【价格趋势】德里克•罗斯：饱经逆折的“风城玫瑰”

昨天eBay上交易的一张卡引起了小猫的注意。
八月份小猫在浏览eBay的时候也看到过这张折射，当时的价格是132.5美元，如今的这张已经买到了249美元。
这么长时间以来这位球员的卡的价格一直都是“中规中矩”。但是对于球迷来说他的“名号” 可是如雷贯耳。

2008年
在NBA选秀中于首轮第1顺位被芝加哥公牛队选中，新秀赛季便当选NBA年度最佳新秀并夺得NBA全明星技巧挑战赛冠军。
2009-10赛季
入选NBA全明星替补阵容；2010-11赛季再次荣膺NBA常规赛最有价值球员（MVP），成为NBA历史上最年轻的MVP，并在该赛季入选NBA最佳阵容一阵和NBA全明星赛首发阵容。
2011-12赛季
第三次入选NBA全明星赛首发阵容。。
他，就是汽车之都的“风城玫瑰”——德里克·罗斯。

罗斯出生于芝加哥，很小的时候他在场上的篮球天赋就令他的哥哥们震惊。
弟兄几个在附近球场切磋球技的日子里，往往是由哥哥们教授罗斯基本的篮球技法，而罗斯则在很短的时间内后来者居上。
受到家中三位酷爱篮球的哥哥们影响，罗斯年幼时便沉迷于本土球队芝加哥公牛。兄弟几个时常会要求罗斯训练控球、传球以及左右手投篮，这恰恰是受他们母亲的旨意，罗斯的母亲早就看出了小儿子的篮球天赋以及成为职业球员的潜质。
那时候尽管罗斯还不到10岁，但是他的篮球天赋已经可以吸引到不少经纪人，总有人打电话或者敲门希望与罗斯谈谈。从初中开始，罗斯就能够统治比赛。

高中时罗斯连续两年带领球队夺得州冠军，高中一年级时，他场均得到18.5分4.7个篮板6.6次助攻2.1次抢断；
二年级时，场均得到19.8分5.1个篮板8.3次助攻2.4次抢断。
到高中第三年，罗斯场均得到20.1分5.4个篮板8.7次助攻和2.6次抢断。
高四赛季场均25.2分、9.1个篮板、8.8次助攻、3.4抢断，率队挑翻全美第一的橡树山高中（这也是当年橡树山高中唯一一场败仗），个人得到28分9板8助。

2008年的NBA选秀，罗斯在首轮第1顺位被芝加哥公牛队选中，成为当年的NBA选秀状元。
2008-09赛季，罗斯在他的第一场NBA比赛就拿下了11分9次助攻的全面表现，在整个赛季中罗斯都保持着一如既往的稳定。
那一个赛季，罗斯在所有一年级球员助攻榜上排名第一（场均6.3次），得分榜上排名第二（场均16.8分），场均上场37.0分钟还得到3.9个篮板，投篮命中率47.5%，罚球命中率78.8%。助攻在全部新秀中排名首位。
2010年1月28日，罗斯第一次入选2010年NBA全明星赛、二年级新秀挑战赛，但要参加三项NBA全明星赛事，因疲惫而退出了新秀挑战赛——他成为1998年自迈克尔·乔丹之后公牛又一个全明星球员。

全明星赛开赛这天(2010年2月14日)，罗斯仅仅21岁零133天，他成为了公牛队史上最年轻的全明星球员，打破了乔丹在1985年保持的21岁零359天的纪录。
在他的第一场全明星赛上，拿下了8分、4助攻和3个抢断。
2011年12月，罗斯与公牛完成续约，双方签订了一份总价值9400万美元为期五年的续约合同——因为“罗斯条款”，他要比其他球员多拿1100万美元左右。
2011-12赛季
打球过拼的罗斯遇到了严重的伤病困扰，常规赛出战36场。这赛季罗斯表现同样强势，场均拿下21.8分、3.4个篮板、7.9次助攻。带领公牛连续第二赛季获得联盟常规赛第一。
2011-12赛季
年度球衣销售排行榜上，罗斯压科比、詹姆斯和年度最佳人物林书豪等，荣获球员全球销售冠军。在罗斯的带领下，公牛也成为联盟球衣销售最多的球队。
2012-13赛季
罗斯缺席了整个赛季
2013-14赛季
罗斯回归公牛队。整个赛季为公牛队打了10场球，场均出场31.1分钟有15.9分4.3助攻3.2篮板入账。2013年11月24日，在对阵开拓者的比赛中，德里克·罗斯右膝半月板撕裂，缺席了剩下赛季剩下的所有比赛。

汤姆·锡伯杜曾这样评价罗斯：
“看罗斯这样的球员打球，天赋是显而易见的。但有时候，有些无形的东西是你没法看见的。他给这支球队注入了信心，源于他的充分准备，他认真研究对手，他每天都很刻苦训练。他最棒的一点就是永远把球队摆在第一位，他为球队而战，这让他与众不同。”
伤病，伤病，没完没了的伤病；交易，交易，没完没了的交易。
也正是因为这样罗斯的卡价一直没有爆发出特别优秀的表现。说实话看到他涨价小猫莫名还是挺开心的。

为了验证小猫看到的不是幻觉，小猫找了2008-09 Topps Chrome 的一批阶段性比较有代表性的交易，做出了上图的趋势，可以看出从八月底到十月二十七的价格确实是有些起势的表现，是从230美元左右涨到了250左右。
即使是这样也不能保证这个趋势不是短期的波动，但是小猫宁愿相信这是一波涨幅的前奏。
他就图他，即便生涯至此，玫瑰依然是玫瑰，在逆折中怒放着芝加哥人的骄傲。小猫相信，罗斯，他依然是联盟的最强大、也是倔强的那一个巨星。

昨天eBay上交易的一张卡引起了小猫的注意。
八月份小猫在浏览eBay的时候也看到过这张折射，当时的价格是132.5美元，如今的这张已经买到了249美元。
这么长时间以来这位球员的卡的价格一直都是“中规中矩”。但是对于球迷来说他的“名号” 可是如雷贯耳。

2008年
在NBA选秀中于首轮第1顺位被芝加哥公牛队选中，新秀赛季便当选NBA年度最佳新秀并夺得NBA全明星技巧挑战赛冠军。
2009-10赛季
入选NBA全明星替补阵容；2010-11赛季再次荣膺NBA常规赛最有价值球员（MVP），成为NBA历史上最年轻的MVP，并在该赛季入选NBA最佳阵容一阵和NBA全明星赛首发阵容。
2011-12赛季
第三次入选NBA全明星赛首发阵容。。
他，就是汽车之都的“风城玫瑰”——德里克·罗斯。

罗斯出生于芝加哥，很小的时候他在场上的篮球天赋就令他的哥哥们震惊。
弟兄几个在附近球场切磋球技的日子里，往往是由哥哥们教授罗斯基本的篮球技法，而罗斯则在很短的时间内后来者居上。
受到家中三位酷爱篮球的哥哥们影响，罗斯年幼时便沉迷于本土球队芝加哥公牛。兄弟几个时常会要求罗斯训练控球、传球以及左右手投篮，这恰恰是受他们母亲的旨意，罗斯的母亲早就看出了小儿子的篮球天赋以及成为职业球员的潜质。
那时候尽管罗斯还不到10岁，但是他的篮球天赋已经可以吸引到不少经纪人，总有人打电话或者敲门希望与罗斯谈谈。从初中开始，罗斯就能够统治比赛。

高中时罗斯连续两年带领球队夺得州冠军，高中一年级时，他场均得到18.5分4.7个篮板6.6次助攻2.1次抢断；
二年级时，场均得到19.8分5.1个篮板8.3次助攻2.4次抢断。
到高中第三年，罗斯场均得到20.1分5.4个篮板8.7次助攻和2.6次抢断。
高四赛季场均25.2分、9.1个篮板、8.8次助攻、3.4抢断，率队挑翻全美第一的橡树山高中（这也是当年橡树山高中唯一一场败仗），个人得到28分9板8助。

2008年的NBA选秀，罗斯在首轮第1顺位被芝加哥公牛队选中，成为当年的NBA选秀状元。
2008-09赛季，罗斯在他的第一场NBA比赛就拿下了11分9次助攻的全面表现，在整个赛季中罗斯都保持着一如既往的稳定。
那一个赛季，罗斯在所有一年级球员助攻榜上排名第一（场均6.3次），得分榜上排名第二（场均16.8分），场均上场37.0分钟还得到3.9个篮板，投篮命中率47.5%，罚球命中率78.8%。助攻在全部新秀中排名首位。
2010年1月28日，罗斯第一次入选2010年NBA全明星赛、二年级新秀挑战赛，但要参加三项NBA全明星赛事，因疲惫而退出了新秀挑战赛——他成为1998年自迈克尔·乔丹之后公牛又一个全明星球员。

全明星赛开赛这天(2010年2月14日)，罗斯仅仅21岁零133天，他成为了公牛队史上最年轻的全明星球员，打破了乔丹在1985年保持的21岁零359天的纪录。
在他的第一场全明星赛上，拿下了8分、4助攻和3个抢断。
2011年12月，罗斯与公牛完成续约，双方签订了一份总价值9400万美元为期五年的续约合同——因为“罗斯条款”，他要比其他球员多拿1100万美元左右。
2011-12赛季
打球过拼的罗斯遇到了严重的伤病困扰，常规赛出战36场。这赛季罗斯表现同样强势，场均拿下21.8分、3.4个篮板、7.9次助攻。带领公牛连续第二赛季获得联盟常规赛第一。
2011-12赛季
年度球衣销售排行榜上，罗斯压科比、詹姆斯和年度最佳人物林书豪等，荣获球员全球销售冠军。在罗斯的带领下，公牛也成为联盟球衣销售最多的球队。
2012-13赛季
罗斯缺席了整个赛季
2013-14赛季
罗斯回归公牛队。整个赛季为公牛队打了10场球，场均出场31.1分钟有15.9分4.3助攻3.2篮板入账。2013年11月24日，在对阵开拓者的比赛中，德里克·罗斯右膝半月板撕裂，缺席了剩下赛季剩下的所有比赛。

汤姆·锡伯杜曾这样评价罗斯：
“看罗斯这样的球员打球，天赋是显而易见的。但有时候，有些无形的东西是你没法看见的。他给这支球队注入了信心，源于他的充分准备，他认真研究对手，他每天都很刻苦训练。他最棒的一点就是永远把球队摆在第一位，他为球队而战，这让他与众不同。”
伤病，伤病，没完没了的伤病；交易，交易，没完没了的交易。
也正是因为这样罗斯的卡价一直没有爆发出特别优秀的表现。说实话看到他涨价小猫莫名还是挺开心的。

为了验证小猫看到的不是幻觉，小猫找了2008-09 Topps Chrome 的一批阶段性比较有代表性的交易，做出了上图的趋势，可以看出从八月底到十月二十七的价格确实是有些起势的表现，是从230美元左右涨到了250左右。
即使是这样也不能保证这个趋势不是短期的波动，但是小猫宁愿相信这是一波涨幅的前奏。
他就图他，即便生涯至此，玫瑰依然是玫瑰，在逆折中怒放着芝加哥人的骄傲。小猫相信，罗斯，他依然是联盟的最强大、也是倔强的那一个巨星。
#你不知道的科学那些事儿# 【核酸“七爪鱼” 肿瘤新克星】7条核酸链连在一个环形分子上，形如一只“七爪鱼”。两只“七爪鱼”“携手”进入肿瘤细胞中，逃过专门降解核酸的溶酶体的“追击”，精准命中肿瘤的“命根子”。
最近，国家纳米科学中心研究员丁宝全课题组设计出引入小分子偶联的支链核酸药物，构建出既是载体也是药物的基因治疗型核酸纳米复合物。
实验证实，这一新型核酸纳米复合物能够以酸响应变构效应实现细胞内涵体逃逸，并且同时通过两种已知的“基因沉默”机制，切割肿瘤相关基因编码的信使核糖核酸（mRNA）并扰乱其表达，抑制肿瘤细胞的增殖。相关研究成果近日在《德国应用化学》上发表。
“基于这项工作中的思路和方法，我们通过改变‘七爪鱼’核酸序列，理论上能够实现根据需要设计治疗不同类型肿瘤的药物。”丁宝全告诉《中国科学报》。
“诺奖”研究“新番”
基因是人体内带有遗传信息的脱氧核糖核酸（DNA）片段，能够通过信使RNA，指导蛋白质合成。这便是遗传学广为人知的“中心法则”。
许多人类疾病已被证实是源自基因本身的错误。基因治疗应运而生——如果破坏错误的基因通过“中心法则”合成出蛋白质的任何一个中间环节，就能阻止疾病发生。其中一种重要策略被称为“基因沉默”。
例如，可以用一种小干扰RNA分子识别并剪切错误的信使RNA，从而避免错误的蛋白被合成。2006年诺贝尔生理学或医学奖颁给了美国科学家的这项工作，此后“基因沉默”便成为医学界高度关注的基础研究领域。“反义核酸”则是实现“基因沉默”的另一种机制，和小干扰RNA不同，它的原理是能够结合并阻止错误的信使RNA翻译。
多年来，“基因沉默”在理论上不断得到丰富，但真正做出的药物却寥寥无几。在丁宝全看来，困难正在于如何把小干扰RNA和反义核酸准确递送进肿瘤细胞内。“一直以来，许多研究者采用各类阳离子脂质体、高分子聚合物和无机纳米颗粒等为载体完成递送，安全性、稳定性及其效果都不尽如人意。”
长期从事DNA分子机器研究的丁宝全带领课题组“脑洞大开”：“不如就用药物本身来当载体！”正是这个最初的大胆想法，让他们开启了“基因沉默”研究的新方向和新局面。
“酸响应变构”逃过一劫
研究人员将7条反义核酸连接在环形超分子β环糊精上，形成类似“七爪鱼”的结构。同时，将其中每一条“爪”的反义核酸与小干扰RNA的一端以碱基对配对的方式联结，另一端再以配对方式联结另一只“七爪鱼”的每一条“爪”。这样，两只“七爪鱼”反义核酸和小干扰RNA共组装成大约100纳米的球状物质。
接下来的任务，便是把这一复合物准确递送进细胞内。“进入细胞的胞浆，它将面临的一个强大‘敌人’便是溶酶体。”丁宝全介绍，“这个细胞器的任务之一是降解进入细胞的外来核酸，主要依靠核酸消化酶和强酸环境，也就是说有很多质子。”
为了对付溶酶体的强酸性，研究人员又在结构上动了小心思。他们在“七爪鱼”中心的β环糊精的中间放进一个称为“内涵体逃逸肽”（HA）的小分子，以降低核酸药物的降解率。过去的研究已经证实，小分子HA能够与质子发生相互作用，产生“酸响应变构”效应，促进内涵体逃逸。
在另一项研究中，他们则利用了溶酶体酸环境设计出DNA纳米机器的抗肿瘤疫苗。利用DNA折纸技术，研究人员制备出了定量装载肿瘤抗原和佐剂的纳米结构，经皮下注射后富集到淋巴结被树突细胞吞噬。“在遇到树突细胞的溶酶体酸环境时，DNA纳米机器响应性开启释放抗原及多种佐剂，从而有效刺激树突细胞活化和抗原递呈，诱发抗原特异性免疫反应，有效杀伤肿瘤细胞。”丁宝全介绍。这项研究今年9月在《自然-材料》上发表。
纳米药物的“未来之星”
为验证“七爪鱼”的威力，研究人员以肿瘤相关基因PLK1为案例开展研究。小鼠实验中，研究人员观测到显著的对肿瘤相关基因PLK1的下调水平，抑制肿瘤的生长。
进一步地，基于这项实验的原理，研究人员还可以针对不同的肿瘤相关基因，定制化设计由不同核酸链组成的“七爪鱼”，让肿瘤精准治疗成为可能。
多年来，在丁宝全课题组，核酸药物已经多次展现出肿瘤治疗上的潜力。2018年，丁宝全与国家纳米科学中心研究员、中国科学院院士赵宇亮，该中心研究员聂广军及美国亚利桑那州立大学教授颜颢等团队合作，基于DNA折纸技术设计出装载凝血蛋白酶的DNA纳米机器，精确靶向定位肿瘤血管内皮细胞，并在肿瘤位点释放凝血酶，诱导肿瘤血管栓塞，安全实现“饿死肿瘤”。当年，这项研究与人工智能、孤性繁殖等一起入选“世界七大技术进步”。
丁宝全相信，核酸是纳米药物的“未来之星”。“核酸分子天然存在于生物体内，而核酸分子自组装体系的三维结构和分子量是明确的，与人体内许多物质的相互作用也有明确的生物学机制。”他告诉《中国科学报》，“所以，作为一种药物来开发，核酸有着其他人造纳米材料不可比拟的优势。”
目前，核酸药物基础研究仍然面临诸多困难，如前述几项研究从启动至阶段成果发表，均耗费数年时间。研究人员指出，从基础科学到真正开发出药物，还有很长的路要走。
相关论文信息：DOI:10.1021/anie.202011174
DOI: 10.1038/s41563-020-0793-6
https://t.cn/A6GUYkjk
最近，国家纳米科学中心研究员丁宝全课题组设计出引入小分子偶联的支链核酸药物，构建出既是载体也是药物的基因治疗型核酸纳米复合物。
实验证实，这一新型核酸纳米复合物能够以酸响应变构效应实现细胞内涵体逃逸，并且同时通过两种已知的“基因沉默”机制，切割肿瘤相关基因编码的信使核糖核酸（mRNA）并扰乱其表达，抑制肿瘤细胞的增殖。相关研究成果近日在《德国应用化学》上发表。
“基于这项工作中的思路和方法，我们通过改变‘七爪鱼’核酸序列，理论上能够实现根据需要设计治疗不同类型肿瘤的药物。”丁宝全告诉《中国科学报》。
“诺奖”研究“新番”
基因是人体内带有遗传信息的脱氧核糖核酸（DNA）片段，能够通过信使RNA，指导蛋白质合成。这便是遗传学广为人知的“中心法则”。
许多人类疾病已被证实是源自基因本身的错误。基因治疗应运而生——如果破坏错误的基因通过“中心法则”合成出蛋白质的任何一个中间环节，就能阻止疾病发生。其中一种重要策略被称为“基因沉默”。
例如，可以用一种小干扰RNA分子识别并剪切错误的信使RNA，从而避免错误的蛋白被合成。2006年诺贝尔生理学或医学奖颁给了美国科学家的这项工作，此后“基因沉默”便成为医学界高度关注的基础研究领域。“反义核酸”则是实现“基因沉默”的另一种机制，和小干扰RNA不同，它的原理是能够结合并阻止错误的信使RNA翻译。
多年来，“基因沉默”在理论上不断得到丰富，但真正做出的药物却寥寥无几。在丁宝全看来，困难正在于如何把小干扰RNA和反义核酸准确递送进肿瘤细胞内。“一直以来，许多研究者采用各类阳离子脂质体、高分子聚合物和无机纳米颗粒等为载体完成递送，安全性、稳定性及其效果都不尽如人意。”
长期从事DNA分子机器研究的丁宝全带领课题组“脑洞大开”：“不如就用药物本身来当载体！”正是这个最初的大胆想法，让他们开启了“基因沉默”研究的新方向和新局面。
“酸响应变构”逃过一劫
研究人员将7条反义核酸连接在环形超分子β环糊精上，形成类似“七爪鱼”的结构。同时，将其中每一条“爪”的反义核酸与小干扰RNA的一端以碱基对配对的方式联结，另一端再以配对方式联结另一只“七爪鱼”的每一条“爪”。这样，两只“七爪鱼”反义核酸和小干扰RNA共组装成大约100纳米的球状物质。
接下来的任务，便是把这一复合物准确递送进细胞内。“进入细胞的胞浆，它将面临的一个强大‘敌人’便是溶酶体。”丁宝全介绍，“这个细胞器的任务之一是降解进入细胞的外来核酸，主要依靠核酸消化酶和强酸环境，也就是说有很多质子。”
为了对付溶酶体的强酸性，研究人员又在结构上动了小心思。他们在“七爪鱼”中心的β环糊精的中间放进一个称为“内涵体逃逸肽”（HA）的小分子，以降低核酸药物的降解率。过去的研究已经证实，小分子HA能够与质子发生相互作用，产生“酸响应变构”效应，促进内涵体逃逸。
在另一项研究中，他们则利用了溶酶体酸环境设计出DNA纳米机器的抗肿瘤疫苗。利用DNA折纸技术，研究人员制备出了定量装载肿瘤抗原和佐剂的纳米结构，经皮下注射后富集到淋巴结被树突细胞吞噬。“在遇到树突细胞的溶酶体酸环境时，DNA纳米机器响应性开启释放抗原及多种佐剂，从而有效刺激树突细胞活化和抗原递呈，诱发抗原特异性免疫反应，有效杀伤肿瘤细胞。”丁宝全介绍。这项研究今年9月在《自然-材料》上发表。
纳米药物的“未来之星”
为验证“七爪鱼”的威力，研究人员以肿瘤相关基因PLK1为案例开展研究。小鼠实验中，研究人员观测到显著的对肿瘤相关基因PLK1的下调水平，抑制肿瘤的生长。
进一步地，基于这项实验的原理，研究人员还可以针对不同的肿瘤相关基因，定制化设计由不同核酸链组成的“七爪鱼”，让肿瘤精准治疗成为可能。
多年来，在丁宝全课题组，核酸药物已经多次展现出肿瘤治疗上的潜力。2018年，丁宝全与国家纳米科学中心研究员、中国科学院院士赵宇亮，该中心研究员聂广军及美国亚利桑那州立大学教授颜颢等团队合作，基于DNA折纸技术设计出装载凝血蛋白酶的DNA纳米机器，精确靶向定位肿瘤血管内皮细胞，并在肿瘤位点释放凝血酶，诱导肿瘤血管栓塞，安全实现“饿死肿瘤”。当年，这项研究与人工智能、孤性繁殖等一起入选“世界七大技术进步”。
丁宝全相信，核酸是纳米药物的“未来之星”。“核酸分子天然存在于生物体内，而核酸分子自组装体系的三维结构和分子量是明确的，与人体内许多物质的相互作用也有明确的生物学机制。”他告诉《中国科学报》，“所以，作为一种药物来开发，核酸有着其他人造纳米材料不可比拟的优势。”
目前，核酸药物基础研究仍然面临诸多困难，如前述几项研究从启动至阶段成果发表，均耗费数年时间。研究人员指出，从基础科学到真正开发出药物，还有很长的路要走。
相关论文信息：DOI:10.1021/anie.202011174
DOI: 10.1038/s41563-020-0793-6
https://t.cn/A6GUYkjk
【核酸“七爪鱼”，肿瘤新克星[并不简单]】7条核酸链连在一个环形分子上，形如一只“七爪鱼”。两只“七爪鱼”“携手”进入肿瘤细胞中，逃过专门降解核酸的溶酶体的“追击”，精准命中肿瘤的“命根子”。
最近，国家纳米科学中心研究员丁宝全课题组设计出引入小分子偶联的支链核酸药物，构建出既是载体也是药物的基因治疗型核酸纳米复合物。
图1：新型核酸纳米复合物“七爪鱼”结构示意图（课题组供图）
实验证实，这一新型核酸纳米复合物能够以酸响应变构效应实现细胞内涵体逃逸，并且同时通过两种已知的“基因沉默”机制，切割肿瘤相关基因编码的信使核糖核酸（mRNA）并扰乱其表达，抑制肿瘤细胞的增殖。相关研究成果近日在《德国应用化学》上发表。
“基于这项工作中的思路和方法，我们通过改变‘七爪鱼’核酸序列，理论上能够实现根据需要设计治疗不同类型肿瘤的药物。”丁宝全告诉《中国科学报》。
△ “诺奖”研究“新番”
基因是人体内带有遗传信息的脱氧核糖核酸（DNA）片段，能够通过信使RNA，指导蛋白质合成。这便是遗传学广为人知的“中心法则”。
许多人类疾病已被证实是源自基因本身的错误。基因治疗应运而生——如果破坏错误的基因通过“中心法则”合成出蛋白质的任何一个中间环节，就能阻止疾病发生。其中一种重要策略被称为“基因沉默”。
例如，可以用一种小干扰RNA分子识别并剪切错误的信使RNA，从而避免错误的蛋白被合成。2006年诺贝尔生理学或医学奖颁给了美国科学家的这项工作，此后“基因沉默”便成为医学界高度关注的基础研究领域。“反义核酸”则是实现“基因沉默”的另一种机制，和小干扰RNA不同，它的原理是能够结合并阻止错误的信使RNA翻译。
多年来，“基因沉默”在理论上不断得到丰富，但真正做出的药物却寥寥无几。在丁宝全看来，困难正在于如何把小干扰RNA和反义核酸准确递送进肿瘤细胞内。“一直以来，许多研究者采用各类阳离子脂质体、高分子聚合物和无机纳米颗粒等为载体完成递送，安全性、稳定性及其效果都不尽如人意。”
长期从事DNA分子机器研究的丁宝全带领课题组“脑洞大开”：“不如就用药物本身来当载体！”正是这个最初的大胆想法，让他们开启了“基因沉默”研究的新方向和新局面。
△ “酸响应变构”逃过一劫
研究人员将7条反义核酸连接在环形超分子β环糊精上，形成类似“七爪鱼”的结构。同时，将其中每一条“爪”的反义核酸与小干扰RNA的一端以碱基对配对的方式联结，另一端再以配对方式联结另一只“七爪鱼”的每一条“爪”。这样，两只“七爪鱼”反义核酸和小干扰RNA共组装成大约100纳米的球状物质。
接下来的任务，便是把这一复合物准确递送进细胞内。“进入细胞的胞浆，它将面临的一个强大‘敌人’便是溶酶体。”丁宝全介绍，“这个细胞器的任务之一是降解进入细胞的外来核酸，主要依靠核酸消化酶和强酸环境，也就是说有很多质子。”
为了对付溶酶体的强酸性，研究人员又在结构上动了小心思。他们在“七爪鱼”中心的β环糊精的中间放进一个称为“内涵体逃逸肽”（HA）的小分子，以降低核酸药物的降解率。过去的研究已经证实，小分子HA能够与质子发生相互作用，产生“酸响应变构”效应，促进内涵体逃逸。
图2：新型核酸纳米复合物工作示意图（课题组供图）
在另一项研究中，他们则利用了溶酶体酸环境设计出DNA纳米机器的抗肿瘤疫苗。利用DNA折纸技术，研究人员制备出了定量装载肿瘤抗原和佐剂的纳米结构，经皮下注射后富集到淋巴结被树突细胞吞噬。“在遇到树突细胞的溶酶体酸环境时，DNA纳米机器响应性开启释放抗原及多种佐剂，从而有效刺激树突细胞活化和抗原递呈，诱发抗原特异性免疫反应，有效杀伤肿瘤细胞。”丁宝全介绍。这项研究今年9月在《自然-材料》上发表。
△ 纳米药物的“未来之星”
为验证“七爪鱼”的威力，研究人员以肿瘤相关基因PLK1为案例开展研究。小鼠实验中，研究人员观测到显著的对肿瘤相关基因PLK1的下调水平，抑制肿瘤的生长。
进一步地，基于这项实验的原理，研究人员还可以针对不同的肿瘤相关基因，定制化设计由不同核酸链组成的“七爪鱼”，让肿瘤精准治疗成为可能。
多年来，在丁宝全课题组，核酸药物已经多次展现出肿瘤治疗上的潜力。2018年，丁宝全与国家纳米科学中心研究员、中国科学院院士赵宇亮，该中心研究员聂广军及美国亚利桑那州立大学教授颜颢等团队合作，基于DNA折纸技术设计出装载凝血蛋白酶的DNA纳米机器，精确靶向定位肿瘤血管内皮细胞，并在肿瘤位点释放凝血酶，诱导肿瘤血管栓塞，安全实现“饿死肿瘤”。当年，这项研究与人工智能、孤性繁殖等一起入选“世界七大技术进步”。
丁宝全相信，核酸是纳米药物的“未来之星”。“核酸分子天然存在于生物体内，而核酸分子自组装体系的三维结构和分子量是明确的，与人体内许多物质的相互作用也有明确的生物学机制。”他告诉《中国科学报》，“所以，作为一种药物来开发，核酸有着其他人造纳米材料不可比拟的优势。”
目前，核酸药物基础研究仍然面临诸多困难，如前述几项研究从启动至阶段成果发表，均耗费数年时间。研究人员指出，从基础科学到真正开发出药物，还有很长的路要走。
相关论文信息：DOI:10.1021/anie.202011174
DOI: 10.1038/s41563-020-0793-6
https://t.cn/A6GUYkjk
最近，国家纳米科学中心研究员丁宝全课题组设计出引入小分子偶联的支链核酸药物，构建出既是载体也是药物的基因治疗型核酸纳米复合物。
图1：新型核酸纳米复合物“七爪鱼”结构示意图（课题组供图）
实验证实，这一新型核酸纳米复合物能够以酸响应变构效应实现细胞内涵体逃逸，并且同时通过两种已知的“基因沉默”机制，切割肿瘤相关基因编码的信使核糖核酸（mRNA）并扰乱其表达，抑制肿瘤细胞的增殖。相关研究成果近日在《德国应用化学》上发表。
“基于这项工作中的思路和方法，我们通过改变‘七爪鱼’核酸序列，理论上能够实现根据需要设计治疗不同类型肿瘤的药物。”丁宝全告诉《中国科学报》。
△ “诺奖”研究“新番”
基因是人体内带有遗传信息的脱氧核糖核酸（DNA）片段，能够通过信使RNA，指导蛋白质合成。这便是遗传学广为人知的“中心法则”。
许多人类疾病已被证实是源自基因本身的错误。基因治疗应运而生——如果破坏错误的基因通过“中心法则”合成出蛋白质的任何一个中间环节，就能阻止疾病发生。其中一种重要策略被称为“基因沉默”。
例如，可以用一种小干扰RNA分子识别并剪切错误的信使RNA，从而避免错误的蛋白被合成。2006年诺贝尔生理学或医学奖颁给了美国科学家的这项工作，此后“基因沉默”便成为医学界高度关注的基础研究领域。“反义核酸”则是实现“基因沉默”的另一种机制，和小干扰RNA不同，它的原理是能够结合并阻止错误的信使RNA翻译。
多年来，“基因沉默”在理论上不断得到丰富，但真正做出的药物却寥寥无几。在丁宝全看来，困难正在于如何把小干扰RNA和反义核酸准确递送进肿瘤细胞内。“一直以来，许多研究者采用各类阳离子脂质体、高分子聚合物和无机纳米颗粒等为载体完成递送，安全性、稳定性及其效果都不尽如人意。”
长期从事DNA分子机器研究的丁宝全带领课题组“脑洞大开”：“不如就用药物本身来当载体！”正是这个最初的大胆想法，让他们开启了“基因沉默”研究的新方向和新局面。
△ “酸响应变构”逃过一劫
研究人员将7条反义核酸连接在环形超分子β环糊精上，形成类似“七爪鱼”的结构。同时，将其中每一条“爪”的反义核酸与小干扰RNA的一端以碱基对配对的方式联结，另一端再以配对方式联结另一只“七爪鱼”的每一条“爪”。这样，两只“七爪鱼”反义核酸和小干扰RNA共组装成大约100纳米的球状物质。
接下来的任务，便是把这一复合物准确递送进细胞内。“进入细胞的胞浆，它将面临的一个强大‘敌人’便是溶酶体。”丁宝全介绍，“这个细胞器的任务之一是降解进入细胞的外来核酸，主要依靠核酸消化酶和强酸环境，也就是说有很多质子。”
为了对付溶酶体的强酸性，研究人员又在结构上动了小心思。他们在“七爪鱼”中心的β环糊精的中间放进一个称为“内涵体逃逸肽”（HA）的小分子，以降低核酸药物的降解率。过去的研究已经证实，小分子HA能够与质子发生相互作用，产生“酸响应变构”效应，促进内涵体逃逸。
图2：新型核酸纳米复合物工作示意图（课题组供图）
在另一项研究中，他们则利用了溶酶体酸环境设计出DNA纳米机器的抗肿瘤疫苗。利用DNA折纸技术，研究人员制备出了定量装载肿瘤抗原和佐剂的纳米结构，经皮下注射后富集到淋巴结被树突细胞吞噬。“在遇到树突细胞的溶酶体酸环境时，DNA纳米机器响应性开启释放抗原及多种佐剂，从而有效刺激树突细胞活化和抗原递呈，诱发抗原特异性免疫反应，有效杀伤肿瘤细胞。”丁宝全介绍。这项研究今年9月在《自然-材料》上发表。
△ 纳米药物的“未来之星”
为验证“七爪鱼”的威力，研究人员以肿瘤相关基因PLK1为案例开展研究。小鼠实验中，研究人员观测到显著的对肿瘤相关基因PLK1的下调水平，抑制肿瘤的生长。
进一步地，基于这项实验的原理，研究人员还可以针对不同的肿瘤相关基因，定制化设计由不同核酸链组成的“七爪鱼”，让肿瘤精准治疗成为可能。
多年来，在丁宝全课题组，核酸药物已经多次展现出肿瘤治疗上的潜力。2018年，丁宝全与国家纳米科学中心研究员、中国科学院院士赵宇亮，该中心研究员聂广军及美国亚利桑那州立大学教授颜颢等团队合作，基于DNA折纸技术设计出装载凝血蛋白酶的DNA纳米机器，精确靶向定位肿瘤血管内皮细胞，并在肿瘤位点释放凝血酶，诱导肿瘤血管栓塞，安全实现“饿死肿瘤”。当年，这项研究与人工智能、孤性繁殖等一起入选“世界七大技术进步”。
丁宝全相信，核酸是纳米药物的“未来之星”。“核酸分子天然存在于生物体内，而核酸分子自组装体系的三维结构和分子量是明确的，与人体内许多物质的相互作用也有明确的生物学机制。”他告诉《中国科学报》，“所以，作为一种药物来开发，核酸有着其他人造纳米材料不可比拟的优势。”
目前，核酸药物基础研究仍然面临诸多困难，如前述几项研究从启动至阶段成果发表，均耗费数年时间。研究人员指出，从基础科学到真正开发出药物，还有很长的路要走。
相关论文信息：DOI:10.1021/anie.202011174
DOI: 10.1038/s41563-020-0793-6
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