高危(3期)黑色素瘤术后辅助治疗！诺华Tafinlar+Mekinist靶向治疗1年：5年无复发生存率52%
2020年09月20日,诺华（Novartis）近日宣布，来自黑色素瘤里程碑3期COMBI-AD研究的结果已发表于《新英格兰医学杂志》（NEJM）。结果显示，在高危III期BRAF突变阳性黑色素瘤患者中，手术切除黑色素瘤后使用靶向组合疗法Tafinlar（dabrafenib）与Mekinist（trametinib）进行术后辅助治疗，可提供长期、持久的无复发生存（RFS）益处：有一半以上（52%）的患者在5年内存活且无复发。
COMBI-AD是第一个证明将靶向疗法用于辅助治疗高危III期BRAF突变黑色素瘤显示出5年无复发生存受益的研究：与安慰剂相比，Tafinlar+Mekinist靶向组合可将疾病复发或死亡风险降低49%。更新数据还显示，Tafinlar+Mekinist靶向组合还提高了无远端转移生存率，这是研究的一个次要终点。
在全球范围内，每年确诊超过28.5万例黑色素瘤病例，其中约一半携带BRAF突变。接受手术切除的III期黑色素瘤患者可能有复发的风险，因为黑色素瘤细胞可能在术后残留在体内。相关研究表明，高危III期黑色素瘤患者，大多数复发通常发生在5年内。来自COMBI-AD的最新发现增加了越来越多的证据，证实Tafinlar+Mekinist在辅助治疗高危III期BRAF突变黑色素瘤患者中具有重大临床价值。
诺华肿瘤学高级副总裁兼肿瘤药物开发主管Jeff Legos博士表示：“对于高危III期黑色素瘤患者来说，达到5年不复发的目标是一个意义深远的时刻。Tafinlar+Mekinist靶向组合，将帮助患者和临床医生重新设想晚期黑色素瘤治疗的可能性。我们为COMBI-AD所展示的深远而持久的益处感到自豪，并对参与本临床试验的患者、研究人员及其家属表示感谢。”
COMBI-AD是一项双臂、随机、双盲、安慰剂对照、关键III期研究，共入组了870例已完成手术完全切除且未接受抗癌治疗、经组织学确诊、BRAF V600E/K突变阳性、高危（IIIa期[淋巴结转移＞1mm]、IIIb或IIIc期）皮肤黑色素瘤患者。研究中，患者随机分配，接受Tafinlar（150mg BID）+Mekinist（2mg QD）联合疗法（n=438）或相应的安慰剂（n=432）进行术后辅助治疗，治疗最多一年。研究中，根据AJCC指南第7版评估黑色素瘤分期，主要终点是无复发生存期（RFS），次要终点包括总生存期（OS）、无远端转移生存期、无复发分析和安全性。
5年（60个月）随访结果，来自对870例BRAF V600突变黑色素瘤患者术后应用Tafinlar+Mekinist治疗的前瞻性分析，代表了在接受靶向辅助治疗的III期黑色素瘤患者群体中最长的随访和最大的数据集。
结果显示，在5年数据截止时：（1）Tafinlar+Mekinist治疗组有52%（95%CI:48-58%）存活且无复发，安慰剂组为36%（95%CI:32-41）。（2）Tafinlar+Mekinist治疗组中位RFS（即50%患者仍然存活且无复发的时间长度）尚未达到（NR；95%CI:47.9个月-NR），安慰剂组中位RFS为16.6个月（95%CI:12.7-22.1个月）。（3）与安慰剂相比，Tafinlar+Mekinist治疗将复发或死亡风险降低49%（HR=0.51；95%CI:0.42,0.61）。
亚组分析显示，根据AJCC-7分期标准评估，所有亚期（IIIa/b/c）的RFS益处大体相似。Tafinlar+Mekinist治疗的患者，5年无远处转移生存率（DMFS）为65%（95%CI：61-71%），安慰剂组为54%（95%CI，49-60%）。
目前，COMBI-AD研究正在评估总生存期（OS）次要终点；第一次中期分析时的OS分析显示，Tafinlar+Mekinist治疗组的3年OS率为86%、安慰剂组为77%。OS结果显示，与安慰剂相比，Tafinlar+Mekinist联合治疗更为有利，但未达到预先规定的显著性阈值p=0.000019。
在长期随访期间，所有患者均已完成治疗。Tafinlar+Mekinist组和安慰剂组在随访期间报告的严重不良事件发生率或严重程度方面没有临床意义的差异。
据估计，全球每年确诊大约28.5万例黑色素瘤新病例（0-IV期），其中大约一半携带BRAF突变，基因检测可以确定肿瘤中是否存在BRAF突变。黑色素瘤分期的一个方法是根据其转移的程度。
在III期黑色素瘤中，肿瘤已经扩散到局部淋巴结，复发或转移的风险更高。III期黑色素瘤患者在手术切除黑色素瘤后，由于癌细胞可能仍在体内残留，因此患者术后存在很高的复发风险。通常来说，III期黑色素瘤患者的复发大多发生在5年内。对高危黑色素瘤患者给予术后辅助治疗，可以帮助降低病情复发的风险。
Tafinlar和Mekinist均为靶向抗癌药物，分别靶向RAS/RAF/MEK/ERK信号级联通路中的丝氨酸/苏氨酸激酶家族内的不同激酶——BRAF和MEK1/2，该信号通路的异常激活被认为在黑色素瘤及其他类型癌症的发生中发挥了重要作用。Tafinlar和Mekinist联合用药时比单个药物能更有效地减缓肿瘤生长。目前，诺华正在开展一个全球性的临床项目，评估Tafinlar+Mekinist组合治疗一系列类型肿瘤。
Tafinlar+Mekinist组合已获批的适应症包括：（1）治疗BRAF V600突变III期可切除、不可切除或转移性黑色素瘤患者；（2）治疗携带BRAF V600E突变转移性非小细胞肺癌患者（美国）、治疗携带BRAF V600突变的晚期NSCLC患者（欧盟）。此外，Tafinlar和Mekinist已获全球多个国家批准，作为单一药物治疗BRAF V600突变的不可切除性或转移性黑色素瘤患者。
原文出处：Novartis Tafinlar® + Mekinist® demonstrates long-term, relapse-free survival benefit for high-risk, stage III melanoma patients in study published in NEJM
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专业采购：美国、德国、英国、法国、日本、意大利、韩国、西班牙、瑞士等其他国家上市的原研上市产品、参比制剂等。本公司”以低价优势、合法合规”的操作。主要针对“制药厂、医药研发公司、医药研究所等医院采购”。不供个人或病人.
供应单位：中国.香港医药国际贸易有限公司
咨询：2363244352、
采购目录:https://t.cn/RzIR2rj
2020年09月20日,诺华（Novartis）近日宣布，来自黑色素瘤里程碑3期COMBI-AD研究的结果已发表于《新英格兰医学杂志》（NEJM）。结果显示，在高危III期BRAF突变阳性黑色素瘤患者中，手术切除黑色素瘤后使用靶向组合疗法Tafinlar（dabrafenib）与Mekinist（trametinib）进行术后辅助治疗，可提供长期、持久的无复发生存（RFS）益处：有一半以上（52%）的患者在5年内存活且无复发。
COMBI-AD是第一个证明将靶向疗法用于辅助治疗高危III期BRAF突变黑色素瘤显示出5年无复发生存受益的研究：与安慰剂相比，Tafinlar+Mekinist靶向组合可将疾病复发或死亡风险降低49%。更新数据还显示，Tafinlar+Mekinist靶向组合还提高了无远端转移生存率，这是研究的一个次要终点。
在全球范围内，每年确诊超过28.5万例黑色素瘤病例，其中约一半携带BRAF突变。接受手术切除的III期黑色素瘤患者可能有复发的风险，因为黑色素瘤细胞可能在术后残留在体内。相关研究表明，高危III期黑色素瘤患者，大多数复发通常发生在5年内。来自COMBI-AD的最新发现增加了越来越多的证据，证实Tafinlar+Mekinist在辅助治疗高危III期BRAF突变黑色素瘤患者中具有重大临床价值。
诺华肿瘤学高级副总裁兼肿瘤药物开发主管Jeff Legos博士表示：“对于高危III期黑色素瘤患者来说，达到5年不复发的目标是一个意义深远的时刻。Tafinlar+Mekinist靶向组合，将帮助患者和临床医生重新设想晚期黑色素瘤治疗的可能性。我们为COMBI-AD所展示的深远而持久的益处感到自豪，并对参与本临床试验的患者、研究人员及其家属表示感谢。”
COMBI-AD是一项双臂、随机、双盲、安慰剂对照、关键III期研究，共入组了870例已完成手术完全切除且未接受抗癌治疗、经组织学确诊、BRAF V600E/K突变阳性、高危（IIIa期[淋巴结转移＞1mm]、IIIb或IIIc期）皮肤黑色素瘤患者。研究中，患者随机分配，接受Tafinlar（150mg BID）+Mekinist（2mg QD）联合疗法（n=438）或相应的安慰剂（n=432）进行术后辅助治疗，治疗最多一年。研究中，根据AJCC指南第7版评估黑色素瘤分期，主要终点是无复发生存期（RFS），次要终点包括总生存期（OS）、无远端转移生存期、无复发分析和安全性。
5年（60个月）随访结果，来自对870例BRAF V600突变黑色素瘤患者术后应用Tafinlar+Mekinist治疗的前瞻性分析，代表了在接受靶向辅助治疗的III期黑色素瘤患者群体中最长的随访和最大的数据集。
结果显示，在5年数据截止时：（1）Tafinlar+Mekinist治疗组有52%（95%CI:48-58%）存活且无复发，安慰剂组为36%（95%CI:32-41）。（2）Tafinlar+Mekinist治疗组中位RFS（即50%患者仍然存活且无复发的时间长度）尚未达到（NR；95%CI:47.9个月-NR），安慰剂组中位RFS为16.6个月（95%CI:12.7-22.1个月）。（3）与安慰剂相比，Tafinlar+Mekinist治疗将复发或死亡风险降低49%（HR=0.51；95%CI:0.42,0.61）。
亚组分析显示，根据AJCC-7分期标准评估，所有亚期（IIIa/b/c）的RFS益处大体相似。Tafinlar+Mekinist治疗的患者，5年无远处转移生存率（DMFS）为65%（95%CI：61-71%），安慰剂组为54%（95%CI，49-60%）。
目前，COMBI-AD研究正在评估总生存期（OS）次要终点；第一次中期分析时的OS分析显示，Tafinlar+Mekinist治疗组的3年OS率为86%、安慰剂组为77%。OS结果显示，与安慰剂相比，Tafinlar+Mekinist联合治疗更为有利，但未达到预先规定的显著性阈值p=0.000019。
在长期随访期间，所有患者均已完成治疗。Tafinlar+Mekinist组和安慰剂组在随访期间报告的严重不良事件发生率或严重程度方面没有临床意义的差异。
据估计，全球每年确诊大约28.5万例黑色素瘤新病例（0-IV期），其中大约一半携带BRAF突变，基因检测可以确定肿瘤中是否存在BRAF突变。黑色素瘤分期的一个方法是根据其转移的程度。
在III期黑色素瘤中，肿瘤已经扩散到局部淋巴结，复发或转移的风险更高。III期黑色素瘤患者在手术切除黑色素瘤后，由于癌细胞可能仍在体内残留，因此患者术后存在很高的复发风险。通常来说，III期黑色素瘤患者的复发大多发生在5年内。对高危黑色素瘤患者给予术后辅助治疗，可以帮助降低病情复发的风险。
Tafinlar和Mekinist均为靶向抗癌药物，分别靶向RAS/RAF/MEK/ERK信号级联通路中的丝氨酸/苏氨酸激酶家族内的不同激酶——BRAF和MEK1/2，该信号通路的异常激活被认为在黑色素瘤及其他类型癌症的发生中发挥了重要作用。Tafinlar和Mekinist联合用药时比单个药物能更有效地减缓肿瘤生长。目前，诺华正在开展一个全球性的临床项目，评估Tafinlar+Mekinist组合治疗一系列类型肿瘤。
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#医药新鲜事# 柳叶刀-肿瘤学》最新发表的论文就带来了ctDNA的一项重要进展：在临床试验中，ctDNA检测准确识别了晚期乳腺癌的多种基因突变，并有效指导患者的靶向治疗策略。“这些发现将为液体活检成为乳腺癌患者的诊疗标准奠定基础，并有助于加速靶向药物的临床应用，为女性提供治疗选择。”英国癌症研究所（The Institute of Cancer Research）首席执行官Paul Workman教授表示。
【科研人员打开大脑冷静机制的“大门”】
近日，《细胞研究》首次报道了人源全长异源二聚体GABAB受体的多种状态的精细三维空间结构，该发现阐明了GABAB受体的激活机制，揭示了受体正向变构调节剂的新颖结合口袋。
该研究成果为基于结构的药物设计提供了解析度最高的模板，为今后靶向GABAB受体的药物研发奠定了重要基础。
该研究由浙江大学基础医学院生物物理学系、医学院附属邵逸夫医院、教育部脑与脑机融合前沿科学中心以及浙江省免疫与炎症疾病重点实验室研究员张岩课题组和华中科技大学生命科学与技术学院刘剑峰课题组等联合完成。
G蛋白偶联受体（GPCR）是一类具有七次跨膜螺旋的膜受体蛋白，几乎参与了所有生理和病理过程。作为重要的药物靶点，目前近40%的药物通过GPCR发挥药效。代谢型γ—氨基丁酸受体（GABAB）是哺乳动物中枢神经系统中最重要的抑制性神经递质受体，参与大脑冷静的调控，其失调导致了癫痫、焦虑、抑郁、精神分裂等在内的众多神经和精神疾病。
然而靶向药物的发现困难重重，其主要原因在于候选药物无法精准识别GABAB受体，容易产生脱靶效应，从而达不到预期效果并带来不良副作用。而由于目前缺少C型GPCR高分辨的三维结构，给高特异性的药物筛选以及设计带来了巨大的挑战。
药物信号是如何通过G蛋白偶联受体传递的呢？
浙大科研人员通过冷冻电镜技术成功解析GABAB受体在非激活状态和激活状态复合物的高分辨结构，发现GABAB受体与其他GPCR家族受体以单体形式（单扇门）存在不同，它是由两扇门组成并且协同发挥作用的。分别负责接收外界刺激信号，再将外界信号传向细胞内。
张岩课题组还意外地发现，GABAB受体这扇门的底部有一个特定的门洞。这样的门洞在一些家庭很常见，方便宠物进出，也方便信件投递。这个特征，能够让药物一眼认准GABAB受体。
论文第一作者、医学院博士后毛春友说：这就好比一扇上锁的门，你需要从已有的成千上万的钥匙中找到特定的钥匙去打开这个门，这个工程量是巨大的，需要耗费大量的时间金钱进行测试。但是如果我给你展示门锁的锁芯构造，这样你就能推测出来钥匙的形状特征，就不用一一测试了。
浙大科研人员揭示了新颖的G蛋白偶联受体激活机制，张岩表示，课题组发现GABAB全新的并且是特异的门锁结构，其意义在于未来可通过计算机辅助的方式进行药物筛选，加速药物发现，快速找到特定的钥匙。
对于当前研究，张岩认为结构药理学具有广阔的应用前景。
当前，新冠病毒在全球肆虐，对人类的生命健康造成重大威胁。RNA聚合酶是新冠病毒完成自我复制和迅速传染的关键蛋白质机器，也是瑞德西韦等核苷类药物的作用靶点。
张岩表示：看清楚病毒关键蛋白质机器的三维空间结构，对下一阶段精准设计治疗效果好以及副作用小的药物具有非常重要的意义。
近日，《细胞研究》首次报道了人源全长异源二聚体GABAB受体的多种状态的精细三维空间结构，该发现阐明了GABAB受体的激活机制，揭示了受体正向变构调节剂的新颖结合口袋。
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该研究由浙江大学基础医学院生物物理学系、医学院附属邵逸夫医院、教育部脑与脑机融合前沿科学中心以及浙江省免疫与炎症疾病重点实验室研究员张岩课题组和华中科技大学生命科学与技术学院刘剑峰课题组等联合完成。
G蛋白偶联受体（GPCR）是一类具有七次跨膜螺旋的膜受体蛋白，几乎参与了所有生理和病理过程。作为重要的药物靶点，目前近40%的药物通过GPCR发挥药效。代谢型γ—氨基丁酸受体（GABAB）是哺乳动物中枢神经系统中最重要的抑制性神经递质受体，参与大脑冷静的调控，其失调导致了癫痫、焦虑、抑郁、精神分裂等在内的众多神经和精神疾病。
然而靶向药物的发现困难重重，其主要原因在于候选药物无法精准识别GABAB受体，容易产生脱靶效应，从而达不到预期效果并带来不良副作用。而由于目前缺少C型GPCR高分辨的三维结构，给高特异性的药物筛选以及设计带来了巨大的挑战。
药物信号是如何通过G蛋白偶联受体传递的呢？
浙大科研人员通过冷冻电镜技术成功解析GABAB受体在非激活状态和激活状态复合物的高分辨结构，发现GABAB受体与其他GPCR家族受体以单体形式（单扇门）存在不同，它是由两扇门组成并且协同发挥作用的。分别负责接收外界刺激信号，再将外界信号传向细胞内。
张岩课题组还意外地发现，GABAB受体这扇门的底部有一个特定的门洞。这样的门洞在一些家庭很常见，方便宠物进出，也方便信件投递。这个特征，能够让药物一眼认准GABAB受体。
论文第一作者、医学院博士后毛春友说：这就好比一扇上锁的门，你需要从已有的成千上万的钥匙中找到特定的钥匙去打开这个门，这个工程量是巨大的，需要耗费大量的时间金钱进行测试。但是如果我给你展示门锁的锁芯构造，这样你就能推测出来钥匙的形状特征，就不用一一测试了。
浙大科研人员揭示了新颖的G蛋白偶联受体激活机制，张岩表示，课题组发现GABAB全新的并且是特异的门锁结构，其意义在于未来可通过计算机辅助的方式进行药物筛选，加速药物发现，快速找到特定的钥匙。
对于当前研究，张岩认为结构药理学具有广阔的应用前景。
当前，新冠病毒在全球肆虐，对人类的生命健康造成重大威胁。RNA聚合酶是新冠病毒完成自我复制和迅速传染的关键蛋白质机器，也是瑞德西韦等核苷类药物的作用靶点。
张岩表示：看清楚病毒关键蛋白质机器的三维空间结构，对下一阶段精准设计治疗效果好以及副作用小的药物具有非常重要的意义。
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