【“官宣”和“绯闻”概念股双双涨停！真实生物新冠口服药物合作伙伴定了吗？】4月27日，新华制药发布公告称，公司与河南真实生物科技有限公司（简称“真实生物”）签署《战略合作协议》，真实生物同意新华制药为其拥有的阿兹夫定等产品在中国及经双方同意的其他国家的产品生产商和经销商。
受此消息影响，当日，新华制药A股股价一字涨停，而H股则是开盘大涨超100%，截至收盘，公司H股股价涨幅为50.2%，收于6.55港元/股，创出三年来新高。
此份合作之所以备受关注，是真实生物的阿兹夫定不仅用于治疗高病毒载量的成年HIV-1感染患者，其还是一款在研新冠口服药。
值得一提的是，就在真实生物与新华制药官宣之际，真实生物的另一“绯闻”对象华润双鹤上演了“地天板”。4月27日晚间，华润双鹤发布公告称，经公司核查，目前双方（与真实生物）有进入沟通洽谈，但尚未签署具体项目协议。相关项目尚处于临床注册审批阶段，后续能否达成合作或受托生产尚存在不确定性。https://t.cn/A6X7GxMG
受此消息影响，当日，新华制药A股股价一字涨停，而H股则是开盘大涨超100%，截至收盘，公司H股股价涨幅为50.2%，收于6.55港元/股，创出三年来新高。
此份合作之所以备受关注，是真实生物的阿兹夫定不仅用于治疗高病毒载量的成年HIV-1感染患者，其还是一款在研新冠口服药。
值得一提的是，就在真实生物与新华制药官宣之际，真实生物的另一“绯闻”对象华润双鹤上演了“地天板”。4月27日晚间，华润双鹤发布公告称，经公司核查，目前双方（与真实生物）有进入沟通洽谈，但尚未签署具体项目协议。相关项目尚处于临床注册审批阶段，后续能否达成合作或受托生产尚存在不确定性。https://t.cn/A6X7GxMG
新一轮粮价上涨可能刚刚开始，A股的种植业、化肥、农药板块均值得高度关注
题材挖掘机
【粮食危机】
俄乌冲突导致了国际大宗商品的持续上涨，除工业品外最引人瞩目的就是小麦和玉米，其2000年至今的价格走势如下：
上图红框对应两次粮食危机：
第一次粮食危机（2008）的原因：
1）油价不断上涨，极大提高了农业、运输的成本；
2）主要粮食出口国澳大利亚连续遭受数年干旱，小麦出口锐减；孟加拉国遭受台风席卷，造成大米大幅减产；
3）美国，欧美、巴西等国将大量原本出口的玉米，菜籽、棕榈油转用与生产生物燃料以对冲油价的上涨，导致出口量进一步减少；
4）粮价在飙升进一步刺激出口国限制出口+印度尼西亚,菲律宾等传统进口国加速进口囤货，进一步加剧了粮食的供需缺口。最终粮食短缺引发的骚乱撼动了包括孟加拉国和海地在内的30多个贫穷国家。
第二次粮食危机 （2011-2012）的原因类似：中东革命导致油价暴涨，同样引发了上面提到的第一、三点后果；此外，持续的量化宽松，使得大量投机头寸进入农产品市场。
期间A股的农林牧渔等板块表现 （归一化）如下：种植业 （二级行业）>农林牧渔>>上证综指。
回到当下，新一轮粮价上涨可能刚刚开始：
1）俄乌合计占全球小麦出口量约30%，玉米约20%，葵花籽油出口70%以上，大麦出口约15%。
2）对俄罗斯原油的制裁 + 近十年全球原油资本开支的长期不足 + 由于吸引资金和人才的能力下降，俄罗斯在中期维持原有产能的压力巨大，油价可能长期保持较高水平；
3）美国已经重新走上2008的老路，允许15%生物燃料混合的原油出售，美国的玉米开始转向工业生产。
4）俄罗斯是全球最大的化肥供应商，其氮磷钾肥均为全球出口前三位。而普京有意将其武器化，3月上旬他曾表态“只向‘友好国家’供应化肥。”
对比历史，多了至少两项额外利空（上游资本开支受限+化肥供给缺口）。这使得未来一个时期粮价的走势令人担忧。而相应地，A股的种植业、化肥、农药板块均值得高度关注。
【农药】
化肥已经涨了很多，农药今天启动，主要催化是昨晚农药企业江山股份发布了1Q22业绩，实现归母净利润6.46亿元 (同比+452.22%)，大超市场预期。叠加4月18日草铵膦市场价上涨5.2%达到20.25万元/吨，草甘膦及农化板块大幅上行，今天机构电话会要点如下：
1、农药主要看草甘膦、草氨磷（2020年价格上涨，景气度已经维持了2年）；
2、草甘膦的产能未来很难新批产能，草甘膦价格很难跌回以前的2W元；草氨磷可以扩产，草氨磷的需求比较强烈；未来更看好草甘膦；现在草甘膦、草氨磷的价格中枢会相对上去一点，不会回到以前的水平；
3、其他的杀虫剂、除草剂、杀菌剂，上市公司多，每家公司的逻辑不一样；
4、相关标的：
扬农化工：预计22年21-22亿净利润，不便宜；
广信股份：22年16-17亿元，10XPE，大家担心草甘膦，草氨磷价格回落，但是机构认为价格不会回到20年以前的水平，现在公司的产能也投出来了；
弹性标的：红太阳、先达股份、中旗股份；海利尔；
Q：Q1磷肥出口政策？
磷肥国内完全自足，不放开出口，国内供给是过剩的，企业不赚钱；放开出口，磷肥价格上涨，农民可能不太能接受这个磷肥的价格；政策还是不太会让磷肥涨太多，不放开企业又是亏损的；
乐观的情况：放开出口，但是会有一定的限制，不会让价格涨太多；
悲观的情况：不放开出口，价格维持现状。
Q2：红太阳的业绩？大股东的问题能够得到解决？
红太阳的基本面：产品：百草枯等，草甘膦上涨，导致公司的产品敌草快价格上涨比较多；
毒死蜱：去年Q3至今量价都有一定的上升；
氯吡啶：量价提升；
敌草快的价格2022年还能够维持几个季度，氯吡啶的价格不好说，22年价格就下来；
大股东的情况：重组情况现在还不清楚；如果真的重组成功，未来空间还是很大；
业绩：Q2 4亿利润。
Q3：先达股份的水稻用创新药的进展有新进度了吗？
先达20%的药是创新农药的贡献，其他产品的量价也在提升；
Q4：和邦生物怎么看？
和邦生物主要还是草甘膦，草氨磷，新东西就是光伏玻璃、光伏硅片等出来了，公司的基本面都是环比下滑的；未来还是要看业绩的持续兑现；新产品还是要看未来实际的落地情况，蛋氨酸大家对他的争议也比较大，蛋氨酸有争议还是持续观察；观察一二季度；
Q5：和邦125亿投资双甘膦扩产怎么看？
双甘膦扩产不代表草甘膦扩产，扩产出来双甘膦50万吨；分批建设；一期投10.20万吨，行业还是能消化掉；主要还是要和孟山都的谈判的情况。#全球粮食短缺 价格飙升#
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第一次粮食危机（2008）的原因：
1）油价不断上涨，极大提高了农业、运输的成本；
2）主要粮食出口国澳大利亚连续遭受数年干旱，小麦出口锐减；孟加拉国遭受台风席卷，造成大米大幅减产；
3）美国，欧美、巴西等国将大量原本出口的玉米，菜籽、棕榈油转用与生产生物燃料以对冲油价的上涨，导致出口量进一步减少；
4）粮价在飙升进一步刺激出口国限制出口+印度尼西亚,菲律宾等传统进口国加速进口囤货，进一步加剧了粮食的供需缺口。最终粮食短缺引发的骚乱撼动了包括孟加拉国和海地在内的30多个贫穷国家。
第二次粮食危机 （2011-2012）的原因类似：中东革命导致油价暴涨，同样引发了上面提到的第一、三点后果；此外，持续的量化宽松，使得大量投机头寸进入农产品市场。
期间A股的农林牧渔等板块表现 （归一化）如下：种植业 （二级行业）>农林牧渔>>上证综指。
回到当下，新一轮粮价上涨可能刚刚开始：
1）俄乌合计占全球小麦出口量约30%，玉米约20%，葵花籽油出口70%以上，大麦出口约15%。
2）对俄罗斯原油的制裁 + 近十年全球原油资本开支的长期不足 + 由于吸引资金和人才的能力下降，俄罗斯在中期维持原有产能的压力巨大，油价可能长期保持较高水平；
3）美国已经重新走上2008的老路，允许15%生物燃料混合的原油出售，美国的玉米开始转向工业生产。
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1、农药主要看草甘膦、草氨磷（2020年价格上涨，景气度已经维持了2年）；
2、草甘膦的产能未来很难新批产能，草甘膦价格很难跌回以前的2W元；草氨磷可以扩产，草氨磷的需求比较强烈；未来更看好草甘膦；现在草甘膦、草氨磷的价格中枢会相对上去一点，不会回到以前的水平；
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4、相关标的：
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Q2：红太阳的业绩？大股东的问题能够得到解决？
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辉瑞近期5.25亿美元收购了Reviral引发不少关注。这次收购主要是看中了Reviral处于二期临床的靶向呼吸道合胞病毒（RSV）F蛋白的膜融合抑制剂，和一期临床的N蛋白抑制剂。
收购之后，辉瑞在新冠疫苗和口服药上的双线成功有望被复制到RSV的研发当中。
RSV的疫苗和中和抗体药物的研发进展之前提过多次。例如可以看这个：https://t.cn/A66ERMBN
辉瑞旗下的RSV疫苗被称为“RSVpreF”。preF是“融合前构象F蛋白”的意思。我觉得他们用这个名字应该给Jason商标使用费，毕竟连他们的负责人都称Jason是“PreF之父”。这款疫苗在当下四大巨头RSV疫苗的竞争中处于领先地位。
关于靶向F蛋白的膜融合抑制剂这里也详细说一点。与我博后实验室有不少关联。
如之前所说，RSV在婴儿当中危害性很高，但治疗手段则匮乏。因而针对RSV的小分子药物竞争也很激烈。大约20年前的时候有几个靶向RSV F蛋白的小分子被报道，核心都是苯并咪唑基团，都能够达到纳摩尔级别的抑制活性。
强生当时筛选了一个小分子，称为JNJ-2408068。随后对该分子进行优化，开发出了TMC-353121，主要是在保留高活性的同时降低组织驻留。
2009年，强生第一个报道了关于这类小分子的结构生物学研究。
在当时， RSV蛋白的全长结构未知。于是他们解析了一个融合后三聚体六螺旋束结合其小分子TMC353121的结构。他们的结构显示小分子结合于融合后构象F蛋白，并破坏了其融合后构象导致不能完成膜融合。他们认为这是小分子能抑制F蛋白活性的一个主要原因。这都被认为是正确的模型。但是这个模型并不能解释一些问题，包括之后发现的，逃逸突变并不在晶体结构展示的结合面附近。事实上，这个结构是有问题的，是Artifact，并不能解释真正的机制，而认识到这一点要到六年以后，有赖于对RSV F蛋白的结构研究的长足进展。
2011年和2013年Jason分别解析了RSV F蛋白融合后和融合前的两种构象的结构，之后又用结构生物学的手段稳定了融合前构象F蛋白，随即开启了关于RSV疫苗和药物研究的新篇章。
于是在稳定PreF之后，Jason开始尝试解析这类小分子与PreF的复合物结构。这是Jason独立之后的第一个课题，实验室的最早的研究生Mike负责了这项工作，迅速否定了上面提出的结构机理。ITC显示这类小分子其实不结合PostF，而是以高亲和力结合PreF。结构显示，这类小分子其实结合于PreF的三聚体疏水核心处（如图1），作用机理是通过结合稳定了三聚体构象，从而抑制了向PostF的转变。原理非常清晰，而且与观察到的逃逸突变数据相吻合。文章同时验证了强生的三个小分子，以及BMS的BMS-433771，也显示不同公司筛选出的这一类分子其实作用机制都大同小异，大概殊途同归吧。
我是结构生物学出身的。通过以上例子再次提醒一下：眼见为实未必是对的，通过结构得出错误结论的例子屡见不鲜，不要过度迷信结构。
目前这一类分子也到了关键的二期、三期临床试验环节。
强生之前一直聚焦于TMC-353121，但最近好像更多倾向于JNJ-53718678，又称Rilematovir。该分子的开发过程似乎没有披露。目前根据公来信息，二期试验将于2023年结束，三期将结束于2025年。
Revival主要产品是RV521，又称Sisunatovir。大致进展同步，二期将于明年结束。辉瑞重金押注，大概也是要PK强生，要赌一把的节奏。
当然机制清晰，前期进展良好也不意味着一定成功。抗感染药物巨头Gilead曾经很有希望的同类小分子GS-5806 （Presatovir）在一期临床显示效果良好，却在二期临床中折戟沉沙。
查资料的时候了解到，这类小分子其实还有中国公司扮演重要角色。爱科百发（Ark Biosciences Inc.）有一款类似的小分子AK0529 （Ziresovir，爱司韦）。这款小分子最初来源于罗氏中国。根据评论区网友提醒，这款小分子药物本月初刚刚宣布在三期试验中达到主要终点，本实验设计是治疗RSV感染的住院婴幼儿（图2）。结果相当好，并且这应该是全球首个，也算是弯道超车吧，希望早日上市。
从第一个这类小分子被发现，到现在走上晚期临床，已是20年时间。这是真正的新药研发进程。与新冠一样，也是学术界与工业界互动的研发过程，根本上得益于学术界对于RSV侵染机制，尤其是F蛋白构象改变机制的持之以恒的研究。
#微博健康公开课#
收购之后，辉瑞在新冠疫苗和口服药上的双线成功有望被复制到RSV的研发当中。
RSV的疫苗和中和抗体药物的研发进展之前提过多次。例如可以看这个：https://t.cn/A66ERMBN
辉瑞旗下的RSV疫苗被称为“RSVpreF”。preF是“融合前构象F蛋白”的意思。我觉得他们用这个名字应该给Jason商标使用费，毕竟连他们的负责人都称Jason是“PreF之父”。这款疫苗在当下四大巨头RSV疫苗的竞争中处于领先地位。
关于靶向F蛋白的膜融合抑制剂这里也详细说一点。与我博后实验室有不少关联。
如之前所说，RSV在婴儿当中危害性很高，但治疗手段则匮乏。因而针对RSV的小分子药物竞争也很激烈。大约20年前的时候有几个靶向RSV F蛋白的小分子被报道，核心都是苯并咪唑基团，都能够达到纳摩尔级别的抑制活性。
强生当时筛选了一个小分子，称为JNJ-2408068。随后对该分子进行优化，开发出了TMC-353121，主要是在保留高活性的同时降低组织驻留。
2009年，强生第一个报道了关于这类小分子的结构生物学研究。
在当时， RSV蛋白的全长结构未知。于是他们解析了一个融合后三聚体六螺旋束结合其小分子TMC353121的结构。他们的结构显示小分子结合于融合后构象F蛋白，并破坏了其融合后构象导致不能完成膜融合。他们认为这是小分子能抑制F蛋白活性的一个主要原因。这都被认为是正确的模型。但是这个模型并不能解释一些问题，包括之后发现的，逃逸突变并不在晶体结构展示的结合面附近。事实上，这个结构是有问题的，是Artifact，并不能解释真正的机制，而认识到这一点要到六年以后，有赖于对RSV F蛋白的结构研究的长足进展。
2011年和2013年Jason分别解析了RSV F蛋白融合后和融合前的两种构象的结构，之后又用结构生物学的手段稳定了融合前构象F蛋白，随即开启了关于RSV疫苗和药物研究的新篇章。
于是在稳定PreF之后，Jason开始尝试解析这类小分子与PreF的复合物结构。这是Jason独立之后的第一个课题，实验室的最早的研究生Mike负责了这项工作，迅速否定了上面提出的结构机理。ITC显示这类小分子其实不结合PostF，而是以高亲和力结合PreF。结构显示，这类小分子其实结合于PreF的三聚体疏水核心处（如图1），作用机理是通过结合稳定了三聚体构象，从而抑制了向PostF的转变。原理非常清晰，而且与观察到的逃逸突变数据相吻合。文章同时验证了强生的三个小分子，以及BMS的BMS-433771，也显示不同公司筛选出的这一类分子其实作用机制都大同小异，大概殊途同归吧。
我是结构生物学出身的。通过以上例子再次提醒一下：眼见为实未必是对的，通过结构得出错误结论的例子屡见不鲜，不要过度迷信结构。
目前这一类分子也到了关键的二期、三期临床试验环节。
强生之前一直聚焦于TMC-353121，但最近好像更多倾向于JNJ-53718678，又称Rilematovir。该分子的开发过程似乎没有披露。目前根据公来信息，二期试验将于2023年结束，三期将结束于2025年。
Revival主要产品是RV521，又称Sisunatovir。大致进展同步，二期将于明年结束。辉瑞重金押注，大概也是要PK强生，要赌一把的节奏。
当然机制清晰，前期进展良好也不意味着一定成功。抗感染药物巨头Gilead曾经很有希望的同类小分子GS-5806 （Presatovir）在一期临床显示效果良好，却在二期临床中折戟沉沙。
查资料的时候了解到，这类小分子其实还有中国公司扮演重要角色。爱科百发（Ark Biosciences Inc.）有一款类似的小分子AK0529 （Ziresovir，爱司韦）。这款小分子最初来源于罗氏中国。根据评论区网友提醒，这款小分子药物本月初刚刚宣布在三期试验中达到主要终点，本实验设计是治疗RSV感染的住院婴幼儿（图2）。结果相当好，并且这应该是全球首个，也算是弯道超车吧，希望早日上市。
从第一个这类小分子被发现，到现在走上晚期临床，已是20年时间。这是真正的新药研发进程。与新冠一样，也是学术界与工业界互动的研发过程，根本上得益于学术界对于RSV侵染机制，尤其是F蛋白构象改变机制的持之以恒的研究。
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