国产CAR-T产品向实体瘤下“战书”

  CAR-T疗法要在实体瘤中有所突破,需要解决诸多问题,其中解决CAR-T如何进入组织致密的实体瘤内部是最为关键的问题。通过瞄准新靶点并持续跟踪,我国已有多个CAR-T产品开启了治疗实体瘤的临床试验,有望实现CAR-T疗法治疗实体瘤零的突破。

  近期,国内研发力量不仅为中国新药创制的国际化做出榜样,也给出了肿瘤嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)疗法更好的治疗效果。

  近日,南京传奇生物与美国强生公司合作的CAR-T产品西达基奥仑赛获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市。在实体瘤治疗方面,我国科济药业针对实体瘤(胃癌)的CAR-T产品CT041在全球范围内率先获得FDA、中国国家药监局、加拿大卫生部的临床试验批准。近日,CT041在我国进行的确证性Ⅱ期临床试验在北京肿瘤医院完成首例患者入组。

  CAR-T疗法这样对战肿瘤

  CAR-T疗法是一种治疗肿瘤的新型精准靶向疗法,它通过对T细胞加装体外基因元器件或重启其免疫杀伐功能,形成对抗肿瘤的“生力军”,从而达到消灭肿瘤的效果。

  “CAR-T疗法首先要将病人的血液抽出来,分离得到T细胞,然后在实验室里进行CAR-T的制备,制备完成后要进行大批量的扩增,得到大量的CAR-T后,再输回病人体内,来杀伤肿瘤细胞。”中国工程院院士、中国医学科学院肿瘤医院教授徐兵河简要介绍了CAR-T疗法的实施过程。

  CAR-T疗法的成功之处在于“借力打力”。相较于传统的手术、药物、放射性治疗等,它用的是原本就负责“清除异己”的免疫系统,将它的潜能再次重建并释放出来,对肿瘤细胞的清除,理论上将达到更好的效果。

  目前,CAR-T疗法是治疗白血病效率最高的方法。近年来,对CAR-T的研究也一直被寄予厚望。徐兵河介绍,全球有1297个临床试验中心具有CAR-T研究的经验,其中284个位于中国,仅次于美国,我国很多的公司和医院都在做CAR-T方面的研究。

  然而,用这种“活的药品”实施救治并不像理论描述的那样顺利。首先,与药品不同,细胞制品需要培养,而且由于有生命周期,其活性、有效性等都因时间而异。如何实现培养的标准化、操作的规范化、做好质量控制等都是获批上市前必须解决的问题。其次,细胞产品生产批量通常较小,生产组织模式相对灵活,标准化相对困难。此外,安全性方面,细胞治疗的材料来源于人体,存在可能含有传染病病原体等风险。

  1月6日,国家药监局发布了公开征求《药品生产质量管理规范—细胞治疗产品附录(征求意见稿)》意见的公告,旨在通过完善的制度规范CAR-T产品的生产,培育细胞治疗领域健康发展的环境。

  肿瘤治疗“新贵”仍有待完善

  2021年有两款CAR-T产品接连在中国上市,分别为复星医药的阿基仑赛注射液和药明巨诺的瑞基奥仑赛注射液,CAR-T产品在中国实现“破冰”。

  今年,传奇生物带来更好的治疗数据,经西达基奥仑赛治疗后总缓解率(经过治疗病情完全缓解和部分缓解病人总数占总病例数的比例)为98%,完全缓解率为83%。有分析认为,这一结果让业界眼前一亮,优于已经获批上市的同款CAR-T产品Abecma,后者的总缓解率为72%,完全缓解率为28%。这一数据优势或得益于嵌合抗原受体(CAR)的设计,资料显示,西达基奥仑赛含有4-1BB共刺激结构域和两个BCMA靶向单域抗体,其靶向癌细胞的综合能力得到大大加强。

  创新让我国企业的CAR-T产品成为名副其实的肿瘤治疗“新贵”。

  但在大范围的临床使用中,这些“新贵”本身的缺陷依旧存在,例如细胞因子风暴加剧病情、治疗效率不高、价格昂贵等。当前,获批上市的CAR-T产品的数目一直保持在个位数。

  关于CAR-T疗法的不足,中国工程院院士、中国科学技术大学生命科学学院教授田志刚打了一个比方:一个能治好B细胞淋巴瘤的CAR-T疗法,要去杀死带着CD19“特征”的B细胞淋巴瘤,CAR-T就像拿着疑犯画像的搜查小分队追查脸上“带痦子”(CD19)的细胞,但人体内正常细胞也有“带痦子”的,B细胞淋巴瘤被干掉的同时正常细胞也会一起被杀死。“这种情况使得在临床上,病人不得不输入免疫球蛋白以维持生命。”田志刚说。

  此外,更令不少癌友失望的是,CAR-T疗法针对的都是血液、淋巴系统的肿瘤,没有对实体肿瘤治疗成功的例子。CAR-T疗法要在实体瘤中有所突破,需要解决诸多问题,其中解决CAR-T如何进入组织致密的实体瘤内部是最为关键的问题。此外,CAR-T进入后会不会被肿瘤微环境抑制,能不能识别肿瘤细胞等问题均需要进一步深入研究。

  尽管实体瘤治疗没有成功先例,但研究者并没有停止探索。“从数据中可以看到2010—2019年,实体瘤领域有178种细胞基因疗法、491项临床试验,临床试验每年的平均增长率为16.1%。”徐兵河表示,在这些试验中涵盖了很多技术探索,中国的研究数量仅次于美国。

  科济药业针对实体瘤(胃癌)的CAR-T产品CT041目前的数据十分亮眼。北京大学肿瘤医院副院长沈琳教授表示,我们从已披露的CT041的早期数据中观察到了超过5个月无进展生存(治疗后,从临床确定部分缓解至病灶重新活跃的时间),而其他疗法的这一数据为2个月,显示了CT041良好的治疗前景。这样的成绩仍旧得益于创新。CT041瞄准的是一个名为Claudin18.2的靶点。资料显示,该靶点2016年才开始被广泛关注,我国研发团队对这一新靶点快速反应、持续追踪。

  瞄准新靶点,领跑新赛道,我国已有多个CAR-T产品开启了治疗实体瘤的临床试验,有望实现CAR-T疗法治疗实体瘤零的突破。

  治疗肿瘤新方法不断问世

  “一直以来,小分子靶向药是肿瘤药物研发中的主流。”徐兵河解释,这些药物在不断迭代和完善,目前有不少针对特定靶点的药物已经研发到了第四代。

  人们熟知的“替尼”药物属于小分子靶向药,通过对肿瘤细胞中的信号传导通路进行抑制治疗肿瘤,例如吉非替尼、伏美替尼等。

  “泛癌种治疗的靶向药现在研究得比较多,例如已经获批上市的罗拉替尼可以针对不限癌种的NTRK突变进行治疗。”徐兵河说。

  一种“一箭双雕”的新型药物也在持续研发中。“把细胞毒素和单克隆抗体连接起来,耦合形成一个药物,它既有单抗的靶向性,也有细胞杀伤作用。”徐兵河介绍,药物与肿瘤细胞表面特异的抗原结合,进入细胞内,释放细胞毒素,杀伤肿瘤细胞。在临床上可以降低药物的毒副作用。

  此外,与CAR-T疗法原理相似的CAR-NK、CAR-M等细胞疗法,近年来也不断成熟。例如,CAR-NK疗法是用CAR基因修饰NK细胞来杀伤肿瘤,它与T细胞相比起效更快速,无需使用患者自己的细胞,可以使用异体NK细胞。

  2021年11月11日,国家药监局药品审评中心通过了一款我国自主研发的针对晚期上皮性卵巢癌治疗的CAR-NK注射液的临床试验申请。

  经CAR修饰后的巨噬细胞被称为CAR-M。去年3月,美国某生物医药公司对于CAR-M细胞的临床研究显示,CAR-M可进入实体瘤中,在肿瘤环境中生存,并特异性吞噬表达抗原的癌细胞。

  治疗肿瘤,创新疗法层出不穷,但从实验室走向临床仍需要大量的技术创新和工艺改进,需要严谨、系统的临床试验,甚至是不断反复地磨合调整。

  “创新药研发离不开药物机理的完善和临床医生的试验,研究者、申报方、机构、临床医生、监管部门保持更顺畅的沟通、交流将促进抗肿瘤新药的研发上市。”徐兵河说。

  来源:科技日报

【媒体看南开】探营海河实验室 品物质科学之美
《天津日报》头版以“探营海河实验室 品物质科学之美”为题,对南开区物质绿色创造与制造海河实验室打造物质科学重要创新基地和策源地进行报道。

探营海河实验室 品物质科学之美

  “清华大学化学系、物质绿色创造与制造海河实验室罗三中教授团队刚刚在国际顶尖学术期刊《科学》(Science)发表了最新研究成果──《基于烯胺光促E/Z互变的去消旋化反应》,为外消旋体的拆分提供了新思路,将传统氨基催化的发展应用推向新高度。”南开大学化学院教授李鑫说,作为第二完成单位,这是咱们实验室今年迎来的“开门红”,也标志着物质绿色创造与制造海河实验室经过蓄力,开始扬帆起航。

  暮春三月,走进科研西路6号、16号院,原本杂草丛生的废旧厂房被整洁、方正的园区取代,一排排重新装修的实验楼风格简约、线条洗练──这里就是天津市5个海河实验室之一,2021年11月揭牌的物质绿色创造与制造海河实验室。

  “南开区全力支持海河实验室三期规划建设,这里是一期,我们把一个三十多年的老旧园区改造成一个现代化、低碳甚至零碳的科研园区,现在已经初具规模。实验室起步的前三年,区里给予全额的租金补贴。未来还将围绕海河实验室的建设,在整个区域内打造一个创新创业的氛围,我们叫做‘海河科学城’,以支持海河实验室构建国家战略科技力量。”南开区协同创新办副主任李威指着实验室的规划沙盘,语带兴奋地介绍,“同时就实验室发展作了长远规划,从科研用房、人才政策、成果转化等方面提供全方位保障。”

  什么是物质绿色创造与制造?“‘物质’是这个实验室的学科核心,它与人类社会生存发展息息相关,绿色是个发展理念,代表它的高质量发展;创造是体现0到1的创新,制造体现从1到N的创新。

  所以物质绿色创造与制造海河实验室,打造的是物质科学的一个重要创新基地和策源地。”中科院院士、物质绿色创造与制造海河实验室常务副主任陈军介绍。

  “以我们最相关的食品为例,通过简单的化学分子创造出蛋白、氨基酸、多肽,脂肪等,通过大规模的工业生产实现批量制造,就可以解决国家的粮食安全问题。例如我国物质领域科学家刚刚发现的通过二氧化碳制造淀粉,前不久中国农科院一个研究团队发布了通过废气一氧化碳合成蛋白质的研究成果,并且实现了量产,年产可达万吨级,这就很厉害了,这可以解决猪牛羊鸡等畜牧养殖业饲料的问题,更是碳基资源利用的重要成就。”李鑫告诉记者,物质科学的意义就是解决类似问题,实现绿色可持续发展。“我们实验室的目标也是如此。”

  围绕天津市“1+3+4”现代工业产业体系和12条产业链部署创新链,依托南开大学、天津大学等单位组建登记设立,物质绿色创造与制造海河实验室在碳基物质催化合成、高端化学品与膜材料绿色制造、高性能新能源材料、碳基资源绿色转化与利用4个主要研究方向和综合交叉与智能创制平台开展核心科技攻关。实验室主任由程津培院士担任,4个主要研究方向首席科学家分别由周其林院士、谢在库院士、陈军院士、徐春明院士担任。

  目前,实验室已会聚科研人员、技术人员、博士后等攻关主体590余人、研究生1200余人。其中,核心研发骨干近两百人,包括两院院士16人、长江学者特聘教授13人、国家杰出青年基金获得者32人。

  “我们首批科研项目已经征集完毕,签订了任务书,首批30个项目3690万元马上就可以拨款了。未来,每年将通过赛马、点将、揭榜挂帅等多元化来源制征集项目。”李鑫介绍,实验室还将和中石化北化院成立联合研究院,瞄准天津产业支撑,串联环渤海石化圈,依托其在津建立的全世界最大中试基地,实现成果转化。

  “很难相信几个月前这里还是荒草一片,楼也是那种老式宿舍楼。南开区下大力气经过三四个月集中清理,对楼体进行加固。这里周围院校、科研院所林立,有助于我们打通产业的上中下游,促成企业和高校合作,实现更好的产业孵化。”实验楼上面两层是天津市新能源电池人才创新创业联盟。联盟负责人、南开大学化学院先进能源材料化学教育部重点实验室研究员袁明鉴告诉记者,联盟和实验室研究团队重合,研究的重点方向一致,这种相互独立又紧密合作的关系也是一种新尝试。

  目前,通过与捷威动力共建国家级企业技术中心,研究团队为企业在材料合成上提供了相关技术,例如优化合成条件、提高表面包覆层均匀度,实现离子正负极传输的电解液不可燃,提供低温条件下更好的电解液性能等,均达到了产品级认定,居于国内前列水平。“像检测电机材料性能,通常做法下充电放电要用一个月的时间,我们帮助企业把时间缩短到3至4天,大大缩短了考察材料的时间成本。通过合作实验,我们研发了可适用于-20℃低温环境下的宽温域电池,未来有望解决民用-40℃环境下的电池性能问题。”

  离开的时候,李威指着宽敞的大厅告诉记者,这几天将陆续有分析测试的大型仪器、平台的计算服务器进场。“已经春暖花开,等到两校的学生们返校,各种实验就会展开,这里就要热闹起来了。”

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  “南开区全力支持海河实验室三期规划建设,这里是一期,我们把一个三十多年的老旧园区改造成一个现代化、低碳甚至零碳的科研园区,现在已经初具规模。实验室起步的前三年,区里给予全额的租金补贴。未来还将围绕海河实验室的建设,在整个区域内打造一个创新创业的氛围,我们叫做‘海河科学城’,以支持海河实验室构建国家战略科技力量。”南开区协同创新办副主任李威指着实验室的规划沙盘,语带兴奋地介绍,“同时就实验室发展作了长远规划,从科研用房、人才政策、成果转化等方面提供全方位保障。”

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  所以物质绿色创造与制造海河实验室,打造的是物质科学的一个重要创新基地和策源地。”中科院院士、物质绿色创造与制造海河实验室常务副主任陈军介绍。

  “以我们最相关的食品为例,通过简单的化学分子创造出蛋白、氨基酸、多肽,脂肪等,通过大规模的工业生产实现批量制造,就可以解决国家的粮食安全问题。例如我国物质领域科学家刚刚发现的通过二氧化碳制造淀粉,前不久中国农科院一个研究团队发布了通过废气一氧化碳合成蛋白质的研究成果,并且实现了量产,年产可达万吨级,这就很厉害了,这可以解决猪牛羊鸡等畜牧养殖业饲料的问题,更是碳基资源利用的重要成就。”李鑫告诉记者,物质科学的意义就是解决类似问题,实现绿色可持续发展。“我们实验室的目标也是如此。”

  围绕天津市“1+3+4”现代工业产业体系和12条产业链部署创新链,依托南开大学、天津大学等单位组建登记设立,物质绿色创造与制造海河实验室在碳基物质催化合成、高端化学品与膜材料绿色制造、高性能新能源材料、碳基资源绿色转化与利用4个主要研究方向和综合交叉与智能创制平台开展核心科技攻关。实验室主任由程津培院士担任,4个主要研究方向首席科学家分别由周其林院士、谢在库院士、陈军院士、徐春明院士担任。

  目前,实验室已会聚科研人员、技术人员、博士后等攻关主体590余人、研究生1200余人。其中,核心研发骨干近两百人,包括两院院士16人、长江学者特聘教授13人、国家杰出青年基金获得者32人。

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