KRAS G12C突变NSCLC新药Adagrasib的ORR达42.9%!
点击查看原文:https://t.cn/A6oOAiU9
RAS是人类肿瘤中最先被鉴定出来的致癌基因,也是存在最为广泛的致癌性突变基因之一,发现至今已超过30年。RAS基因家族目前已知的成员包括KRAS,NRAS和HRAS,其中KRAS突变最为常见,大约占85%。在所有KRAS突变中,KRAS p.G12C单核苷酸变异(密码子12处的甘氨酸被半胱氨酸取代)是NSCLC中最常见的变异,肺腺癌的这一突变携带率约为13% 。
不过长期以来,KRAS突变抑制剂却一直没有研发成功。首先,因为KRAS蛋白表面太过平滑,没有适合小分子结合的口袋;再加上细胞内GTP/GDP浓度较高并以高亲和力结合KRAS,所以无法像TKI那样设计与GTP/GDP竞争的小分子;而设计针对下游信号分子的抑制剂也不能完全阻断KRAS突变的信号。因此,科研人员在开发KRAS突变抑制剂的道路上频频碰壁。
可喜的是,近些年报道的KRAS G12C不可逆抑制剂(如AMG510、MRTX849)临床研究初步结果让整个医学界看到了抑制KRAS突变的曙光。
6月6日,顶级医学期刊NEJM杂志上公布了Adagrasib的完整II期试验结果。
研究方法
入排标准
KRYSTAL-1试验:在1~2期研究KRYSTAL-1的1~1b期部分,Adagrasib表现出临床活性,并且不良事件特征可接受。2022年ASCO会议公布了KRYSTAL-1试验队列A结果(II期),评估了Adagrasib用于局部晚期或转移性KRAS p.G12C突变NSCLC患者的疗效和安全性。KRAS新药MRTX849初露峥嵘,疾病控制率高达96%。
纳入标准:1. 年龄≥18岁;2. KRAS p.G12C突变的局部晚期或转移性NSCLC;3. 既往至少接受过一种含铂化疗和/或免疫治疗;4. ECOG评分0-1分;5. 有可测量病变(RECIST1.1版)。
排除标准:1. 活动性CNS转移(如果CNS转移经过充分治疗且稳定的,则符合纳入标准);2. 在Adagrasib治疗开始前2周内接受过全身治疗或放射治疗;3. 既往接受过KRAS G12C抑制剂治疗。
试验设计和终点
患者口服Adagrasib、600mg、每日两次。Adagrasib用药持续至发生疾病进展、出现无法接受的副作用、或者患者撤回知情同意。主要终点是客观缓解(BICR评估);次要终点包括疾病控制、缓解持续时间、无进展生存期、总生存期及安全性。
探索性生物标志物分析,对肿瘤组织样本、血液样本或两者进行分子水平分析【候选生物标志物(PD-L1及STK11、KEAP1、TP53和CDKN2A突变状态)】,已确定它们与肿瘤应答情况之间的关系。
研究结果
实验人群
截至2021年10月15日,共计116例KRAS G12C突变的NSCLC患者接受了治疗(中位随访期,12.9个月);中位年龄64岁,美国东部肿瘤协作组(ECOG)体力状态评分(PS)0分和1分分别占比15.5%和83.6%;中位经治线数为二线,接受三线及以上患者达22%;全部患者接受过含铂化疗,98.3%(114例)的患者之前接受过免疫治疗和含铂化疗;基线存在脑转移的患者达20.7%。根据研究者的评估,4 名患者在基线时有可测量的疾病,但根据盲态独立评审委员会的评估则没有。
临床疗效
在112例基线时有可测量病变的患者中,48例(42.9%)达到经确认的客观缓解,疾病控制率(DCR)达79.5%,6例(5.4%)疾病进展。17例(15.2%)总体疗效无法进行临床评估:14例在计划的首次评估之前已退出研究(5例主动要求,3例因健康状况恶化,3例因不良事件而,2例死亡,1例因其他原因);其余3例患者的基线后扫描时间过早,无法进行评估。
在达到患者的48例中,中位反应时间1.4个月,中位缓解持续时间为8.5个月(95%置信区间[CI],6.2-13.8),中位无进展生存期为6.5个月(95% CI,4.7-8.4)。更新数据截至2022年1月15日(中位随访期,15.6个月),中位总生存期为12.6个月(95% CI,9.2-19.2),估计 1 年总生存率为 50.8%(95% CI,40.9-60.0)。
颅内缓解
脑转移:使用改良的神经肿瘤学脑转移反应评估 (RANO-BM) 标准对颅内反应进行事后评估,确定了42例基线时有CNS转移的患者,中位随访时间为15.4个月。在可以进行放射影像学评估的33例患者中(有27例在Adagrasib治疗前接受了放射治疗,59%在研究开始前3个月内、37%在研究开始前至少6个月接受放疗),独立委员会评估的颅内客观缓解率为 33.3%,颅内缓解的中位持续时间为11.2个月。在整个队列中(42例),中位颅内病灶无进展生存期可达5.4个月。【这次公布的研究结果中关于颅内病灶的分析不属于前瞻性研究,且此队列排除了未经治疗具有活动性中枢转移灶的患者,因此其对于中枢病灶的治疗效果仍有待进一步证实】
探索性分析
在伴随STK11、KEAP1、TP53和CDKN2A改变的患者中,确认的客观缓解率分别为40.5%、28.6%、51.4%和58.3%。对发生STK11、KEAP1或两者改变的患者所做的进一步分析表明,在根据基因组确定的各人群中均观察到缓解(35.7%~55.9%),但在发生KEAP1突变的STK11野生型人群中较低(14.3%)。在评估PD-L1表达情况的86例患者中,各PD-L1表达亚组的确认客观缓解率相似(41.7%~46.8%)。
安全性
最常见的事件是腹泻(82[70.7%])、恶心(81[69.8%])、疲劳(69[59.5%])、呕吐(66[56.9%])、贫血(42[36.2%])、呼吸困难 (41[35.3%])、血肌酐水平升高 (40[34.5%]) 和食欲下降 (37[31.9%])。共有52例患者(44.8%)出现 3 级或更高级别的治疗相关不良事件;最常见的是疲劳、恶心、ALT 水平升高(各占 4.3%)和 AST 水平升高(3.4%)。治疗相关的不良事件导致60例患者(51.7%)的剂量减少和71例患者(61.2%)的剂量中断;8例患者(6.9%)因治疗相关不良事件而停用。
小结
与sotorasib相似,Adagrasib是KRASG12C的选择性共价抑制剂;目前已报道的上述两种分子的药理学差异包括:sotorasib的药物半衰期为5小时,而Adagrasib为23小时;Adagrasib能够以剂量依赖性方式延长暴露时间;以及Adagrasib可能可以穿透CNS。
本研究显示,Adagrasib治疗KRAS G12C的ORR为9%,PFS为6.5个月、OS为12.6个月。并且对大多数亚组(包括CNS转移患者)和大多数分子相关特征显示出临床疗效证据。不过对于CNS转移患者的疗效属于回顾性分析,目前针对未经治疗的活动性CNS转移患者的前瞻性Ib期队列研究正在进行中。
目前,一项比较Adagrasib与多西他赛的3期试验正在进行中(KRYSTAL12,NCT04685135);另外,一项评估Adagrasib±帕博利珠单抗治疗晚期KRASG12C突变NSCLC患者的一线治疗也在进行中(KRYSTAL7,NCT04613596)。
点击查看原文:https://t.cn/A6oOAiU9
RAS是人类肿瘤中最先被鉴定出来的致癌基因,也是存在最为广泛的致癌性突变基因之一,发现至今已超过30年。RAS基因家族目前已知的成员包括KRAS,NRAS和HRAS,其中KRAS突变最为常见,大约占85%。在所有KRAS突变中,KRAS p.G12C单核苷酸变异(密码子12处的甘氨酸被半胱氨酸取代)是NSCLC中最常见的变异,肺腺癌的这一突变携带率约为13% 。
不过长期以来,KRAS突变抑制剂却一直没有研发成功。首先,因为KRAS蛋白表面太过平滑,没有适合小分子结合的口袋;再加上细胞内GTP/GDP浓度较高并以高亲和力结合KRAS,所以无法像TKI那样设计与GTP/GDP竞争的小分子;而设计针对下游信号分子的抑制剂也不能完全阻断KRAS突变的信号。因此,科研人员在开发KRAS突变抑制剂的道路上频频碰壁。
可喜的是,近些年报道的KRAS G12C不可逆抑制剂(如AMG510、MRTX849)临床研究初步结果让整个医学界看到了抑制KRAS突变的曙光。
6月6日,顶级医学期刊NEJM杂志上公布了Adagrasib的完整II期试验结果。
研究方法
入排标准
KRYSTAL-1试验:在1~2期研究KRYSTAL-1的1~1b期部分,Adagrasib表现出临床活性,并且不良事件特征可接受。2022年ASCO会议公布了KRYSTAL-1试验队列A结果(II期),评估了Adagrasib用于局部晚期或转移性KRAS p.G12C突变NSCLC患者的疗效和安全性。KRAS新药MRTX849初露峥嵘,疾病控制率高达96%。
纳入标准:1. 年龄≥18岁;2. KRAS p.G12C突变的局部晚期或转移性NSCLC;3. 既往至少接受过一种含铂化疗和/或免疫治疗;4. ECOG评分0-1分;5. 有可测量病变(RECIST1.1版)。
排除标准:1. 活动性CNS转移(如果CNS转移经过充分治疗且稳定的,则符合纳入标准);2. 在Adagrasib治疗开始前2周内接受过全身治疗或放射治疗;3. 既往接受过KRAS G12C抑制剂治疗。
试验设计和终点
患者口服Adagrasib、600mg、每日两次。Adagrasib用药持续至发生疾病进展、出现无法接受的副作用、或者患者撤回知情同意。主要终点是客观缓解(BICR评估);次要终点包括疾病控制、缓解持续时间、无进展生存期、总生存期及安全性。
探索性生物标志物分析,对肿瘤组织样本、血液样本或两者进行分子水平分析【候选生物标志物(PD-L1及STK11、KEAP1、TP53和CDKN2A突变状态)】,已确定它们与肿瘤应答情况之间的关系。
研究结果
实验人群
截至2021年10月15日,共计116例KRAS G12C突变的NSCLC患者接受了治疗(中位随访期,12.9个月);中位年龄64岁,美国东部肿瘤协作组(ECOG)体力状态评分(PS)0分和1分分别占比15.5%和83.6%;中位经治线数为二线,接受三线及以上患者达22%;全部患者接受过含铂化疗,98.3%(114例)的患者之前接受过免疫治疗和含铂化疗;基线存在脑转移的患者达20.7%。根据研究者的评估,4 名患者在基线时有可测量的疾病,但根据盲态独立评审委员会的评估则没有。
临床疗效
在112例基线时有可测量病变的患者中,48例(42.9%)达到经确认的客观缓解,疾病控制率(DCR)达79.5%,6例(5.4%)疾病进展。17例(15.2%)总体疗效无法进行临床评估:14例在计划的首次评估之前已退出研究(5例主动要求,3例因健康状况恶化,3例因不良事件而,2例死亡,1例因其他原因);其余3例患者的基线后扫描时间过早,无法进行评估。
在达到患者的48例中,中位反应时间1.4个月,中位缓解持续时间为8.5个月(95%置信区间[CI],6.2-13.8),中位无进展生存期为6.5个月(95% CI,4.7-8.4)。更新数据截至2022年1月15日(中位随访期,15.6个月),中位总生存期为12.6个月(95% CI,9.2-19.2),估计 1 年总生存率为 50.8%(95% CI,40.9-60.0)。
颅内缓解
脑转移:使用改良的神经肿瘤学脑转移反应评估 (RANO-BM) 标准对颅内反应进行事后评估,确定了42例基线时有CNS转移的患者,中位随访时间为15.4个月。在可以进行放射影像学评估的33例患者中(有27例在Adagrasib治疗前接受了放射治疗,59%在研究开始前3个月内、37%在研究开始前至少6个月接受放疗),独立委员会评估的颅内客观缓解率为 33.3%,颅内缓解的中位持续时间为11.2个月。在整个队列中(42例),中位颅内病灶无进展生存期可达5.4个月。【这次公布的研究结果中关于颅内病灶的分析不属于前瞻性研究,且此队列排除了未经治疗具有活动性中枢转移灶的患者,因此其对于中枢病灶的治疗效果仍有待进一步证实】
探索性分析
在伴随STK11、KEAP1、TP53和CDKN2A改变的患者中,确认的客观缓解率分别为40.5%、28.6%、51.4%和58.3%。对发生STK11、KEAP1或两者改变的患者所做的进一步分析表明,在根据基因组确定的各人群中均观察到缓解(35.7%~55.9%),但在发生KEAP1突变的STK11野生型人群中较低(14.3%)。在评估PD-L1表达情况的86例患者中,各PD-L1表达亚组的确认客观缓解率相似(41.7%~46.8%)。
安全性
最常见的事件是腹泻(82[70.7%])、恶心(81[69.8%])、疲劳(69[59.5%])、呕吐(66[56.9%])、贫血(42[36.2%])、呼吸困难 (41[35.3%])、血肌酐水平升高 (40[34.5%]) 和食欲下降 (37[31.9%])。共有52例患者(44.8%)出现 3 级或更高级别的治疗相关不良事件;最常见的是疲劳、恶心、ALT 水平升高(各占 4.3%)和 AST 水平升高(3.4%)。治疗相关的不良事件导致60例患者(51.7%)的剂量减少和71例患者(61.2%)的剂量中断;8例患者(6.9%)因治疗相关不良事件而停用。
小结
与sotorasib相似,Adagrasib是KRASG12C的选择性共价抑制剂;目前已报道的上述两种分子的药理学差异包括:sotorasib的药物半衰期为5小时,而Adagrasib为23小时;Adagrasib能够以剂量依赖性方式延长暴露时间;以及Adagrasib可能可以穿透CNS。
本研究显示,Adagrasib治疗KRAS G12C的ORR为9%,PFS为6.5个月、OS为12.6个月。并且对大多数亚组(包括CNS转移患者)和大多数分子相关特征显示出临床疗效证据。不过对于CNS转移患者的疗效属于回顾性分析,目前针对未经治疗的活动性CNS转移患者的前瞻性Ib期队列研究正在进行中。
目前,一项比较Adagrasib与多西他赛的3期试验正在进行中(KRYSTAL12,NCT04685135);另外,一项评估Adagrasib±帕博利珠单抗治疗晚期KRASG12C突变NSCLC患者的一线治疗也在进行中(KRYSTAL7,NCT04613596)。
#闵玧其[超话]##闵玧其心动因子#
大家好 我是L1
这里是SUGARUSH_糖热
是一个以闵玧其个人为中心的非ying利团贝勾占 (为闵玧其中贡献微小力量)
占内只做直油团贝勾(️选择性团贝)
直油不经占子手
不做特点/byh
每笔会公示
目前站内仅一人 美工老师是外/援
后有需求会发布招pin信息
感谢开始
未来请多关照
大家好 我是L1
这里是SUGARUSH_糖热
是一个以闵玧其个人为中心的非ying利团贝勾占 (为闵玧其中贡献微小力量)
占内只做直油团贝勾(️选择性团贝)
直油不经占子手
不做特点/byh
每笔会公示
目前站内仅一人 美工老师是外/援
后有需求会发布招pin信息
感谢开始
未来请多关照
#一课无政资# 天下没有免费的午餐
我相信很多人都会听说过“天下没有免费午餐”这句话。当然这是一个基本经济学概念。用奧派经济学来说就是任何行动或Z C都有成本。索维尔用另一种方式表达:“没有解决方案。只有权衡取舍”。
当然成本不单包括看得见的成本,还包括看不见的成本。说一个例子。我们不能只看新冠死了多少人,还要考虑静态的次生死亡和其它成本。
但我们一些经济学教师似乎对这些基本概念选择性忽视。例如:“邵阳疫情。这是我的老家,从县城到临近的许多乡村都已有比较严重的疫情,市区也全面封控了,这个tag下还出现了管控和医疗条件不足的现象。有些人以为放开就好了,但是这些小城市和农村人口有基础病的有很多,医疗条件特别差,放开很可能只会更难更惨。我现在希望的就是当地政府能够及时通报信息,尽可能告知外界需要怎样帮助当地,无论是物资还是人手,尽可能组织起本地甚至方舱或封控居民自我管理维护秩序,尽可能满足方舱和被封控民众的基本生活条件和医疗需求”。
这位经济学教师把口号背得很好:“有些人以为放开就好了,但是这些小城市和农村人口有基础病的有很多,医疗条件特别差,放开很可能只会更难更惨”。
但不放开就不会“更惨”吗?这才是真正的问题。其实类似的情况在过去一年发生过多次。每次都有不少网上求助帖子。我们可以发现就算是最繁荣的阿海,也是弄出一大堆问题。
小县城就只会更惨。这位经济学教师后面说的“及时通报信息”,“尽可能满足方舱和被封控民众的基本生活条件和医疗需求”就更是废话。有多少个小县城能做得到?一个也没有。
但最令人担忧的是“小城市和农村人口有基础病的有很多,医疗条件特别差”的情况。有基础病的人一般都需要长期到医院做检查和治疗。每次静态都进不了医院,结果还是上网求助。这种问题我们在网上看得少吗?从来不少。
总结来说这位经济学教师把口号背了,然后写了一堆根本做不到的建议。最惨的是他根本没有考虑到看得见和看不见的成本就说放开更惨。
我今天还看到一个关于三个月的记事帖子。我也转发了。帖子记录了三个月中的次生死亡和次生灾害。
我估计最令人惊叹的是关于一个宝宝在美丽国感染新冠的帖子。引用:“随后家长带着宝宝看诊了,新冠阳性, 不过精神状态挺好的,就是咳嗽和嗓子沙哑。 美国医生没有开药,就只是发烧的时候吃小儿泰诺。 一家人仍然和宝宝在一起,没有特殊治疗,没有隔离”。大家不用太坦心宝宝,那里一个医生一年可以治疗过一千个新冠病人,临床经验丰富。
我不否认放开会有一轮新冠病人大增,问题是如何分流减少重症死亡。如何让一般人对新冠病状有更多认识。但我也说过,最致命的难题在于医疗体系的僵化,人人都只会等上级命令才办事。
当然天下乌鸦一样黑,国外也有黑乌鸦。
我相信很多人都会听说过“天下没有免费午餐”这句话。当然这是一个基本经济学概念。用奧派经济学来说就是任何行动或Z C都有成本。索维尔用另一种方式表达:“没有解决方案。只有权衡取舍”。
当然成本不单包括看得见的成本,还包括看不见的成本。说一个例子。我们不能只看新冠死了多少人,还要考虑静态的次生死亡和其它成本。
但我们一些经济学教师似乎对这些基本概念选择性忽视。例如:“邵阳疫情。这是我的老家,从县城到临近的许多乡村都已有比较严重的疫情,市区也全面封控了,这个tag下还出现了管控和医疗条件不足的现象。有些人以为放开就好了,但是这些小城市和农村人口有基础病的有很多,医疗条件特别差,放开很可能只会更难更惨。我现在希望的就是当地政府能够及时通报信息,尽可能告知外界需要怎样帮助当地,无论是物资还是人手,尽可能组织起本地甚至方舱或封控居民自我管理维护秩序,尽可能满足方舱和被封控民众的基本生活条件和医疗需求”。
这位经济学教师把口号背得很好:“有些人以为放开就好了,但是这些小城市和农村人口有基础病的有很多,医疗条件特别差,放开很可能只会更难更惨”。
但不放开就不会“更惨”吗?这才是真正的问题。其实类似的情况在过去一年发生过多次。每次都有不少网上求助帖子。我们可以发现就算是最繁荣的阿海,也是弄出一大堆问题。
小县城就只会更惨。这位经济学教师后面说的“及时通报信息”,“尽可能满足方舱和被封控民众的基本生活条件和医疗需求”就更是废话。有多少个小县城能做得到?一个也没有。
但最令人担忧的是“小城市和农村人口有基础病的有很多,医疗条件特别差”的情况。有基础病的人一般都需要长期到医院做检查和治疗。每次静态都进不了医院,结果还是上网求助。这种问题我们在网上看得少吗?从来不少。
总结来说这位经济学教师把口号背了,然后写了一堆根本做不到的建议。最惨的是他根本没有考虑到看得见和看不见的成本就说放开更惨。
我今天还看到一个关于三个月的记事帖子。我也转发了。帖子记录了三个月中的次生死亡和次生灾害。
我估计最令人惊叹的是关于一个宝宝在美丽国感染新冠的帖子。引用:“随后家长带着宝宝看诊了,新冠阳性, 不过精神状态挺好的,就是咳嗽和嗓子沙哑。 美国医生没有开药,就只是发烧的时候吃小儿泰诺。 一家人仍然和宝宝在一起,没有特殊治疗,没有隔离”。大家不用太坦心宝宝,那里一个医生一年可以治疗过一千个新冠病人,临床经验丰富。
我不否认放开会有一轮新冠病人大增,问题是如何分流减少重症死亡。如何让一般人对新冠病状有更多认识。但我也说过,最致命的难题在于医疗体系的僵化,人人都只会等上级命令才办事。
当然天下乌鸦一样黑,国外也有黑乌鸦。
✋热门推荐