塔的妈妈是工程师，和玛丽塔一起在互联网上找到了卡丁车制作教程。
她们每天放学后在切尔西家的院子里秘密地进行卡丁车制造工作，凯蒂不希望让凯尔知道。她们从凯尔的叔叔杰夫那里要来了木材，从切尔西妈妈丢弃的童车上取了车轮和车轴，还从从切尔西的住在隔壁的叔叔基思家去借来了一些小工具。
在基思叔叔和玛丽塔妈妈的帮助下，他们成功地组装好了卡丁车。中间还发生了一些小插曲：基思叔叔的工具箱不见了。大家都很紧张，因为基思叔叔曾经叮嘱过她们，这些工具对他来说很重要。后来经过查探，发现是因为基思叔叔看她们将工具箱随意放置，很生气，自己给拿走了。他们对基思叔叔表达了歉意......
当她们开着卡丁车出现在赛场上并超越了凯尔时，凯尔惊呆了......
延展阅读：
卡丁车
卡丁车是英文KARTING的译音，意为微型运动汽车，卡丁车运动于1940年在东欧开始出现，到了20世纪50年代末才在欧美普及并迅速发展起来。它的结构极其简单一个车架，一台两冲程发动机，四个独立车轮便构成了卡丁车的全部。因其具有易于驾驶，安全而又刺激的特点，所以迅速风靡世界， 1962年由国际汽车联合会巴莱斯特主席创议成立了国际汽车联合会卡丁车委员会，后更名为世界卡丁车联合会。
卡丁车起源于20世纪50年代末的美国。卡丁车分无级变速和带档两种,又分普及型和竞赛型两种，普及型又称“休闲型”，这种车的速度并不很快，最高时速80公里/小时，不需要有驾驶执照。而竞赛型卡丁车的时速可达130公里/小时，由于其底盘极低（离地仅4厘米），所以车手感觉到的相对速度会比实际速度高2—3倍，也就是说感觉时速为300公里/小时，特别是在弯道上会产生3—4倍于重力的横向加速度，令车手体验到一般赛车达不到的乐趣。
正是卡丁车具有结构简单，安全性高而又极具竞速特性，因此在欧洲及日本等国家极为普及和流行，大部分世界著名的F1车手都是由驾驶卡丁车开始。
根据国际卡丁车委员会(CIK)颁布的技术规则的规定。卡丁车专指“以小型汽油机或电动机为动力，使用最大直径小于350mm的充气轮胎，距地面总高度(不含头枕)小于650mm，前轮导向，后轮驱动，无差速装置和避震结构，四轮持久接触地面，由人驾驶的单座微型赛车。 国际卡丁车委员会关于卡丁车的定义规定了卡丁车的属性范围：
1、卡丁车是赛车的一种。它的动力按目前的国际规则只能是小型汽油机或电动机，使用柴油机或其他类型动力装置的不属于卡丁车的范畴。
2、距地面总高度(不含头枕)小于650mm，两前轮导向，两后轮驱动，无差速装置，四轮持久接触地面，这是卡丁车的基本结构特征。距地面总高度大于650mm的“高卡车”和导向、驱动、差速装置不符合卡丁车定义的都不是卡丁车。
3、由人驾驶的单座”是卡丁车的基本特征。在公园里儿童乘坐的两座车，两排车都不是卡丁车。
4、充气轮胎的尺寸是卡丁车的基本特征。洲际E级ICE卡丁车和E级方程式EF卡丁车轮胎最大直径为350mm，轮胎最大宽度为250mm，洲际A级少年组ICA/J卡丁车后轮胎宽度为185mm。竞赛类卡丁车，前轮胎最大直径为280mm，最大宽度为135mm，后轮胎最大直径为300mm，最大宽度为215mm。使用的充气轮胎不符合这个尺寸规定的也不能称其为卡丁车。驶卡丁车开始，步入车坛。所以卡丁车又被喻为“F1的摇篮”。
卡丁车依据其发动机气缸的工作容积和结构的差异分为三类十三个级别 。
方程式类卡丁车
包括：
——超A级方程式FSA卡丁车；
——A级方程式FA卡丁车；
——C级方程式FC卡丁车；
——E级方程式FE卡丁车，；
——世界方程式FW卡丁车。
其中世界方程式Fw卡丁车是伊翁·莱翁就任新一届国际卡丁车委员会主席之后，为了适应国际上环保要求国际卡丁车委员会推出的使用四冲程发动机的卡丁车。
洲际赛类卡丁车
包括：
——洲际A级ICA车；
——洲级A级少年组ICA/J卡丁车；
——洲级C级ICC卡丁车；
——洲际“南美洲”C级ICC/S卡丁车；
——洲际“南美洲”C级少年组ICC/J卡丁车；
——洲际E级ICE卡丁车六个级别的卡丁车。
普及类卡丁车
包括：
——室外普及类PC/O卡丁车；
——室内普及类PC/I卡丁车。
本文中主人公所制作的就是普及型卡丁车。
体验与实践：
如果有条件，不妨试一试自己制作一台卡丁车！网上有教程，据说成本只需几百块 ；
或者去卡丁车赛场体验一下驾驶卡丁车的感受！
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2019.3.20
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