【纪录片.BBC.火星地震.The.Sky.at.Night.2019.Marsquake】洞察号（InSight）是NASA发射的火星无人着陆探测器，2018年11月抵达火星。本片讲述洞察号对火星地下的研究，通过监听火星地震和陨石撞击引起的震动，科学家希望解开红色星球形成的秘密。
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【晶泰医学】NSCLC患者一代TKI厄洛替尼的耐药原因 微信公众号搜索“晶泰医学”加关注
非小细胞肺癌患者在接受一代TKI厄洛替尼治疗过程中产生耐药，通过高通量测序技术发现其可能的耐药位点为EGFR Y891D，并对其耐药机制进行了研究。这也是国际上首次对该耐药位点进行报道，为肿瘤的临床治疗提供了新的策略。该研究成果见刊肿瘤领域权威杂志Journal of Thoracic Oncology （IF=10.34）。
研究背景
在欧美（5-15%）、东亚地区（40-55%）的非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，发现存在表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶域的激活突变。其中，最常见的突变包括EGFR 外显子19缺失和21外显子L858R点突变，该两种突变类型占临床EGFR 突变的90%左右。目前已知的一代和二代EGFR TKI耐药原因包括：40-55% EGFR T790M点突变，10-15% ERBB2 扩增，10%小细胞肺癌的转移，10% EGFR 扩增并伴随T790M 点突变，5% MET 扩增，1% BRAF 突变，1% KRAS 突变，2-3% PI3K 突变，1-2% MET 突变，除此之外，还有10%左右的耐药机理尚不清楚。本文首次报道了携带有EGFR L858R/Y891D NSCLC患者对厄洛替尼治疗所产生耐药现象，并揭示其潜在机制，该结果为临床治疗策略提供了新思路。
病例简介
患者，男，有吸烟史，55岁。2014年1月确诊为肺腺癌，行右肺中叶癌根治术，术后病理诊断为右中肺周围型中-高分化腺癌p T2aN2M0 IIIa期，大部分为原位腺癌，侵犯肺脏层胸膜下。组织ARMS PCR测序结果表明，该患者含有EGFR L858R 突变（Fig. 1A, 1E)。术后行4周期培美曲塞联合顺铂化疗，定期随访。
图1（Fig.1）
2017年6月，患者颅脑MRI提示，为脑多发转移瘤，评价病情为进展。患者行转移瘤病灶伽马刀治疗，50%等剂量线，周边剂量为11Gy，13Gy，中心剂量为22Gy，26Gy，治疗次数2次，同时，行吉非替尼靶向治疗。PET-CT查体显示，术区未见明显明确肿瘤复发征象，右侧枕叶、左侧顶叶低密度影并FDG代谢减低，为肿瘤治疗后改变。患者L3椎体骨转移，L4椎体下缘骨转移，行L3、L4病灶伽马刀治疗。
2017年9月，患者颅脑MRI复查结合胸部CT、腹部CT、ECT和脊椎MRI，结果提示为脑多发转移瘤伴有骨转移，疗效评价为进展（Fig. 1B）。CT结果显示，左肺新增多发小结节，同时，患者停用吉非替尼治疗。胸水送安诺优达NGS测序，结果显示，患者含有EGFR L858R/Y891D双突变。从患者样本中检出EGFR L858R和Y891D，变异等位基因频率（VAF）分别为70.61%和70.66%（Fig. 1A, 1E）。并显示EGFR L858R为热点突变，而EGFR Y891D在人群数据库（1000 genomes，ESP6500，ExAC）及COSMIC、Clinvar、TCGA数据库中均无记录。
放疗后，患者进行厄洛替尼150mg qd靶向治疗三个月，疗效评价为进展。颅脑MRI和肺部CT，提示脑多发转移瘤进展伴有右胸膜转移（Fig. 1C），提示患者一代EGFR-TKI 厄洛替尼耐药。替莫唑胺化疗配合颅脑放疗治疗后，胸水送安诺优达NGS测序，结果显示，患者仍存在EGFR L858R/Y891D双突变，变异等位基因频率（VAF）分别为1.19%和1.37%（Fig. 1A, 1E）。
图2（Fig.2）
研究团队通过Rosetta软件尝试计算模拟EGFR L858R/Y891D可能导致耐药的原因。首先，对EGFR L858R或L858R/Y891D分别与ATP或厄洛替尼所形成复合物建模。其次，计算这些复合物的能量。与L858R相比，EGFR L858R/Y891D与ATP的结合优于厄洛替尼（ΔΔG=3.87 Rosetta能量单位）（Fig. 2C），结果表明，额外的Y891D增加了L858R与自然底物ATP的敏感性。蛋白质结构模拟结果提示，EGFR L858R/Y891D双突变可能为厄洛替尼耐药原因（Fig. 2）。
2018年6月，患者奥西替尼治疗至今，疗效评价为稳定。
小结
在本案例中，团队对带有EGFR 突变的NSCLC患者的多线化疗和靶向治疗的治疗历程进行了回顾总结，通过应用高通量测序技术，发现该患者在使用一代TKI厄洛替尼时，其可能存在以往公共数据库及文献中从未报道过的新的耐药位点——EGFR Y891D，不仅丰富了EGFR 耐药位点数据库，还对后期药物的研发提供新的作用靶点，辅助临床的治疗决策。多时间点动态检测结果提示，NSCLC患者存在肿瘤异质性，该动态检测结果可为患者后期的治疗策略的选择提供新思路。
非小细胞肺癌患者在接受一代TKI厄洛替尼治疗过程中产生耐药，通过高通量测序技术发现其可能的耐药位点为EGFR Y891D，并对其耐药机制进行了研究。这也是国际上首次对该耐药位点进行报道，为肿瘤的临床治疗提供了新的策略。该研究成果见刊肿瘤领域权威杂志Journal of Thoracic Oncology （IF=10.34）。
研究背景
在欧美（5-15%）、东亚地区（40-55%）的非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，发现存在表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶域的激活突变。其中，最常见的突变包括EGFR 外显子19缺失和21外显子L858R点突变，该两种突变类型占临床EGFR 突变的90%左右。目前已知的一代和二代EGFR TKI耐药原因包括：40-55% EGFR T790M点突变，10-15% ERBB2 扩增，10%小细胞肺癌的转移，10% EGFR 扩增并伴随T790M 点突变，5% MET 扩增，1% BRAF 突变，1% KRAS 突变，2-3% PI3K 突变，1-2% MET 突变，除此之外，还有10%左右的耐药机理尚不清楚。本文首次报道了携带有EGFR L858R/Y891D NSCLC患者对厄洛替尼治疗所产生耐药现象，并揭示其潜在机制，该结果为临床治疗策略提供了新思路。
病例简介
患者，男，有吸烟史，55岁。2014年1月确诊为肺腺癌，行右肺中叶癌根治术，术后病理诊断为右中肺周围型中-高分化腺癌p T2aN2M0 IIIa期，大部分为原位腺癌，侵犯肺脏层胸膜下。组织ARMS PCR测序结果表明，该患者含有EGFR L858R 突变（Fig. 1A, 1E)。术后行4周期培美曲塞联合顺铂化疗，定期随访。
图1（Fig.1）
2017年6月，患者颅脑MRI提示，为脑多发转移瘤，评价病情为进展。患者行转移瘤病灶伽马刀治疗，50%等剂量线，周边剂量为11Gy，13Gy，中心剂量为22Gy，26Gy，治疗次数2次，同时，行吉非替尼靶向治疗。PET-CT查体显示，术区未见明显明确肿瘤复发征象，右侧枕叶、左侧顶叶低密度影并FDG代谢减低，为肿瘤治疗后改变。患者L3椎体骨转移，L4椎体下缘骨转移，行L3、L4病灶伽马刀治疗。
2017年9月，患者颅脑MRI复查结合胸部CT、腹部CT、ECT和脊椎MRI，结果提示为脑多发转移瘤伴有骨转移，疗效评价为进展（Fig. 1B）。CT结果显示，左肺新增多发小结节，同时，患者停用吉非替尼治疗。胸水送安诺优达NGS测序，结果显示，患者含有EGFR L858R/Y891D双突变。从患者样本中检出EGFR L858R和Y891D，变异等位基因频率（VAF）分别为70.61%和70.66%（Fig. 1A, 1E）。并显示EGFR L858R为热点突变，而EGFR Y891D在人群数据库（1000 genomes，ESP6500，ExAC）及COSMIC、Clinvar、TCGA数据库中均无记录。
放疗后，患者进行厄洛替尼150mg qd靶向治疗三个月，疗效评价为进展。颅脑MRI和肺部CT，提示脑多发转移瘤进展伴有右胸膜转移（Fig. 1C），提示患者一代EGFR-TKI 厄洛替尼耐药。替莫唑胺化疗配合颅脑放疗治疗后，胸水送安诺优达NGS测序，结果显示，患者仍存在EGFR L858R/Y891D双突变，变异等位基因频率（VAF）分别为1.19%和1.37%（Fig. 1A, 1E）。
图2（Fig.2）
研究团队通过Rosetta软件尝试计算模拟EGFR L858R/Y891D可能导致耐药的原因。首先，对EGFR L858R或L858R/Y891D分别与ATP或厄洛替尼所形成复合物建模。其次，计算这些复合物的能量。与L858R相比，EGFR L858R/Y891D与ATP的结合优于厄洛替尼（ΔΔG=3.87 Rosetta能量单位）（Fig. 2C），结果表明，额外的Y891D增加了L858R与自然底物ATP的敏感性。蛋白质结构模拟结果提示，EGFR L858R/Y891D双突变可能为厄洛替尼耐药原因（Fig. 2）。
2018年6月，患者奥西替尼治疗至今，疗效评价为稳定。
小结
在本案例中，团队对带有EGFR 突变的NSCLC患者的多线化疗和靶向治疗的治疗历程进行了回顾总结，通过应用高通量测序技术，发现该患者在使用一代TKI厄洛替尼时，其可能存在以往公共数据库及文献中从未报道过的新的耐药位点——EGFR Y891D，不仅丰富了EGFR 耐药位点数据库，还对后期药物的研发提供新的作用靶点，辅助临床的治疗决策。多时间点动态检测结果提示，NSCLC患者存在肿瘤异质性，该动态检测结果可为患者后期的治疗策略的选择提供新思路。
人民海军022型护卫舰与22型导弹快艇
在没有高铁动车的年代里，绿皮车是人们出行的主要手段之一，本人因时常出差并常常与船舶业前辈专家同行，在几天几夜的行程中，聊天就成为打发旅途漫长时间的方法之一，故此有幸听前辈聊聊以前的一些往事和趣事，如当年苏联援华专家的轶事、早期一些舰艇型号研制和试验过程的详情等。通过这些聊天，本人了解了当年的一些舰艇型号研制过程的内情并知晓了一些夭折的舰艇型号背后的事情，如第一代核潜艇、707航母工程、022型护卫舰、055大型导弹驱逐舰等等，不但获益匪浅并从中深刻感受到老一辈创业时的艰难和辛劳。人民海军今日之强大，无不浸透着军工前辈们汗水和泪水，甚至以生命为代价的付出。
在上个世纪50年代，在一个全面低水平的农业国基础上所建立起来的新中国，建立的时间尚短，那时刚开始转型开始全面创建中国自己的工业基础，而此时的国家安全形势也较为严峻，盘踞在台湾省的国民党海空军袭扰大陆是经常性的事件，初建的人民海军作战任务繁重但装备上又处于劣势。曾听一位前辈说起一段往事，他作为技术专家，跟随海军舰艇出海以了解装备实际运行情况，在海上遇到国民党海军舰艇的突袭，他也立刻加入战斗帮着搬运炮弹，在我方支援的舰艇赶来后，国民党舰艇才随即逃走。当时国民党海军不但具有规模优势，在装备上对于年轻的人民海军则更有明显的优势，台湾海峡也被国民党所控制。
人民海军至上世纪50年代后期所拥有的大中型主战舰艇数量极少，如驱逐舰只有1953年向苏联购买的4艘07型雷击舰；护卫舰除了10余艘日本建造性能落后的老式护卫舰之外，只有4艘根据苏联50型护卫舰图纸建造的6601型护卫舰，无论从质量上和数量上都远远不能满足海军日常战备及作战的需要。海军根据作战部队的需求，在1958年提出了研制022型护卫舰的要求，并由一机部第一设计室承担研制任务，该设计室此时成立仅四年时间，在上海衡山路一处原美国人办的美童公学的旧址内办公。海军对022型护卫舰所提出的主要指标为：正常排水量800吨，航速不小于40节，主动力为燃气轮机，同时具有较强的对海作战能力、反潜作战能力和较高的通信、导航和雷达探测能力等等。
以现在的视角客观地去分析当年海军提出的022型护卫舰研制指标和要求，的确有些过高了，当时中国的工业化基础才刚刚起步，不具备支撑海军对022型护卫舰所提出的性能指标要求的能力，在一些舰炮武器和反潜武器上尚可，但是在总体指标和燃气轮机及通信、导航、雷达等设备方面，以当时中国的工业能力和水平是无法满足要求的。不过海军所提出的指标要求虽高，但也有其当时具体的历史背景，一个是当时海军部队所承担的作战任务极重而装备极差，作战部队对于获得先进装备的渴望性极高，海军主要考虑的是部队作战需求，而对国内研制能力的确考虑的不周；再就是当时中国的军工研制体系刚建立不久，在程序上尚不完善，如装备论证的制度就不完善。上述一系列因素导致022型护卫舰无以为续，类似的事情还有早期的707航母项目和055大型驱逐舰项目。
在本世纪初期，为应对台湾省台独势力分裂国家的企图，人民海军加快了对台军事作战的准备，但因刚经历近20年的军工发展停滞期，在武器装备上可靠顶用拿得出的东西极少，为此，不得不发展一批“短平快”的项目，在此背景下，22型导弹快艇应运而生。22型导弹快艇是海军采取设计招标的项目，几乎从未承担过海军作战舰艇设计的广州船舶设计院，以其双体穿浪型艇体设计，在同行的老牌设计院中脱颖而出。22型导弹快艇还发展出两个衍生型号即22A型和22B型，A、B型配置了YJ-83J增程型反舰导弹武器，当时为加快装备进度，有八个船厂同时开工建造，可见其急迫程度，22型艇建造总数达60艘左右。
自从22型导弹快艇露面之后，不知是哪位天才的军事发明家突发奇想脑洞大开而将其型号赋予022型导弹快艇，此后022这个型号迅速传遍大江南北一发而不可收拾，并走出国门走向世界，几乎取代了海军正式赋予的型号，这实在是令人啼笑皆非的事情。22型导弹快艇的发展思路延续了人民海军早期的“空潜快”的思路，有其特定的历史背景，对此，我们不能以现在的条件去看待，这是一种“何不食肉糜”的思路。时至今日，人民海军早已今非昔比，当年1020吨的“南宁号”就是最大的护卫舰，而现在1270吨的056则只能称为轻型护卫舰，万吨级的055也只称为驱逐舰。不过，台湾省的海军反倒开始发展如“沱江舰”这类导弹快艇了，历史往往就是这么捉弄人。
在没有高铁动车的年代里，绿皮车是人们出行的主要手段之一，本人因时常出差并常常与船舶业前辈专家同行，在几天几夜的行程中，聊天就成为打发旅途漫长时间的方法之一，故此有幸听前辈聊聊以前的一些往事和趣事，如当年苏联援华专家的轶事、早期一些舰艇型号研制和试验过程的详情等。通过这些聊天，本人了解了当年的一些舰艇型号研制过程的内情并知晓了一些夭折的舰艇型号背后的事情，如第一代核潜艇、707航母工程、022型护卫舰、055大型导弹驱逐舰等等，不但获益匪浅并从中深刻感受到老一辈创业时的艰难和辛劳。人民海军今日之强大，无不浸透着军工前辈们汗水和泪水，甚至以生命为代价的付出。
在上个世纪50年代，在一个全面低水平的农业国基础上所建立起来的新中国，建立的时间尚短，那时刚开始转型开始全面创建中国自己的工业基础，而此时的国家安全形势也较为严峻，盘踞在台湾省的国民党海空军袭扰大陆是经常性的事件，初建的人民海军作战任务繁重但装备上又处于劣势。曾听一位前辈说起一段往事，他作为技术专家，跟随海军舰艇出海以了解装备实际运行情况，在海上遇到国民党海军舰艇的突袭，他也立刻加入战斗帮着搬运炮弹，在我方支援的舰艇赶来后，国民党舰艇才随即逃走。当时国民党海军不但具有规模优势，在装备上对于年轻的人民海军则更有明显的优势，台湾海峡也被国民党所控制。
人民海军至上世纪50年代后期所拥有的大中型主战舰艇数量极少，如驱逐舰只有1953年向苏联购买的4艘07型雷击舰；护卫舰除了10余艘日本建造性能落后的老式护卫舰之外，只有4艘根据苏联50型护卫舰图纸建造的6601型护卫舰，无论从质量上和数量上都远远不能满足海军日常战备及作战的需要。海军根据作战部队的需求，在1958年提出了研制022型护卫舰的要求，并由一机部第一设计室承担研制任务，该设计室此时成立仅四年时间，在上海衡山路一处原美国人办的美童公学的旧址内办公。海军对022型护卫舰所提出的主要指标为：正常排水量800吨，航速不小于40节，主动力为燃气轮机，同时具有较强的对海作战能力、反潜作战能力和较高的通信、导航和雷达探测能力等等。
以现在的视角客观地去分析当年海军提出的022型护卫舰研制指标和要求，的确有些过高了，当时中国的工业化基础才刚刚起步，不具备支撑海军对022型护卫舰所提出的性能指标要求的能力，在一些舰炮武器和反潜武器上尚可，但是在总体指标和燃气轮机及通信、导航、雷达等设备方面，以当时中国的工业能力和水平是无法满足要求的。不过海军所提出的指标要求虽高，但也有其当时具体的历史背景，一个是当时海军部队所承担的作战任务极重而装备极差，作战部队对于获得先进装备的渴望性极高，海军主要考虑的是部队作战需求，而对国内研制能力的确考虑的不周；再就是当时中国的军工研制体系刚建立不久，在程序上尚不完善，如装备论证的制度就不完善。上述一系列因素导致022型护卫舰无以为续，类似的事情还有早期的707航母项目和055大型驱逐舰项目。
在本世纪初期，为应对台湾省台独势力分裂国家的企图，人民海军加快了对台军事作战的准备，但因刚经历近20年的军工发展停滞期，在武器装备上可靠顶用拿得出的东西极少，为此，不得不发展一批“短平快”的项目，在此背景下，22型导弹快艇应运而生。22型导弹快艇是海军采取设计招标的项目，几乎从未承担过海军作战舰艇设计的广州船舶设计院，以其双体穿浪型艇体设计，在同行的老牌设计院中脱颖而出。22型导弹快艇还发展出两个衍生型号即22A型和22B型，A、B型配置了YJ-83J增程型反舰导弹武器，当时为加快装备进度，有八个船厂同时开工建造，可见其急迫程度，22型艇建造总数达60艘左右。
自从22型导弹快艇露面之后，不知是哪位天才的军事发明家突发奇想脑洞大开而将其型号赋予022型导弹快艇，此后022这个型号迅速传遍大江南北一发而不可收拾，并走出国门走向世界，几乎取代了海军正式赋予的型号，这实在是令人啼笑皆非的事情。22型导弹快艇的发展思路延续了人民海军早期的“空潜快”的思路，有其特定的历史背景，对此，我们不能以现在的条件去看待，这是一种“何不食肉糜”的思路。时至今日，人民海军早已今非昔比，当年1020吨的“南宁号”就是最大的护卫舰，而现在1270吨的056则只能称为轻型护卫舰，万吨级的055也只称为驱逐舰。不过，台湾省的海军反倒开始发展如“沱江舰”这类导弹快艇了，历史往往就是这么捉弄人。
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