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近年来，甲状腺癌的发病率包括我国在内的全球多个国家和地区呈现持续快速上涨态势。全球年新发病例高达近60万，中国患者约占其中1/3以上（图1），女性和男性患者的比例约3:1[1]。
甲状腺癌是最常见的恶性内分泌肿瘤，根据肿瘤起源及分化差异，可分为分化型甲状腺癌（DTC）、髓样甲状腺癌（MTC）、低分化甲状腺癌（PDTC）和未分化甲状腺癌（ATC），其中DTC又分为乳头状甲状腺癌（PTC）和滤泡状甲状腺癌（FTC）（图2）[2]。肿瘤的分化程度越低，其侵袭性越高，预后越差。
不同亚型的甲状腺癌具有不同的遗传分子特征，如PTC常见BRAF基因突变（详见“甲状腺癌与BRAF基因之间的那些事”）；MTC常见RET基因突变（详见“甲状腺癌与RET基因之间的那些事”）；FTC常见PAX8-PPARγ融合或RAS突变；而在PDTC和ATC中，常见TP53、TERT、CDKN2A-RB1和PTEN等基因突变[3-6]。每个亚型的突变基因都导致细胞周期失控从而引起癌变，但其中TERT基因突变可以说是强化了失控，它消除了内在的衰老障碍，为细胞赢得了永生时间。研究显示：TERT基因突变在DTC中的发生率为10%~15%，在PDTC和ATC中为40%~45%，而在良性结节中罕见[3]。因此，TERT基因是甲状腺癌诊断和侵袭性评估重要肿瘤标志物。
TERT基因位于染色体5p15.33上，包含16个外显子和15个内含子，编码端粒酶逆转录酶，在保持端粒稳定、基因组完整、细胞长期活性和肿瘤细胞无限增殖能力等方面具有重要作用[7]。它与端粒酶RNA组分（TERC）共同组成端粒酶，是一种维持细胞内端粒长度的重要物质，因此，它也决定着端粒酶的活性。在正常细胞中，端粒酶活性通常被严格控制，在大多数组织中水平很低，仅在生殖细胞和造血干细胞等少数细胞中存在并受到高度调控。而对于肿瘤细胞，超过90％都表现出端粒酶过度表达，从而可以维持或延长端粒的长度，并导致细胞的恶性增殖及永生[8]。TERT的激活主要是由于启动子区发生了基因突变，最常见的就是TERT转录起始位点上游124bp的C228T点突变和146bp的C250T点突变。在甲状腺癌中，C228T突变较C250T更为常见，且二者相互排斥[9]。TERT启动子突变可以增加TERT的转录量，但表达量受到ETS转录因子的调控，其中关系最密切的ETS转录因子是GA结合蛋白A（GABPA）和GA结合蛋白B（GABPB）。研究表明，TERT启动子突变时都会产生新的ETS转录因子结合位点，此时GABPA-GABPB复合物通常以异质四聚体的形式与ETS转录因子结合位点结合，从而促进TERT转录和端粒酶的激活，并促进肿瘤的发生发展（图3）[10]。ETS转录因子，尤其是GABPA或GABPB1，已经被提议作为肿瘤治疗的新靶点。
01．TERT启动子突变与甲状腺癌预后
一项研究比较了93例分别是TERT启动子野生型（wt）和突变型（mt）的PTC患者的总生存期和无病生存期，结果发现mt TERT患者的总生存期和无病生存期显著缩短。一项来自TCGA队列研究同样验证了该结果。大量临床研究显示，TERT启动子突变与晚期或进展性疾病高度相关，显著影响甲状腺癌患者的预后或死亡率[11]。
02．TERT与BRAF V600E突变的协同效应
Liu等人发现，转录因子FOS可以被BRAF V600E介导的MAPK信号通路磷酸化和激活，并与GABPB结合使其表达量增加，这将导致GABPA-GABPB复合物形成的增加，该复合物与突变的TERT启动子结合，激活TERT。这也解释了为什么TERT启动子突变与BRAF V600E突变经常在PTC中共存的原因，且这两种突变的存在与更大的侵袭性、淋巴结和远处转移、肿瘤晚期复发和死亡率增加相关[12]。
03．TERT启动子突变与治疗
放射性131I是甲状腺癌的重要辅助治疗方式，可减少复发和延长生存期。然而，放射性碘抵抗也是临床中可能遇到的现象，表明患者对放射性同位素治疗效果差。众多研究发现：TERT启动子突变的存在与131I摄取减少或碘抵抗之间存在显著相关性[13]。因此，TERT启动子突变的可作为放射性碘抵抗的早期预测因子。当TERT启动子联合BRAF V600E双突变时，提示放射碘不敏感，同位素治疗效果差，而研究表明BRAF V600E和MEK抑制剂联合治疗效果更好，手术可行颈部淋巴结的预防性清扫以提高治愈率[14-15]。由于TERT启动子突变导致端粒酶激活，从而导致了甲状腺癌的发生发展。因此，抑制端粒酶活性也是一种潜在的治疗方案。Imetelstat（GRN163L），一种端粒酶抑制剂，已被证明能有效抑制各种恶性细胞的端粒酶活性，是临床试验中唯一包含的端粒酶的抑制剂[16]。GRN163L在治疗骨髓增生性肿瘤已被证明是非常有效，而应用GRN163L治疗甲状腺癌也很可能是一种有效的治疗方法，甚至可探索联合BRAF抑制剂治疗，也是值得期待的治疗方案[17]。
TERT在肿瘤进展和预后恶化中发挥着关键作用，TERT表达和端粒酶激活或端粒酶活性抑制的潜在临床应用仍然是许多肿瘤治疗策略的前沿。TERT启动子突变作为甲状腺癌诊断和预后的特异性标志物，结合BRAF V600E突变或其它遗传标记（如RAS突变），可以避免甲状腺癌漏诊，更好地评估患者预后，提示治疗方案选择。
参考文献：
[1] IARC 2020年全球最新癌症负担数据.
[2] 甲状腺癌诊疗指南（2022年版）
[3] 甲状腺癌基因检测与临床应用广东专家共识（2020版）
[4] 甲状腺癌RET基因检测与临床应用专家共识（2021版）
[5] 甲状腺未分化癌诊疗专家共识（2023版）
[6] J Clin Invest 2016,126:1052-66.
[7] Science 2013,339,957-959.
[8] Life Sci,2020,257:118115．
[9] Endocr Relat Cancer. (2016) 23:R143-55.
[10] Blood Cells Mol Dis 2004;32:143-54.
[11] Annals of Translational Medicine, 2020, 8(19).
[12] Nat Commun 2018;9:579.
[13] J Nucl Med 2017,58:258-65.
[14] Endocrinol Metab Clin North Am, 2019,48(1):109-124.
[15] Proc Natl Acad Sci U S A 2020,117:15846-51.
[16] Curr Top Med Chem 2020,20:410-32.
[17] Biochem Biophys Res Commun 2020,527:425-31.
声明：本文仅用于分享，如涉及版权等问题，请尽快联系我们，我们第一时间更正，谢谢！
甲状腺癌是最常见的恶性内分泌肿瘤，根据肿瘤起源及分化差异，可分为分化型甲状腺癌（DTC）、髓样甲状腺癌（MTC）、低分化甲状腺癌（PDTC）和未分化甲状腺癌（ATC），其中DTC又分为乳头状甲状腺癌（PTC）和滤泡状甲状腺癌（FTC）（图2）[2]。肿瘤的分化程度越低，其侵袭性越高，预后越差。
不同亚型的甲状腺癌具有不同的遗传分子特征，如PTC常见BRAF基因突变（详见“甲状腺癌与BRAF基因之间的那些事”）；MTC常见RET基因突变（详见“甲状腺癌与RET基因之间的那些事”）；FTC常见PAX8-PPARγ融合或RAS突变；而在PDTC和ATC中，常见TP53、TERT、CDKN2A-RB1和PTEN等基因突变[3-6]。每个亚型的突变基因都导致细胞周期失控从而引起癌变，但其中TERT基因突变可以说是强化了失控，它消除了内在的衰老障碍，为细胞赢得了永生时间。研究显示：TERT基因突变在DTC中的发生率为10%~15%，在PDTC和ATC中为40%~45%，而在良性结节中罕见[3]。因此，TERT基因是甲状腺癌诊断和侵袭性评估重要肿瘤标志物。
TERT基因位于染色体5p15.33上，包含16个外显子和15个内含子，编码端粒酶逆转录酶，在保持端粒稳定、基因组完整、细胞长期活性和肿瘤细胞无限增殖能力等方面具有重要作用[7]。它与端粒酶RNA组分（TERC）共同组成端粒酶，是一种维持细胞内端粒长度的重要物质，因此，它也决定着端粒酶的活性。在正常细胞中，端粒酶活性通常被严格控制，在大多数组织中水平很低，仅在生殖细胞和造血干细胞等少数细胞中存在并受到高度调控。而对于肿瘤细胞，超过90％都表现出端粒酶过度表达，从而可以维持或延长端粒的长度，并导致细胞的恶性增殖及永生[8]。TERT的激活主要是由于启动子区发生了基因突变，最常见的就是TERT转录起始位点上游124bp的C228T点突变和146bp的C250T点突变。在甲状腺癌中，C228T突变较C250T更为常见，且二者相互排斥[9]。TERT启动子突变可以增加TERT的转录量，但表达量受到ETS转录因子的调控，其中关系最密切的ETS转录因子是GA结合蛋白A（GABPA）和GA结合蛋白B（GABPB）。研究表明，TERT启动子突变时都会产生新的ETS转录因子结合位点，此时GABPA-GABPB复合物通常以异质四聚体的形式与ETS转录因子结合位点结合，从而促进TERT转录和端粒酶的激活，并促进肿瘤的发生发展（图3）[10]。ETS转录因子，尤其是GABPA或GABPB1，已经被提议作为肿瘤治疗的新靶点。
01．TERT启动子突变与甲状腺癌预后
一项研究比较了93例分别是TERT启动子野生型（wt）和突变型（mt）的PTC患者的总生存期和无病生存期，结果发现mt TERT患者的总生存期和无病生存期显著缩短。一项来自TCGA队列研究同样验证了该结果。大量临床研究显示，TERT启动子突变与晚期或进展性疾病高度相关，显著影响甲状腺癌患者的预后或死亡率[11]。
02．TERT与BRAF V600E突变的协同效应
Liu等人发现，转录因子FOS可以被BRAF V600E介导的MAPK信号通路磷酸化和激活，并与GABPB结合使其表达量增加，这将导致GABPA-GABPB复合物形成的增加，该复合物与突变的TERT启动子结合，激活TERT。这也解释了为什么TERT启动子突变与BRAF V600E突变经常在PTC中共存的原因，且这两种突变的存在与更大的侵袭性、淋巴结和远处转移、肿瘤晚期复发和死亡率增加相关[12]。
03．TERT启动子突变与治疗
放射性131I是甲状腺癌的重要辅助治疗方式，可减少复发和延长生存期。然而，放射性碘抵抗也是临床中可能遇到的现象，表明患者对放射性同位素治疗效果差。众多研究发现：TERT启动子突变的存在与131I摄取减少或碘抵抗之间存在显著相关性[13]。因此，TERT启动子突变的可作为放射性碘抵抗的早期预测因子。当TERT启动子联合BRAF V600E双突变时，提示放射碘不敏感，同位素治疗效果差，而研究表明BRAF V600E和MEK抑制剂联合治疗效果更好，手术可行颈部淋巴结的预防性清扫以提高治愈率[14-15]。由于TERT启动子突变导致端粒酶激活，从而导致了甲状腺癌的发生发展。因此，抑制端粒酶活性也是一种潜在的治疗方案。Imetelstat（GRN163L），一种端粒酶抑制剂，已被证明能有效抑制各种恶性细胞的端粒酶活性，是临床试验中唯一包含的端粒酶的抑制剂[16]。GRN163L在治疗骨髓增生性肿瘤已被证明是非常有效，而应用GRN163L治疗甲状腺癌也很可能是一种有效的治疗方法，甚至可探索联合BRAF抑制剂治疗，也是值得期待的治疗方案[17]。
TERT在肿瘤进展和预后恶化中发挥着关键作用，TERT表达和端粒酶激活或端粒酶活性抑制的潜在临床应用仍然是许多肿瘤治疗策略的前沿。TERT启动子突变作为甲状腺癌诊断和预后的特异性标志物，结合BRAF V600E突变或其它遗传标记（如RAS突变），可以避免甲状腺癌漏诊，更好地评估患者预后，提示治疗方案选择。
参考文献：
[1] IARC 2020年全球最新癌症负担数据.
[2] 甲状腺癌诊疗指南（2022年版）
[3] 甲状腺癌基因检测与临床应用广东专家共识（2020版）
[4] 甲状腺癌RET基因检测与临床应用专家共识（2021版）
[5] 甲状腺未分化癌诊疗专家共识（2023版）
[6] J Clin Invest 2016,126:1052-66.
[7] Science 2013,339,957-959.
[8] Life Sci,2020,257:118115．
[9] Endocr Relat Cancer. (2016) 23:R143-55.
[10] Blood Cells Mol Dis 2004;32:143-54.
[11] Annals of Translational Medicine, 2020, 8(19).
[12] Nat Commun 2018;9:579.
[13] J Nucl Med 2017,58:258-65.
[14] Endocrinol Metab Clin North Am, 2019,48(1):109-124.
[15] Proc Natl Acad Sci U S A 2020,117:15846-51.
[16] Curr Top Med Chem 2020,20:410-32.
[17] Biochem Biophys Res Commun 2020,527:425-31.
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想说一下xg的事，最近刷到了很多不同的言论，首先，结束后xg的那一段话确实不妥，不妥之处就像大家说的那样，散粉很努力了，不该被泼冷水，没有认识到正确的问题所在，有影响力的浩表达观点更是要注意是否会对这个圈子有不好的影响。
所以导致大家对此有些意见与矛盾（当然还有陈年旧事的缘故）。
但你说此人对极圈是完全不好的吗，也不是，甚至没有到弊大于利的程度（也非利大于弊），比如我看到的有：一些产出、浩召打接力、打架占过同事家前排、battle时在裙里带动氛围 催大家裙内晒单营造气氛、新音线下活跃的宣传/ych现场，等等，xg在极圈做事还是做了的。
至于讨论度高的9.9，后来引发到大粉红v们打的（yxh论），总感觉哪里偏了，大粉≠氪金粉，bb萌[跪了]
大粉最主要的是要带着大家→打舆论、做书局、搞氪金、要有这些方面的能力和责任心，自己也要参与其中做这些，但我们不能拿书局批、氪金粉的程度去要求大粉也达到如此专项的高度。（当然 也不能少的离谱）
好比书局批可能有些打的也不够多，氪金粉有些做的书局也非常少，我们也不能去责怪去嘲她们这样不对，大家都在用自己更擅长的方式来爱张极。，，
虽然上次battle打的9.9，但好像在这之前因她成为tss素材导致我们da架论处在下风被后，她也打过230r，咱们就不要再玩9.9梗了[抱抱]
同事家也在浑水摸鱼的制造我们内部混乱，我们要对外重拳出击，对内慢慢调解。
（偷偷告诉你们，那件事要是放在腮系身上，就会把xg后来自己发的那个澄清让内部一致对外打出去，只要不损害蒸煮利益，对外论，谁声音大谁有理）
不过我知道不认同不满意的根源并不是这两件事，从hj/jyp到现在在极⭕与极大粉们频繁友好互动，获得很大liu量，却在tss那有把柄嘿的人（具体呈现在事件上了），一部分fs是非常不理解也不支持的，能理解大家这种想法。
[生病]这怎么说呢，感觉极家大粉还没有完全转换为大粉思想（说来篇幅又长了 先不说这个话题），对一个有很多“前担/an底”的人转担到极⭕，大粉给的关柱和引liu/互️过多了，会让散粉觉得她得到了特殊待遇，“外来者 凭什么？”“红v来这里就能有特殊关照？不公平”“人际关系的展示 太刻意了”
就会引起一些散粉的排斥，特别是做的事利没有大于弊的情况下。（大粉既要是千里马也要是伯乐 圈子才会更强）
[生病]写了这么多也不知写到哪儿了，好晕啊[晕][晕]
其实还没表达完，还有gxjh这一part没说，先停一停
：讲这些 其实我是在劝和......xg可以为那篇发声安抚一下被扫射到的散粉，吐槽9.9的bb们也不要持续攻击嘲讽了，咱们找到问题，解决问题就好了[抱抱][抱抱]每一个鸡毛都不可或缺（包括下了三楼还在打的姐姐妹妹[爱你]）
#和张极一起拥抱春天# /#凝聚v力量#
所以导致大家对此有些意见与矛盾（当然还有陈年旧事的缘故）。
但你说此人对极圈是完全不好的吗，也不是，甚至没有到弊大于利的程度（也非利大于弊），比如我看到的有：一些产出、浩召打接力、打架占过同事家前排、battle时在裙里带动氛围 催大家裙内晒单营造气氛、新音线下活跃的宣传/ych现场，等等，xg在极圈做事还是做了的。
至于讨论度高的9.9，后来引发到大粉红v们打的（yxh论），总感觉哪里偏了，大粉≠氪金粉，bb萌[跪了]
大粉最主要的是要带着大家→打舆论、做书局、搞氪金、要有这些方面的能力和责任心，自己也要参与其中做这些，但我们不能拿书局批、氪金粉的程度去要求大粉也达到如此专项的高度。（当然 也不能少的离谱）
好比书局批可能有些打的也不够多，氪金粉有些做的书局也非常少，我们也不能去责怪去嘲她们这样不对，大家都在用自己更擅长的方式来爱张极。，，
虽然上次battle打的9.9，但好像在这之前因她成为tss素材导致我们da架论处在下风被后，她也打过230r，咱们就不要再玩9.9梗了[抱抱]
同事家也在浑水摸鱼的制造我们内部混乱，我们要对外重拳出击，对内慢慢调解。
（偷偷告诉你们，那件事要是放在腮系身上，就会把xg后来自己发的那个澄清让内部一致对外打出去，只要不损害蒸煮利益，对外论，谁声音大谁有理）
不过我知道不认同不满意的根源并不是这两件事，从hj/jyp到现在在极⭕与极大粉们频繁友好互动，获得很大liu量，却在tss那有把柄嘿的人（具体呈现在事件上了），一部分fs是非常不理解也不支持的，能理解大家这种想法。
[生病]这怎么说呢，感觉极家大粉还没有完全转换为大粉思想（说来篇幅又长了 先不说这个话题），对一个有很多“前担/an底”的人转担到极⭕，大粉给的关柱和引liu/互️过多了，会让散粉觉得她得到了特殊待遇，“外来者 凭什么？”“红v来这里就能有特殊关照？不公平”“人际关系的展示 太刻意了”
就会引起一些散粉的排斥，特别是做的事利没有大于弊的情况下。（大粉既要是千里马也要是伯乐 圈子才会更强）
[生病]写了这么多也不知写到哪儿了，好晕啊[晕][晕]
其实还没表达完，还有gxjh这一part没说，先停一停
：讲这些 其实我是在劝和......xg可以为那篇发声安抚一下被扫射到的散粉，吐槽9.9的bb们也不要持续攻击嘲讽了，咱们找到问题，解决问题就好了[抱抱][抱抱]每一个鸡毛都不可或缺（包括下了三楼还在打的姐姐妹妹[爱你]）
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