【人工合成淀粉:迷宫寻途2000天】2015年初,还在国外访问交流的蔡韬接到了马延和的电话:“未来所里计划做人工合成淀粉的项目,凭空制造。”

“凭空制造?这可能吗?”他有点惊讶。

6年后,他们把不可能变成了现实。中国科学院天津工业生物技术研究所(以下简称中科院天津工业生物所)通过复杂代谢途径的从头设计与精准调控,在国际上首次实现电/氢能驱动二氧化碳从头合成淀粉。9月24日,这一研究成果于《科学》在线发表。

图:实验人员在做淀粉遇碘显色试验。 倪思洁摄

△ 从0到1 从无到有

淀粉作为一类重要的高分子碳水化合物,为人类生存提供了所需的热量。1万多年来,农业种植都是生产淀粉的唯一途径。

可植物光合作用的能量效率低、生长周期长,为了应对粮食安全问题,科学家探索出了杂交育种、模块育种、分子育种等办法,还建立了人工光合系统。

“但这些都没有脱离植物本身的固碳模式。就像是跑得再快,本质上还要依靠双脚。能不能跳出这个模式,造一辆汽车呢?”中科院天津工业生物所所长、人工合成淀粉项目首席科学家马延和说。

与此同时,我国的二氧化碳减排压力巨大,而以二氧化碳为原料合成所需物质是摆在所有科学家面前的一道难题。

“利用二氧化碳合成淀粉”,一听说这个项目,即便是领域内的知名专家也纷纷摇头,“植物的光合作用已存在十几亿年,至今还未完全弄清楚系统机制,你们能从头合成”?

大家的质疑不无道理,这是从没有人做过的事,翻遍所有文献库,也找不到任何关于合成路径、研究方法的线索。

2018年7月24日下午,中科院天津工业生物所副研究员、人工合成淀粉项目经理蔡韬在实验室楼上的会议室里,准备参加中科院重点项目阶段评审会。自立项以来,他和同事已试验了两年多,尝试了无数次,但都以失败告终,眼看着为期3年的项目就要完结,他们的压力积攒到了最大值。

3点多钟,蔡韬接到了实验室技术员乔婧发来的一张照片。照片中并排的3个试剂管,中间的碘溶液呈淡淡的蓝紫色,与左右两边的无色和深蓝色状态对比明显。

“两边的是对照组,中间的是最新一次的试验结果,与碘溶液反应变蓝。”乔婧说。

蔡韬立即打电话确认,得到肯定的回复后,仍不放心,一路小跑至实验室,直到亲眼见到试剂管,他才抑制不住地喊道,“太好了!太好了!我汇报时终于可以说‘制造路径全线打通’。”

技术员孙红兵记得,那天大家都很开心,蔡老师一改往日的严肃,脸上挂满了笑容。

“相当于长征路上的遵义会议。”“那真是我见过最美的颜色。”蔡韬对《中国科学报》记者说。

至此,人工合成淀粉正式迈出了“从0到1”的一步,人类对于生命科学的认知边界又拓宽了一点。

△ 迷宫寻途 从有到优

成功的喜悦抹平了此前所有的遗憾,以至于他们在讲述研究历程时,会下意识地将前期困难一笔带过。

可最初接到这一项目时,就连他们自己都不相信能做出来。自然反应中,淀粉合成与积累涉及约60步代谢反应和细胞器间运输,在工业生产中,必须将其简化,又必须保证所有反应的充分和精准。

因此,如何将农业中复杂的合成途径简化为工业生产所需的简单合成途径,是人工合成淀粉面临的最大挑战。

经过计算机算法挖掘和筛选,研究人员在起点二氧化碳和终点淀粉之间,最终锁定了30条可能的路径,每一条包含9~12步重要反应。

每一条可能的路径都是一座“迷宫”。他们就处在每座首尾相连、层层嵌套的迷宫入口。每一座迷宫中又有数个“关卡”,也就是生化反应,想要过关,必须寻找到相应的“钥匙”,即能催化反应的特定的酶。

等到好不容易通关时,往往还是见不到淀粉。毕竟可能的路径有30条,只有走对了唯一的一条,才算成功。

“这些被看作‘钥匙’的酶可能存在于自然界中,也可能并不存在,需要重新设计。最难的是,不同于‘一把钥匙开一把锁’,同一个酶能催化多个反应,但又会带来‘副作用’。”蔡韬说。

6年中,有近一半的时间,他们都卡在这些不同的路径里,有时找不到高效催化反应的酶;有时酶会优先和前面的底物反应,而后面的底物无酶可用;有时只能走通某一部分。

为了通过迷宫中的层层关卡,蔡韬等人与十几个课题组合作。“一个团队力量有限,希望能找到细分领域里最专业的人来合作。”他说。

那时的孙红兵、乔婧都变得异常敏感,她们怀疑自己做的每一个步骤。“可能是溶液加错、剂量没看准,是自己犯了低级错误”。可每一次重复后,她们不得不面对的事实是,操作没有错误,这条路行不通。

“与课题组同时进行多个课题不同,我们是项目制管理,6年中只有这一个项目,所以无论遇到什么都不会放弃。”蔡韬说,“最坏的结果就是失败,科研中的失败再正常不过,大不了从头再来。”

一次,蔡韬外出交流,会上有位科学家提出“利用二氧化碳电/氢还原合成甲醇”。“听到这个思路的一瞬间,我打了个激灵,脑子像通了电一样。我们是不是能以此为鉴,先将二氧化碳转化成甲醇,再将甲醇合成淀粉?”他说。

后来,便有了那张碘溶液呈淡蓝色的照片。

9月15日,《中国科学报》记者在中科院天津工业生物所看到,蔡韬手持一个15毫升的离心管,里面装有大半管的白色粉末,他介绍,“这是利用二氧化碳合成的第一管淀粉,与植物提取淀粉一模一样。”

如果说2018年他们完成了“从无到有”,那么从2018年至今,他们实现了“从有到优”。

△ 走出迷宫 探寻未知

在人工合成淀粉的试验中,蔡韬要找“最简单的路径”,在生活中,他也是如此。从家里到研究所,通常他会选择转弯最少、红绿灯最少的那一条路,慢慢地走。“这条路最直,行人也少,便于专心思考问题。”他说。

在孙红兵看来,蔡老师太想做成了,他满脑子都是项目,只要讨论试验,他的双眼便会立刻亮起来,声调也变得丰富。

“最让我感动的是,为了让我们专心试验,他会铺好所有的路,大到试验设计、与其他合作者沟通试验技术,小到买三角瓶、试剂管,6年来的每一天,他一刻都不愿耽搁。”孙红兵告诉《中国科学报》。

也正是如此,他们才能在相对短的时间内,完成对关键酶的定向改造,耦合从二氧化碳到甲醇的化学过程与从甲醇到淀粉的生物过程中反应条件的兼容,最终将合成效率提高130倍。与植物自然生成相比,其碳转化率提高了20~40倍。

实验室的小会议室,见证着他们的每一次讨论与争执,也见证着71页论文文稿的55次修改。

“蔡老师对文稿熟悉到什么程度呢?前几天我们需要查两个单词,单词所在的页数和位置,他脱口而出。”孙红兵说。

有一次,蔡韬改累了躺在床上休息,收到中科院天津工业生物所研究员江会锋发来的一个链接,标题中,他隐约瞥见了二氧化碳、淀粉的字眼,当即从床上弹起来,困意全无,心怦怦地跳,“不会有人已经做出来了吧”,他紧盯着手机加载条,直到看完摘要才长舒一口气,“原来是不同的研究,虚惊一场”。

科学研究令人着迷和残酷之处均在于此,当研究者身陷迷宫,在各个关卡奋力拼搏时,往往不知道领域内有多少位“竞争者”,更无从得知彼此的进度。他们只能逼迫自己快一点,再快一点,因为开拓者的桂冠只属于最先到达的人。

2021年8月,《科学》审稿通过,且不需补做任何试验。审稿专家认为,该工作“是一项里程碑式突破,将在下一代生物制造和农业生产中带来变革性影响”。

时隔6年,蔡韬等终于走出了迷宫的弯弯绕绕,来到了更广阔的天地,他是世界上第一个走到这里的人。他很自豪,更重要的是,他想继续往前走,去追求更大、更多的未知。https://t.cn/A6Mfhbc7

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『中国人怎么突然做起漱口水了?』
不,不是突然,说几个小故事吧
==========
开头的小故事,应该从71年前说起

上世纪50年代初,有一个大工程叫156工程。现在中国制药企业几大当家,华北制药集团有限责任公司的前身,就是156工程其中在河北石家庄的抗生素项目。该项目结束了我国青霉素链霉素依赖进口的历史。

华北制药厂是有打算做漱口水的
可想的容易做的难
是药用漱口水,还是普通漱口水?
华药碰了不少钉子

千万不要想当然『药用漱口水一定高大上』
就好比“普通外科大夫”并不普通!
真没有“传奇级外科”更没有“黄金级外科”

药用漱口水的疗程,剂量,方法都要谨准医嘱,说停就要立刻停用,否则产生正常菌群失调和抗药性都是很麻烦的。

普通漱口水并不普通,不必去医院药店购买的日常品反而难办。这玩意不能用制药的思路,漱口水不是药水,口感太重要了

即便是制药也要考虑服用的舒服度
例如儿童服用的药物大多都会添加食用级香精和甜味剂,克服药品的苦涩。
某儿童感帽灵冲剂,那玩意是真的一点点辅料都没添加,苦的大人都喝不下去。

华药也没办法逃脱洁厕灵的诅咒
刺鸡辣嗓子香菇蓝瘦
这几年华药出品的口腔喷雾口感温和多了,多亏了一家广州企业
这就是下个故事的主人公,广州九科精细化工有限公司

作为一家四上企业,不仅规模庞大,业务范围广泛,合作对象可以变成相声报菜名:华素制药(华素愈创)、三金制药(三金西瓜霜)、北京同仁堂、修正制药,广药集团(白云山维一)、上海家化、片仔癀、以岭药业、京东集团(京东京造)、苏宁集团、冷酸灵、中顺洁柔(洁仕嘉)、皓醒湾USMILE、两面针、永辉超市(优颂)、昌正集团(子初)、小罐茶(零味、KISS YOU KISS ME)……

这还只是口腔抑菌类产品的合作列表,我砍掉了一半,全放出来太长了。
九科代理的化妆品和消杀类产品还有更长一串列表

她家不做OEM代工而是ODM,可以提供从研发、设计到生产、后期维护的全部服务,因此九科承揽了中国三十多家上市公司研发生产,有充足经验和技术实现令国人感到舒服的口感

但没想到新冠席卷全球,天天戴着口罩又面对新挑战,口罩里的那股味道,已经到了让自己都觉得不适。
要做出自然舒服的香味,是需要调制定制
感觉总差那么一点点,实际远隔千山万水
留给九科的时间不多了

《2020口腔护理行业趋势报告》指出漱口水持续稳定增长,
2020年天猫平台便携式漱口水销量增速达到了百分之两百
我国拥有41个工业大类,207个工业中类,666个工业小类,拥有联合国产业分类中全部工业门类的国家,七成以上的国际品牌都在中国有产线。某外资漱口水老方子辣嗓子洁厕灵遍地开花,咱老百姓只能认命?

这就是第三个故事要提到另外两家中国公司

在20年前的广州,芬豪成立了,如今全国六个办事处,是亚洲进口品牌香精供应商,目标建立全球香精库。自成立之日起,芬豪就不断的和国际香精公司合作合作再合作,然后抢生意抢生意再抢生意。

有句话“淦掉中间商赚差价就是自己做中间商”

如今芬豪业务范围涵盖日化香精和食用香精,针对中国产品量身定制香型,覆盖日常生活的每一处角落。2020年,芬豪名列《中国日化展优秀原料供应商名单》。

针对中国人的口味,芬豪调制了六种香型,我喜欢的洋洋甘菊就在其中。

于是萌芽联合芬豪与九科,共同完成了《清风》《花语》
从设计,加工生产,营销,售后都是中国企业自主独立完成
我写过不少文章,举例说明《本土价值链生成》
外资手机在大陆代工,利润大部分被抽走,留下那点价值真是血汗
《清风》《花语》从内到外,哪怕是拆封口都是自主专利全新设计。这样价值才会留得住留的多,越来越多的中国企业才能参与进来

中国市场正在变,而世界资本也会跟着变,不变就等着被收拾呗

再说一个好消息吧,开头小故事的华药,上个月胜诉了跨国官司

17年前有一场官司,全球超过九成的维C由中国药厂生产,美国进口维C有八成来自中国,包括华药在内的4家中国药企被美国控诉天价赔偿,17年来,其他3家低头了妥协了和解了,只有华药头铁死不认输,经历了败诉、胜诉、再审,又重新胜诉的历程。

2021年8月10日,美国联邦第二巡回上诉法院再次撤销了纽约东区法院做出的责令河北维尔康制药有限公司及其母公司华北制药集团有限公司赔偿原告损失1.53亿美元的一审判决,退回案件并指令地区法院驳回原告起诉且不得再诉,不得再诉。

我挺开心的,我承认,我与漱口水的缘分是意外
但中国品牌在漱口水领域越来越强烈的存在感是客观事实
我读过的一片长文,主人公为了和某人坐下来喝杯咖啡奋斗一生
从71年前就开始奋斗,艰难曲折,多少企业折返又再相聚
去年一下子涌现不少中国企业冲进漱口水市场
包括我在内的不少群众都难以适应甚至用怀疑的目光保持距离
其实这一刻等了太久太久,这些故事有必要说一说
不是我们的企业来的太急了,是来的太晚了

手上的这一条条漱口水,凝结了多少追思和渴盼?
这回味在口中的清香,应该被世人所知,彼此命运相系。

谢谢大家看到这里,感谢那些为做好这一小条漱口水而奋斗的中国企业们,恭喜华药彻底摆平了美国官司,日子会越来越好的


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