【在活体内实现12倍荧光变化,中国科学家开发新型荧光探针,为解决基础#生物医学# 难题提供高性能工具】
“这篇论文一共经历了三位审稿人,评价都很正面。因为我们所开发的探针是目前全世界少数几个在细胞中的灵敏度达到十倍以上的,所以第一位审稿人认为这项工作实现了巨大的飞跃。
第二位审稿人则认为该探针各方面性能都很好,能为研究环磷酸腺苷 (cAMP,cyclic AMP)相关信号通路的生物学家提供强大的工具,开启研究 cAMP 的大门。”谈及论文审稿人的评价,#北京·中国科学院[地点]# 深圳先进技术研究院医工所生物医学光学与分子影像研究中心储军研究员信心十足地表示。
借助蛋白理性设计和定向进化等前沿技术,储军及团队开发了基于荧光蛋白的环化重排探针。这个被称为 G-Flamp1 的#基因编码# 探针,在活体细胞内的荧光变化可达 12 倍,拥有很高的灵敏度,较高的亮度,适当的亲和力以及快速响应动力学等优势,能够高灵敏监测到大脑内的内源性 cAMP 信号变化。
2022 年 9 月 12 日,相关论文以《一种用于体内 cAMP 成像的高性能基因编码荧光指示剂》(A high-performance genetically encoded fluorescent indicator for in vivo cAMP imaging)为题在 Nature Communications 上发表[1]。
中国科学院深圳先进技术研究院助理研究员王亮博士和#北京大学# 博士后邬春灵共同担任论文第一作者,储军担任通讯作者。
cAMP 是细胞中非常关键的一类分子,能发挥调节细胞内多种功能活动的作用,也被称作“第二信使”。
“如果我们把细胞内的诸多分子看作一个网络,第二信使就是将网络信号传给其他终端的节点,而 cAMP 就是其中一个节点。”储军解释道。
#cAMP# 与免疫、代谢、药物成瘾等人体内的生理过程密切相关。因此,要想深入研究这些过程,需在活体内实时监测 cAMP 信号的变化。
为探寻分子的变化,研究人员主要从时间和空间这两个维度出发进行研究。不过,如何在活体内追踪 cAMP 分子的变化,是需要解决的关键问题。
戳链接查看详情:https://t.cn/A6oOdl9y
“这篇论文一共经历了三位审稿人,评价都很正面。因为我们所开发的探针是目前全世界少数几个在细胞中的灵敏度达到十倍以上的,所以第一位审稿人认为这项工作实现了巨大的飞跃。
第二位审稿人则认为该探针各方面性能都很好,能为研究环磷酸腺苷 (cAMP,cyclic AMP)相关信号通路的生物学家提供强大的工具,开启研究 cAMP 的大门。”谈及论文审稿人的评价,#北京·中国科学院[地点]# 深圳先进技术研究院医工所生物医学光学与分子影像研究中心储军研究员信心十足地表示。
借助蛋白理性设计和定向进化等前沿技术,储军及团队开发了基于荧光蛋白的环化重排探针。这个被称为 G-Flamp1 的#基因编码# 探针,在活体细胞内的荧光变化可达 12 倍,拥有很高的灵敏度,较高的亮度,适当的亲和力以及快速响应动力学等优势,能够高灵敏监测到大脑内的内源性 cAMP 信号变化。
2022 年 9 月 12 日,相关论文以《一种用于体内 cAMP 成像的高性能基因编码荧光指示剂》(A high-performance genetically encoded fluorescent indicator for in vivo cAMP imaging)为题在 Nature Communications 上发表[1]。
中国科学院深圳先进技术研究院助理研究员王亮博士和#北京大学# 博士后邬春灵共同担任论文第一作者,储军担任通讯作者。
cAMP 是细胞中非常关键的一类分子,能发挥调节细胞内多种功能活动的作用,也被称作“第二信使”。
“如果我们把细胞内的诸多分子看作一个网络,第二信使就是将网络信号传给其他终端的节点,而 cAMP 就是其中一个节点。”储军解释道。
#cAMP# 与免疫、代谢、药物成瘾等人体内的生理过程密切相关。因此,要想深入研究这些过程,需在活体内实时监测 cAMP 信号的变化。
为探寻分子的变化,研究人员主要从时间和空间这两个维度出发进行研究。不过,如何在活体内追踪 cAMP 分子的变化,是需要解决的关键问题。
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#走进科创型企业#
【药源生物:领跑创新药研发领域】
日前,药源生物科技(启东)有限公司生产车间内,机器高速运转,工人通过屏幕设置参数,一粒粒1类创新药临床试验用药片样品顺利完成包衣。“目前我们共有5个独立的固体制剂D级洁净生产车间,1个配备国际一流品牌仪器的QC实验室,均由专业医药设计院设计,按照GMP洁净厂房的要求施工和建设,保证产品品质稳定。”公司总经理唐文生介绍道。
药源生物科技(启东)有限公司成立于2017年,公司致力于服务国内外新药制剂CMC开发及放大,临床阶段的制剂GMP样品制备,配套MAH商业化生产。“公司的平台特色包括难溶药物无定型固体分散体增溶技术、微丸包衣控释技术、冷冻干燥技术和半固体真空乳化均质技术等,各项技术在国际均有突出优势。”唐文生说。
聚焦专业,耕耘不倦。当国外制药公司对中国CRO/CDMO服务商尚持谨慎态度时,药源生物凭借过硬的技术、诚信高效的沟通、结果导向的管理和严谨规范的作风,不断超越客户期望,在激烈的国际竞争中脱颖而出,成为业内口碑甚好的药物研发生产服务公司。
近年来,企业不断加大研发投入,在专业领域不断突破,目前已支持创新药项目超60个,总批次超500批,签署了多个MAH委托生产协议。公司“满足体外增溶及药代动力学要求的药学处方工艺”项目入库南通市重大科技成果转化第一批入库名录。
在人才培养方面,公司为员工量身定制符合自身发展的职业规划和培养方向,帮助他们在各自的专业领域里不断创新。公司现有员工150多人,其中博士、硕士和本科以上学历人员占比50%以上。
“现在祖国医药行业蓬勃发展,我们以国际化标准来定位和发展公司,深度参与中国创新药的研发和产业化进程,为解决患者未被满足的临床需求而竭尽所能。”唐文生说,未来,公司规划进一步加大平台制剂定制服务能力,持续优化GMP质量体系,以更好地满足客户需求,提升品牌价值。“药源生物要做客户信赖的伙伴,提供卓越的药物开发和合同制造服务,加速从实验室到药房的药物创新进程,惠及全球患者。”谈及未来,唐文生信心满满。
【药源生物:领跑创新药研发领域】
日前,药源生物科技(启东)有限公司生产车间内,机器高速运转,工人通过屏幕设置参数,一粒粒1类创新药临床试验用药片样品顺利完成包衣。“目前我们共有5个独立的固体制剂D级洁净生产车间,1个配备国际一流品牌仪器的QC实验室,均由专业医药设计院设计,按照GMP洁净厂房的要求施工和建设,保证产品品质稳定。”公司总经理唐文生介绍道。
药源生物科技(启东)有限公司成立于2017年,公司致力于服务国内外新药制剂CMC开发及放大,临床阶段的制剂GMP样品制备,配套MAH商业化生产。“公司的平台特色包括难溶药物无定型固体分散体增溶技术、微丸包衣控释技术、冷冻干燥技术和半固体真空乳化均质技术等,各项技术在国际均有突出优势。”唐文生说。
聚焦专业,耕耘不倦。当国外制药公司对中国CRO/CDMO服务商尚持谨慎态度时,药源生物凭借过硬的技术、诚信高效的沟通、结果导向的管理和严谨规范的作风,不断超越客户期望,在激烈的国际竞争中脱颖而出,成为业内口碑甚好的药物研发生产服务公司。
近年来,企业不断加大研发投入,在专业领域不断突破,目前已支持创新药项目超60个,总批次超500批,签署了多个MAH委托生产协议。公司“满足体外增溶及药代动力学要求的药学处方工艺”项目入库南通市重大科技成果转化第一批入库名录。
在人才培养方面,公司为员工量身定制符合自身发展的职业规划和培养方向,帮助他们在各自的专业领域里不断创新。公司现有员工150多人,其中博士、硕士和本科以上学历人员占比50%以上。
“现在祖国医药行业蓬勃发展,我们以国际化标准来定位和发展公司,深度参与中国创新药的研发和产业化进程,为解决患者未被满足的临床需求而竭尽所能。”唐文生说,未来,公司规划进一步加大平台制剂定制服务能力,持续优化GMP质量体系,以更好地满足客户需求,提升品牌价值。“药源生物要做客户信赖的伙伴,提供卓越的药物开发和合同制造服务,加速从实验室到药房的药物创新进程,惠及全球患者。”谈及未来,唐文生信心满满。
KRAS G12C突变NSCLC新药Adagrasib的ORR达42.9%!
点击查看原文:https://t.cn/A6oOAiU9
RAS是人类肿瘤中最先被鉴定出来的致癌基因,也是存在最为广泛的致癌性突变基因之一,发现至今已超过30年。RAS基因家族目前已知的成员包括KRAS,NRAS和HRAS,其中KRAS突变最为常见,大约占85%。在所有KRAS突变中,KRAS p.G12C单核苷酸变异(密码子12处的甘氨酸被半胱氨酸取代)是NSCLC中最常见的变异,肺腺癌的这一突变携带率约为13% 。
不过长期以来,KRAS突变抑制剂却一直没有研发成功。首先,因为KRAS蛋白表面太过平滑,没有适合小分子结合的口袋;再加上细胞内GTP/GDP浓度较高并以高亲和力结合KRAS,所以无法像TKI那样设计与GTP/GDP竞争的小分子;而设计针对下游信号分子的抑制剂也不能完全阻断KRAS突变的信号。因此,科研人员在开发KRAS突变抑制剂的道路上频频碰壁。
可喜的是,近些年报道的KRAS G12C不可逆抑制剂(如AMG510、MRTX849)临床研究初步结果让整个医学界看到了抑制KRAS突变的曙光。
6月6日,顶级医学期刊NEJM杂志上公布了Adagrasib的完整II期试验结果。
研究方法
入排标准
KRYSTAL-1试验:在1~2期研究KRYSTAL-1的1~1b期部分,Adagrasib表现出临床活性,并且不良事件特征可接受。2022年ASCO会议公布了KRYSTAL-1试验队列A结果(II期),评估了Adagrasib用于局部晚期或转移性KRAS p.G12C突变NSCLC患者的疗效和安全性。KRAS新药MRTX849初露峥嵘,疾病控制率高达96%。
纳入标准:1. 年龄≥18岁;2. KRAS p.G12C突变的局部晚期或转移性NSCLC;3. 既往至少接受过一种含铂化疗和/或免疫治疗;4. ECOG评分0-1分;5. 有可测量病变(RECIST1.1版)。
排除标准:1. 活动性CNS转移(如果CNS转移经过充分治疗且稳定的,则符合纳入标准);2. 在Adagrasib治疗开始前2周内接受过全身治疗或放射治疗;3. 既往接受过KRAS G12C抑制剂治疗。
试验设计和终点
患者口服Adagrasib、600mg、每日两次。Adagrasib用药持续至发生疾病进展、出现无法接受的副作用、或者患者撤回知情同意。主要终点是客观缓解(BICR评估);次要终点包括疾病控制、缓解持续时间、无进展生存期、总生存期及安全性。
探索性生物标志物分析,对肿瘤组织样本、血液样本或两者进行分子水平分析【候选生物标志物(PD-L1及STK11、KEAP1、TP53和CDKN2A突变状态)】,已确定它们与肿瘤应答情况之间的关系。
研究结果
实验人群
截至2021年10月15日,共计116例KRAS G12C突变的NSCLC患者接受了治疗(中位随访期,12.9个月);中位年龄64岁,美国东部肿瘤协作组(ECOG)体力状态评分(PS)0分和1分分别占比15.5%和83.6%;中位经治线数为二线,接受三线及以上患者达22%;全部患者接受过含铂化疗,98.3%(114例)的患者之前接受过免疫治疗和含铂化疗;基线存在脑转移的患者达20.7%。根据研究者的评估,4 名患者在基线时有可测量的疾病,但根据盲态独立评审委员会的评估则没有。
临床疗效
在112例基线时有可测量病变的患者中,48例(42.9%)达到经确认的客观缓解,疾病控制率(DCR)达79.5%,6例(5.4%)疾病进展。17例(15.2%)总体疗效无法进行临床评估:14例在计划的首次评估之前已退出研究(5例主动要求,3例因健康状况恶化,3例因不良事件而,2例死亡,1例因其他原因);其余3例患者的基线后扫描时间过早,无法进行评估。
在达到患者的48例中,中位反应时间1.4个月,中位缓解持续时间为8.5个月(95%置信区间[CI],6.2-13.8),中位无进展生存期为6.5个月(95% CI,4.7-8.4)。更新数据截至2022年1月15日(中位随访期,15.6个月),中位总生存期为12.6个月(95% CI,9.2-19.2),估计 1 年总生存率为 50.8%(95% CI,40.9-60.0)。
颅内缓解
脑转移:使用改良的神经肿瘤学脑转移反应评估 (RANO-BM) 标准对颅内反应进行事后评估,确定了42例基线时有CNS转移的患者,中位随访时间为15.4个月。在可以进行放射影像学评估的33例患者中(有27例在Adagrasib治疗前接受了放射治疗,59%在研究开始前3个月内、37%在研究开始前至少6个月接受放疗),独立委员会评估的颅内客观缓解率为 33.3%,颅内缓解的中位持续时间为11.2个月。在整个队列中(42例),中位颅内病灶无进展生存期可达5.4个月。【这次公布的研究结果中关于颅内病灶的分析不属于前瞻性研究,且此队列排除了未经治疗具有活动性中枢转移灶的患者,因此其对于中枢病灶的治疗效果仍有待进一步证实】
探索性分析
在伴随STK11、KEAP1、TP53和CDKN2A改变的患者中,确认的客观缓解率分别为40.5%、28.6%、51.4%和58.3%。对发生STK11、KEAP1或两者改变的患者所做的进一步分析表明,在根据基因组确定的各人群中均观察到缓解(35.7%~55.9%),但在发生KEAP1突变的STK11野生型人群中较低(14.3%)。在评估PD-L1表达情况的86例患者中,各PD-L1表达亚组的确认客观缓解率相似(41.7%~46.8%)。
安全性
最常见的事件是腹泻(82[70.7%])、恶心(81[69.8%])、疲劳(69[59.5%])、呕吐(66[56.9%])、贫血(42[36.2%])、呼吸困难 (41[35.3%])、血肌酐水平升高 (40[34.5%]) 和食欲下降 (37[31.9%])。共有52例患者(44.8%)出现 3 级或更高级别的治疗相关不良事件;最常见的是疲劳、恶心、ALT 水平升高(各占 4.3%)和 AST 水平升高(3.4%)。治疗相关的不良事件导致60例患者(51.7%)的剂量减少和71例患者(61.2%)的剂量中断;8例患者(6.9%)因治疗相关不良事件而停用。
小结
与sotorasib相似,Adagrasib是KRASG12C的选择性共价抑制剂;目前已报道的上述两种分子的药理学差异包括:sotorasib的药物半衰期为5小时,而Adagrasib为23小时;Adagrasib能够以剂量依赖性方式延长暴露时间;以及Adagrasib可能可以穿透CNS。
本研究显示,Adagrasib治疗KRAS G12C的ORR为9%,PFS为6.5个月、OS为12.6个月。并且对大多数亚组(包括CNS转移患者)和大多数分子相关特征显示出临床疗效证据。不过对于CNS转移患者的疗效属于回顾性分析,目前针对未经治疗的活动性CNS转移患者的前瞻性Ib期队列研究正在进行中。
目前,一项比较Adagrasib与多西他赛的3期试验正在进行中(KRYSTAL12,NCT04685135);另外,一项评估Adagrasib±帕博利珠单抗治疗晚期KRASG12C突变NSCLC患者的一线治疗也在进行中(KRYSTAL7,NCT04613596)。
点击查看原文:https://t.cn/A6oOAiU9
RAS是人类肿瘤中最先被鉴定出来的致癌基因,也是存在最为广泛的致癌性突变基因之一,发现至今已超过30年。RAS基因家族目前已知的成员包括KRAS,NRAS和HRAS,其中KRAS突变最为常见,大约占85%。在所有KRAS突变中,KRAS p.G12C单核苷酸变异(密码子12处的甘氨酸被半胱氨酸取代)是NSCLC中最常见的变异,肺腺癌的这一突变携带率约为13% 。
不过长期以来,KRAS突变抑制剂却一直没有研发成功。首先,因为KRAS蛋白表面太过平滑,没有适合小分子结合的口袋;再加上细胞内GTP/GDP浓度较高并以高亲和力结合KRAS,所以无法像TKI那样设计与GTP/GDP竞争的小分子;而设计针对下游信号分子的抑制剂也不能完全阻断KRAS突变的信号。因此,科研人员在开发KRAS突变抑制剂的道路上频频碰壁。
可喜的是,近些年报道的KRAS G12C不可逆抑制剂(如AMG510、MRTX849)临床研究初步结果让整个医学界看到了抑制KRAS突变的曙光。
6月6日,顶级医学期刊NEJM杂志上公布了Adagrasib的完整II期试验结果。
研究方法
入排标准
KRYSTAL-1试验:在1~2期研究KRYSTAL-1的1~1b期部分,Adagrasib表现出临床活性,并且不良事件特征可接受。2022年ASCO会议公布了KRYSTAL-1试验队列A结果(II期),评估了Adagrasib用于局部晚期或转移性KRAS p.G12C突变NSCLC患者的疗效和安全性。KRAS新药MRTX849初露峥嵘,疾病控制率高达96%。
纳入标准:1. 年龄≥18岁;2. KRAS p.G12C突变的局部晚期或转移性NSCLC;3. 既往至少接受过一种含铂化疗和/或免疫治疗;4. ECOG评分0-1分;5. 有可测量病变(RECIST1.1版)。
排除标准:1. 活动性CNS转移(如果CNS转移经过充分治疗且稳定的,则符合纳入标准);2. 在Adagrasib治疗开始前2周内接受过全身治疗或放射治疗;3. 既往接受过KRAS G12C抑制剂治疗。
试验设计和终点
患者口服Adagrasib、600mg、每日两次。Adagrasib用药持续至发生疾病进展、出现无法接受的副作用、或者患者撤回知情同意。主要终点是客观缓解(BICR评估);次要终点包括疾病控制、缓解持续时间、无进展生存期、总生存期及安全性。
探索性生物标志物分析,对肿瘤组织样本、血液样本或两者进行分子水平分析【候选生物标志物(PD-L1及STK11、KEAP1、TP53和CDKN2A突变状态)】,已确定它们与肿瘤应答情况之间的关系。
研究结果
实验人群
截至2021年10月15日,共计116例KRAS G12C突变的NSCLC患者接受了治疗(中位随访期,12.9个月);中位年龄64岁,美国东部肿瘤协作组(ECOG)体力状态评分(PS)0分和1分分别占比15.5%和83.6%;中位经治线数为二线,接受三线及以上患者达22%;全部患者接受过含铂化疗,98.3%(114例)的患者之前接受过免疫治疗和含铂化疗;基线存在脑转移的患者达20.7%。根据研究者的评估,4 名患者在基线时有可测量的疾病,但根据盲态独立评审委员会的评估则没有。
临床疗效
在112例基线时有可测量病变的患者中,48例(42.9%)达到经确认的客观缓解,疾病控制率(DCR)达79.5%,6例(5.4%)疾病进展。17例(15.2%)总体疗效无法进行临床评估:14例在计划的首次评估之前已退出研究(5例主动要求,3例因健康状况恶化,3例因不良事件而,2例死亡,1例因其他原因);其余3例患者的基线后扫描时间过早,无法进行评估。
在达到患者的48例中,中位反应时间1.4个月,中位缓解持续时间为8.5个月(95%置信区间[CI],6.2-13.8),中位无进展生存期为6.5个月(95% CI,4.7-8.4)。更新数据截至2022年1月15日(中位随访期,15.6个月),中位总生存期为12.6个月(95% CI,9.2-19.2),估计 1 年总生存率为 50.8%(95% CI,40.9-60.0)。
颅内缓解
脑转移:使用改良的神经肿瘤学脑转移反应评估 (RANO-BM) 标准对颅内反应进行事后评估,确定了42例基线时有CNS转移的患者,中位随访时间为15.4个月。在可以进行放射影像学评估的33例患者中(有27例在Adagrasib治疗前接受了放射治疗,59%在研究开始前3个月内、37%在研究开始前至少6个月接受放疗),独立委员会评估的颅内客观缓解率为 33.3%,颅内缓解的中位持续时间为11.2个月。在整个队列中(42例),中位颅内病灶无进展生存期可达5.4个月。【这次公布的研究结果中关于颅内病灶的分析不属于前瞻性研究,且此队列排除了未经治疗具有活动性中枢转移灶的患者,因此其对于中枢病灶的治疗效果仍有待进一步证实】
探索性分析
在伴随STK11、KEAP1、TP53和CDKN2A改变的患者中,确认的客观缓解率分别为40.5%、28.6%、51.4%和58.3%。对发生STK11、KEAP1或两者改变的患者所做的进一步分析表明,在根据基因组确定的各人群中均观察到缓解(35.7%~55.9%),但在发生KEAP1突变的STK11野生型人群中较低(14.3%)。在评估PD-L1表达情况的86例患者中,各PD-L1表达亚组的确认客观缓解率相似(41.7%~46.8%)。
安全性
最常见的事件是腹泻(82[70.7%])、恶心(81[69.8%])、疲劳(69[59.5%])、呕吐(66[56.9%])、贫血(42[36.2%])、呼吸困难 (41[35.3%])、血肌酐水平升高 (40[34.5%]) 和食欲下降 (37[31.9%])。共有52例患者(44.8%)出现 3 级或更高级别的治疗相关不良事件;最常见的是疲劳、恶心、ALT 水平升高(各占 4.3%)和 AST 水平升高(3.4%)。治疗相关的不良事件导致60例患者(51.7%)的剂量减少和71例患者(61.2%)的剂量中断;8例患者(6.9%)因治疗相关不良事件而停用。
小结
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本研究显示,Adagrasib治疗KRAS G12C的ORR为9%,PFS为6.5个月、OS为12.6个月。并且对大多数亚组(包括CNS转移患者)和大多数分子相关特征显示出临床疗效证据。不过对于CNS转移患者的疗效属于回顾性分析,目前针对未经治疗的活动性CNS转移患者的前瞻性Ib期队列研究正在进行中。
目前,一项比较Adagrasib与多西他赛的3期试验正在进行中(KRYSTAL12,NCT04685135);另外,一项评估Adagrasib±帕博利珠单抗治疗晚期KRASG12C突变NSCLC患者的一线治疗也在进行中(KRYSTAL7,NCT04613596)。
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