【新冠病毒两大分支揭示重要疫源地和重症化信息】研究人员一直想知道哪些人类因素或病毒因素会让COVID-19感染者向重症发展。如今，关于两个病毒谱系的临床证据，为解开这一谜题带来了关键信息。
2019年底，严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）突如其来。到目前为止，病毒引发的疾病——COVID-19的某些方面依然让许多临床医生和研究人员感到费解。据估计，SARS-CoV-2已经在全球感染了900多万人，夺去了45万多人的宝贵生命，持续扩散的疫情也让世界经济受到重挫。张小楠等人[1]在《自然》上发表的论文报道了SARS-CoV-2的两个主要分支的演化数据，并通过分析上海326名SARS-CoV-2感染者，明确了会影响疾病严重性的人类宿主因素。
让所有人措手不及的SARS-CoV-2起初被认为是从武汉华南海鲜市场的动物宿主体内“跑”到人类身上的。武汉在2019年12月底首次出现“不明原因的严重肺炎”时，最初的大部分病例都可以追溯到这个市场。人们据此推测，这种新型冠状病毒突破了种间屏障，从海鲜市场在售的某种受感染的活体动物传给了人类。一时间，之前默默无闻的马来亚穿山甲被指为造成这场混乱的罪魁祸首，但其实当时尚不清楚海鲜市场是否交易过这种受保护的动物（点击阅读：《是穿山甲把新型冠状病毒传染给了人吗？》《也可能不是穿山甲？新冠病毒动物来源扑朔迷离》）。此外，2019年12月初出现的一些武汉病例与该海鲜市场并无明显关联[2]。
张小楠等人收集了2020年1月至2月到医疗机构就诊的上海人群样本，并对其中94例SARS-CoV-2全基因组序列进行了分析，再将这些数据与另外221 例新冠病毒序列做了比较。研究结果支持之前的观察结果[3]，即中国在病毒暴发早期存在两个SARS-CoV-2的主要系统发育谱系（phylogenetic lineage）。这两个分支（clade）在两个核苷酸上存在不同，说明导致传播到上海的人类感染源有多个（上海距离武汉约800公里）。
两个谱系被称为分支I和分支II（图1）。研究人员推断，这两个分支是从一个共同祖先那里独立演化而来的，但它们的亲缘关系并不明确，因为两个分支只在两个基因组位点有差异。一个差异涉及编码病毒蛋白ORF8第84位氨基酸残基的序列中的一个特定核苷酸。如果这个核苷酸有一个胸腺嘧啶碱基（分支I），序列就编码亮氨酸；如果有一个胞嘧啶碱基（分支II），序列就编码丝氨酸。另一个差异涉及ORF1ab基因的一个核苷酸，或含有胞嘧啶（分支I）或含有胸腺嘧啶（分支II）；这两种核苷酸序列最后都编码丝氨酸。
图1|评估新冠病毒谱系与COVID-19严重程度的关系。张小楠等人[1]研究了2020年初上海的新冠病毒SARS-CoV-2感染者。a，与此前研究[3]相符，张小楠等人鉴定出的新冠病毒基因组序列属于两个谱系：分支I和分支II。这两个分支在两个核苷酸上有差异，很有可能是从同一个祖先那里独立演化而来的。分支I与部分有华南海鲜市场接触史的病例有关，该市场最初曾被认为是疫情暴发的源头；但作者发现分支II的有些病例无海鲜市场接触史。两个谱系可能是同时独立扩散的。b，张小楠等人将所有个体依据疾病轻重分为四组，从无症状组到重症组（需要人工通气辅助呼吸）。两个分支导致不同疾病症状的能力相同。病情加重伴有免疫细胞CD3+T细胞耗竭以及促炎症细胞因子蛋白IL-6和IL-8增加。细胞因子水平升高会引起强烈的免疫反应，也称细胞因子风暴。
张小楠等人将病毒基因组学与人群可能的感染途径的流行病学证据相结合，表明有海鲜市场接触史的6人的病毒基因组属于SARS-CoV-2谱系树的分支I，而已知没有海鲜市场接触史的3人的病毒基因组属于分支II。这些数据支持了海鲜市场可能不是疫情发源地的观点。相反，数据显示分支I和II起源于一个共同病毒祖先，并同时发生了独立传播：分支I通过海鲜市场传播，而分支II在其他地方传播。可以说，病毒从动物到人的转移可能先在其他地方发生，形成了传播链后抵达了海鲜市场，市场内密集摆放的摊位和易感人群加速了病毒向不受控的方向扩散，并最终蔓延到海鲜市场之外。
认为当前流行的SARS-CoV-2可分为不同“类型”一直是个带有争议的话题，这来源于病毒研究中观察到的不同系统发生谱系。但是，病毒间出现遗传差异并非意料之外，特别是对“未免疫”（immunologically naive）的人类宿主（之前从未遇到过这种病毒的人）来说。这可以用“奠基者效应”（founder effect）来解释，这种效应在病毒暴发中很常见，它假设一定数量的病毒变体随机进入了一个新的地区，且该地区存在易感人群，这种情况下，病毒之后在当地的传播会促进它们在该地区占据主导地位。
不过，与其他地区的患病率相比，这些变体在该特定人群中的患病率差异并不等同于它们在病毒复制和传播方面的适应性更强[4]。与这一观点一致，张小楠等人也未发现有证据显示这两个分支中有任何一支或是亚支的任何突变，与他们用来给COVID-19严重性分类的临床评价指标存在任何关联。这一结果并不意外，毕竟在SARS-CoV-2整个基因组约3万个核苷酸中，这两个分支只在2个核苷酸上有差异；但这也强调了一点，即存在不同的系统发生谱系并不表示不同毒株必定会导致不同的疾病症状。
在这两个SARS-CoV-2谱系的临床感染表现中未发现任何差异后，张小楠等人又分析了人类宿主免疫系统功能的不同指标，寻找会影响疾病严重性的因素。
作者将疾病程度分为四类，对每一类的临床表现进行了详细定义。受影响最小的病例无症状、不发热、没有呼吸问题、肺部X光片也无受损迹象。轻症病例有发热，肺部X光片有炎症迹象，有肺炎表现。重症病例呼吸困难、肺部X光片可见“毛玻璃阴影”损伤特征。危重症病例出现急性呼吸窘迫综合征，需要机械通气辅助呼吸。与之前研究[5]一致的是，张小楠等人也发现年龄偏大、有基础疾病（称为共病）、性别为男性，是与重症化概率高相关的几个主要因素。
根据血液样本分析，作者给出了COVID-19重症危重症病例特征出现变化的证据。这些病例的一个特征是淋巴细胞减少——血液中淋巴细胞（参与免疫反应的一类白细胞）计数异常偏低。张小楠等人将这归因于CD3+T细胞的耗竭，可能反映出这些T细胞在从血液向感染位点的移动。
重症危重症病例的另一个特征是细胞因子IL-6和IL-8水平异常升高，IL-6和IL-8是两种能促进炎症反应的小蛋白。促炎细胞因子水平升高会引发剧烈的免疫反应，常被称为细胞因子风暴。肺部的巨噬细胞能产生IL-6和IL-8，这些免疫系统细胞通常也是其他呼吸系统感染出现细胞因子风暴的早期细胞介质。不过，导致部分COVID-19病例出现细胞因子风暴持续不退的具体细胞群体依然不甚明确。
IL-6或IL-8水平升高与淋巴细胞水平下降之间的负相关暗示了可能与这些病例特征有关的潜在机制。细胞因子水平升高从而导致淋巴细胞减少的可能性符合之前的观察结果——此前发现，COVID-19患者在接受能阻断IL-6介导的信号传导的托珠单抗药物治疗后，血液中淋巴细胞水平恢复到接近正常水平[6]。不过，还需要进一步开展实验和机制研究，才能确定这些细胞因子水平与淋巴细胞减少的联系背后是否存在因果关系。值得注意的是，这两个指标发生变化的时间并不一致——T细胞耗竭从发病第一周就开始了，而细胞因子风暴的出现时间较晚，一直到COVID-19发展为重症了才开始。
此外，淋巴细胞减少或细胞因子风暴都不是COVID-19的独有症状，许多严重呼吸系统感染都有这两大特征，比如禽流感病毒造成的人类感染，以及SARS-CoV-2的近缘冠状病毒SARS导致的疾病。为了描绘 COVID-19的特异性免疫特征，还需开展更仔细的细胞和分子研究。
SARS-CoV-2演化的溯源工作是制定疫情防控公共卫生政策的理论基础。厘清免疫反应受到干扰（比如CD3+T细胞耗竭和促炎症反应增强）的背后原因和机制，剖析COVID-19的关键的临床和分子特征，对于制定治疗策略以及开发特效疫苗具有不言而喻的重要意义。张小楠等人的工作为完成这项艰巨的任务，奠定了非常重要的基础。人类若要遏制住当前疫情，预防未来疫情，就要对他们研究中提出的重要问题作出解答。
参考文献：
1. Zhang, X. et al. Nature https://t.cn/A6yhwBkw (2020).
2. Li, Q. et al. N. Engl. J. Med. 382,1199–1207 (2020).
3. Tang, X. et al. Natl Sci. Rev. 7, 1012–1023 (2020).
4. McLean, O. A. et al. Virus Evol. 6, veaa034 (2020).
5. Huang, C. et al. Lancet 395, 497–506 (2020).
6. Giamarellos-Bourboulis, E. J. et al. Cell Host Microbe 27, 992–1000.e3 (2020).
原文以A race to determine what drives COVID-19 severity为标题发表在2020年6月 29日的《自然》新闻与观点版块
来源：Nature自然科研
2019年底，严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）突如其来。到目前为止，病毒引发的疾病——COVID-19的某些方面依然让许多临床医生和研究人员感到费解。据估计，SARS-CoV-2已经在全球感染了900多万人，夺去了45万多人的宝贵生命，持续扩散的疫情也让世界经济受到重挫。张小楠等人[1]在《自然》上发表的论文报道了SARS-CoV-2的两个主要分支的演化数据，并通过分析上海326名SARS-CoV-2感染者，明确了会影响疾病严重性的人类宿主因素。
让所有人措手不及的SARS-CoV-2起初被认为是从武汉华南海鲜市场的动物宿主体内“跑”到人类身上的。武汉在2019年12月底首次出现“不明原因的严重肺炎”时，最初的大部分病例都可以追溯到这个市场。人们据此推测，这种新型冠状病毒突破了种间屏障，从海鲜市场在售的某种受感染的活体动物传给了人类。一时间，之前默默无闻的马来亚穿山甲被指为造成这场混乱的罪魁祸首，但其实当时尚不清楚海鲜市场是否交易过这种受保护的动物（点击阅读：《是穿山甲把新型冠状病毒传染给了人吗？》《也可能不是穿山甲？新冠病毒动物来源扑朔迷离》）。此外，2019年12月初出现的一些武汉病例与该海鲜市场并无明显关联[2]。
张小楠等人收集了2020年1月至2月到医疗机构就诊的上海人群样本，并对其中94例SARS-CoV-2全基因组序列进行了分析，再将这些数据与另外221 例新冠病毒序列做了比较。研究结果支持之前的观察结果[3]，即中国在病毒暴发早期存在两个SARS-CoV-2的主要系统发育谱系（phylogenetic lineage）。这两个分支（clade）在两个核苷酸上存在不同，说明导致传播到上海的人类感染源有多个（上海距离武汉约800公里）。
两个谱系被称为分支I和分支II（图1）。研究人员推断，这两个分支是从一个共同祖先那里独立演化而来的，但它们的亲缘关系并不明确，因为两个分支只在两个基因组位点有差异。一个差异涉及编码病毒蛋白ORF8第84位氨基酸残基的序列中的一个特定核苷酸。如果这个核苷酸有一个胸腺嘧啶碱基（分支I），序列就编码亮氨酸；如果有一个胞嘧啶碱基（分支II），序列就编码丝氨酸。另一个差异涉及ORF1ab基因的一个核苷酸，或含有胞嘧啶（分支I）或含有胸腺嘧啶（分支II）；这两种核苷酸序列最后都编码丝氨酸。
图1|评估新冠病毒谱系与COVID-19严重程度的关系。张小楠等人[1]研究了2020年初上海的新冠病毒SARS-CoV-2感染者。a，与此前研究[3]相符，张小楠等人鉴定出的新冠病毒基因组序列属于两个谱系：分支I和分支II。这两个分支在两个核苷酸上有差异，很有可能是从同一个祖先那里独立演化而来的。分支I与部分有华南海鲜市场接触史的病例有关，该市场最初曾被认为是疫情暴发的源头；但作者发现分支II的有些病例无海鲜市场接触史。两个谱系可能是同时独立扩散的。b，张小楠等人将所有个体依据疾病轻重分为四组，从无症状组到重症组（需要人工通气辅助呼吸）。两个分支导致不同疾病症状的能力相同。病情加重伴有免疫细胞CD3+T细胞耗竭以及促炎症细胞因子蛋白IL-6和IL-8增加。细胞因子水平升高会引起强烈的免疫反应，也称细胞因子风暴。
张小楠等人将病毒基因组学与人群可能的感染途径的流行病学证据相结合，表明有海鲜市场接触史的6人的病毒基因组属于SARS-CoV-2谱系树的分支I，而已知没有海鲜市场接触史的3人的病毒基因组属于分支II。这些数据支持了海鲜市场可能不是疫情发源地的观点。相反，数据显示分支I和II起源于一个共同病毒祖先，并同时发生了独立传播：分支I通过海鲜市场传播，而分支II在其他地方传播。可以说，病毒从动物到人的转移可能先在其他地方发生，形成了传播链后抵达了海鲜市场，市场内密集摆放的摊位和易感人群加速了病毒向不受控的方向扩散，并最终蔓延到海鲜市场之外。
认为当前流行的SARS-CoV-2可分为不同“类型”一直是个带有争议的话题，这来源于病毒研究中观察到的不同系统发生谱系。但是，病毒间出现遗传差异并非意料之外，特别是对“未免疫”（immunologically naive）的人类宿主（之前从未遇到过这种病毒的人）来说。这可以用“奠基者效应”（founder effect）来解释，这种效应在病毒暴发中很常见，它假设一定数量的病毒变体随机进入了一个新的地区，且该地区存在易感人群，这种情况下，病毒之后在当地的传播会促进它们在该地区占据主导地位。
不过，与其他地区的患病率相比，这些变体在该特定人群中的患病率差异并不等同于它们在病毒复制和传播方面的适应性更强[4]。与这一观点一致，张小楠等人也未发现有证据显示这两个分支中有任何一支或是亚支的任何突变，与他们用来给COVID-19严重性分类的临床评价指标存在任何关联。这一结果并不意外，毕竟在SARS-CoV-2整个基因组约3万个核苷酸中，这两个分支只在2个核苷酸上有差异；但这也强调了一点，即存在不同的系统发生谱系并不表示不同毒株必定会导致不同的疾病症状。
在这两个SARS-CoV-2谱系的临床感染表现中未发现任何差异后，张小楠等人又分析了人类宿主免疫系统功能的不同指标，寻找会影响疾病严重性的因素。
作者将疾病程度分为四类，对每一类的临床表现进行了详细定义。受影响最小的病例无症状、不发热、没有呼吸问题、肺部X光片也无受损迹象。轻症病例有发热，肺部X光片有炎症迹象，有肺炎表现。重症病例呼吸困难、肺部X光片可见“毛玻璃阴影”损伤特征。危重症病例出现急性呼吸窘迫综合征，需要机械通气辅助呼吸。与之前研究[5]一致的是，张小楠等人也发现年龄偏大、有基础疾病（称为共病）、性别为男性，是与重症化概率高相关的几个主要因素。
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重症危重症病例的另一个特征是细胞因子IL-6和IL-8水平异常升高，IL-6和IL-8是两种能促进炎症反应的小蛋白。促炎细胞因子水平升高会引发剧烈的免疫反应，常被称为细胞因子风暴。肺部的巨噬细胞能产生IL-6和IL-8，这些免疫系统细胞通常也是其他呼吸系统感染出现细胞因子风暴的早期细胞介质。不过，导致部分COVID-19病例出现细胞因子风暴持续不退的具体细胞群体依然不甚明确。
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此外，淋巴细胞减少或细胞因子风暴都不是COVID-19的独有症状，许多严重呼吸系统感染都有这两大特征，比如禽流感病毒造成的人类感染，以及SARS-CoV-2的近缘冠状病毒SARS导致的疾病。为了描绘 COVID-19的特异性免疫特征，还需开展更仔细的细胞和分子研究。
SARS-CoV-2演化的溯源工作是制定疫情防控公共卫生政策的理论基础。厘清免疫反应受到干扰（比如CD3+T细胞耗竭和促炎症反应增强）的背后原因和机制，剖析COVID-19的关键的临床和分子特征，对于制定治疗策略以及开发特效疫苗具有不言而喻的重要意义。张小楠等人的工作为完成这项艰巨的任务，奠定了非常重要的基础。人类若要遏制住当前疫情，预防未来疫情，就要对他们研究中提出的重要问题作出解答。
参考文献：
1. Zhang, X. et al. Nature https://t.cn/A6yhwBkw (2020).
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