#每日实时测试test#
英语
2️⃣0️⃣
2️⃣1️⃣
20. I am sorry I can’t see you immediately, but if you’d like to take a seat, I will be with you ____ moment.
A. for the
B. in a
C. at the
D. for a
21. I didn’t expect that he would _______ my failure to achieve his own goal.
A. make use of
B. base on
C. take advantage of
D. take account of
英语
2️⃣0️⃣
2️⃣1️⃣
20. I am sorry I can’t see you immediately, but if you’d like to take a seat, I will be with you ____ moment.
A. for the
B. in a
C. at the
D. for a
21. I didn’t expect that he would _______ my failure to achieve his own goal.
A. make use of
B. base on
C. take advantage of
D. take account of
HIV治愈研究最新进展。今天Science上线了一篇重要HIV治愈文章，这实际上是2020年11月NIH Strategies for HIV Cure会议已经报道的数据（https://t.cn/A6TqAE09），即N-803 + 3BNC117 + 10-1074可以使停止抗病毒药后的恒河猴病毒载量反弹逐渐消失。
N-803由Patrick Soon-Shiong（陈颂雄）的ImmunityBio公司开发，在一系列关键临床前（https://t.cn/A6OgoOwA）和临床试验中（https://t.cn/A6TqAE0N），N-803具有潜在的激活HIV储藏库以及激活免疫效应细胞从而执行杀伤功能的效果，因此一直被重点开发。这项来自Nussenzweig和Lim等人的临床前研究报道了N-803与Gilead正在开发的3BNC117 + 10-1074抗体组合在恒河猴中治愈HIV感染的疗效（efficacy）数据。这比起4年前的会议内容更为全面系统。
这项研究进行了两个临床前队列研究，第一个队列为20只恒河猴，均在HIV感染（SHIV）后获得了抗病毒治疗（ART），而后被分为了N-803单翼，10-1074单翼，N-803 + 10-1074组合治疗，和对照。试验动物在ART停药后进行了ATI。第二个队列8只恒河猴进行了的N-803 + 3BNC117 + 10-1074组合治疗，而且ART时间比第一个队列多了1周。
这个研究结果和3BNC117 + 10-1074临床试验结果具有很多相似性（https://t.cn/A6OgoOww）：两个队列中接受N-803 + 10-1074（+3BNC117）组合治疗的恒河猴在进入ATI后，出现了长达约400天的病毒载量不反弹。在第1个队列中，单独使用N-803或10-1074，在ATI后均会出现HIV病毒载量反弹。但是3BNC117 + 10-1074组合中，恒河猴在短暂病毒载量反弹后，在ATI进入10周后开始出现了病毒载量的控制，最终发生了长期缓解（病毒载量<100）。3BNC117 + 10-1074组病毒载量峰值和调定点更低，提示有显著减少的病毒载量反弹。然而，在外周血、淋巴结和肠道中，3BNC117 + 10-1074组反映储藏库水平的HIV DNA并没有显著减少。
在另外一个队列中，N-803 + 10-1074 + 3BNC117使恒河猴病毒载量在ATI后同样发生了长期缓解，病毒载量没有反弹；同时病毒载量调定点显著降低；N-803 + 10-1074 + 3BNC117组淋巴结HIV DNA在该组合治疗后降低。更为重要的是，移除CD8 T细胞后该组恒河猴病毒载量不反弹，提示CD8 T细胞并非控制病毒不反弹的核心原因。而研究推测NK细胞可能是病毒控制的关键原因。另外，研究显示在恒河猴接受抗体16周后，外周血抗体滴度即消失，提示病毒载量的控制并不是残存抗体的作用。因此，这种长期缓解或者功能性治愈的功效更多来自于免疫调节。
HIV领域现在的研究几乎全部集中在了HIV疫苗和HIV治愈。在PrEP接近100%有效的high bar（高标准）情况下，HIV疫苗几乎不可能达到这一预防效果，因此开发疫苗越来越显得不具有现实性，因此，HIV治愈越来越成为了整个HIV研究领域的绝对主流。目前已经有5例具有详细病例报道的HIV治愈病例（https://t.cn/A6TqAE00），这让HIV治愈从完全无望变成了具有可能性，但除了风险极大、不具有临床可推广性的造血干细胞移植方法，目前依然没有简易可行的HIV治愈方法，因此寻找这一方法成为了HIV治愈领域的核心主题。目前的HIV治愈模型主要是基于shock and kill理论，一方面激活HIV储藏库细胞，一方面清除被激活的储藏库细胞，因此细胞激动剂和免疫调节剂成为了开发重点，这包括HDACi（https://t.cn/A6TPPUng），PKC通路激动剂（https://t.cn/A6TqAE0p），TLR通路激动剂（https://t.cn/A6TqAE0W），IAPs抑制剂（https://t.cn/A6OgoOwA）和本文中的IL-15超激活剂（https://t.cn/A6TqAE0N）等等。这些项目都已经进入临床试验。除此以外，治疗性疫苗、细胞治疗和CRISPR基因治疗也在开展。
用抗体治愈HIV是一种相对理想的治疗方式，因为开发单抗药物是最成熟的，临床给药容易。Gilead在5年前license in了10-1074 + 3BNC117抗体组合用于HIV治愈，但放弃了之前开发的用于HIV治愈的PGT121。目前Gilead使用TLR7激动剂（Vesatolimod） + 10-1074 + 3BNC117的临床试验项目依然在开展。但是HIV患者本身远比实验恒河猴复杂，因为患者的免疫应答背景不是naive的，而且储藏库分布更没有规律。因此，这些治愈抗体在临床试验过程还需要做很多设计优化（如减少ADA），以获得乐观结果。
N-803由Patrick Soon-Shiong（陈颂雄）的ImmunityBio公司开发，在一系列关键临床前（https://t.cn/A6OgoOwA）和临床试验中（https://t.cn/A6TqAE0N），N-803具有潜在的激活HIV储藏库以及激活免疫效应细胞从而执行杀伤功能的效果，因此一直被重点开发。这项来自Nussenzweig和Lim等人的临床前研究报道了N-803与Gilead正在开发的3BNC117 + 10-1074抗体组合在恒河猴中治愈HIV感染的疗效（efficacy）数据。这比起4年前的会议内容更为全面系统。
这项研究进行了两个临床前队列研究，第一个队列为20只恒河猴，均在HIV感染（SHIV）后获得了抗病毒治疗（ART），而后被分为了N-803单翼，10-1074单翼，N-803 + 10-1074组合治疗，和对照。试验动物在ART停药后进行了ATI。第二个队列8只恒河猴进行了的N-803 + 3BNC117 + 10-1074组合治疗，而且ART时间比第一个队列多了1周。
这个研究结果和3BNC117 + 10-1074临床试验结果具有很多相似性（https://t.cn/A6OgoOww）：两个队列中接受N-803 + 10-1074（+3BNC117）组合治疗的恒河猴在进入ATI后，出现了长达约400天的病毒载量不反弹。在第1个队列中，单独使用N-803或10-1074，在ATI后均会出现HIV病毒载量反弹。但是3BNC117 + 10-1074组合中，恒河猴在短暂病毒载量反弹后，在ATI进入10周后开始出现了病毒载量的控制，最终发生了长期缓解（病毒载量<100）。3BNC117 + 10-1074组病毒载量峰值和调定点更低，提示有显著减少的病毒载量反弹。然而，在外周血、淋巴结和肠道中，3BNC117 + 10-1074组反映储藏库水平的HIV DNA并没有显著减少。
在另外一个队列中，N-803 + 10-1074 + 3BNC117使恒河猴病毒载量在ATI后同样发生了长期缓解，病毒载量没有反弹；同时病毒载量调定点显著降低；N-803 + 10-1074 + 3BNC117组淋巴结HIV DNA在该组合治疗后降低。更为重要的是，移除CD8 T细胞后该组恒河猴病毒载量不反弹，提示CD8 T细胞并非控制病毒不反弹的核心原因。而研究推测NK细胞可能是病毒控制的关键原因。另外，研究显示在恒河猴接受抗体16周后，外周血抗体滴度即消失，提示病毒载量的控制并不是残存抗体的作用。因此，这种长期缓解或者功能性治愈的功效更多来自于免疫调节。
HIV领域现在的研究几乎全部集中在了HIV疫苗和HIV治愈。在PrEP接近100%有效的high bar（高标准）情况下，HIV疫苗几乎不可能达到这一预防效果，因此开发疫苗越来越显得不具有现实性，因此，HIV治愈越来越成为了整个HIV研究领域的绝对主流。目前已经有5例具有详细病例报道的HIV治愈病例（https://t.cn/A6TqAE00），这让HIV治愈从完全无望变成了具有可能性，但除了风险极大、不具有临床可推广性的造血干细胞移植方法，目前依然没有简易可行的HIV治愈方法，因此寻找这一方法成为了HIV治愈领域的核心主题。目前的HIV治愈模型主要是基于shock and kill理论，一方面激活HIV储藏库细胞，一方面清除被激活的储藏库细胞，因此细胞激动剂和免疫调节剂成为了开发重点，这包括HDACi（https://t.cn/A6TPPUng），PKC通路激动剂（https://t.cn/A6TqAE0p），TLR通路激动剂（https://t.cn/A6TqAE0W），IAPs抑制剂（https://t.cn/A6OgoOwA）和本文中的IL-15超激活剂（https://t.cn/A6TqAE0N）等等。这些项目都已经进入临床试验。除此以外，治疗性疫苗、细胞治疗和CRISPR基因治疗也在开展。
用抗体治愈HIV是一种相对理想的治疗方式，因为开发单抗药物是最成熟的，临床给药容易。Gilead在5年前license in了10-1074 + 3BNC117抗体组合用于HIV治愈，但放弃了之前开发的用于HIV治愈的PGT121。目前Gilead使用TLR7激动剂（Vesatolimod） + 10-1074 + 3BNC117的临床试验项目依然在开展。但是HIV患者本身远比实验恒河猴复杂，因为患者的免疫应答背景不是naive的，而且储藏库分布更没有规律。因此，这些治愈抗体在临床试验过程还需要做很多设计优化（如减少ADA），以获得乐观结果。
I don't know what the future of life holds.
Thus I tell you to cherish every minute of your life.
Sometimes you take it for granted for all the good things in life.
We have a good job, we have a high position, we have power, we have happy families and we have nice friends, etc.
That is fine.
While, you never know what the life will bring you in the next day.
Thus the best thing you can do is to be nice to your friends, to kind to your family, to take care of your health, and enjoy every minute you have.
Thus I tell you to cherish every minute of your life.
Sometimes you take it for granted for all the good things in life.
We have a good job, we have a high position, we have power, we have happy families and we have nice friends, etc.
That is fine.
While, you never know what the life will bring you in the next day.
Thus the best thing you can do is to be nice to your friends, to kind to your family, to take care of your health, and enjoy every minute you have.
✋热门推荐