国产CAR-T产品向实体瘤下“战书”

  CAR-T疗法要在实体瘤中有所突破,需要解决诸多问题,其中解决CAR-T如何进入组织致密的实体瘤内部是最为关键的问题。通过瞄准新靶点并持续跟踪,我国已有多个CAR-T产品开启了治疗实体瘤的临床试验,有望实现CAR-T疗法治疗实体瘤零的突破。

  近期,国内研发力量不仅为中国新药创制的国际化做出榜样,也给出了肿瘤嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)疗法更好的治疗效果。

  近日,南京传奇生物与美国强生公司合作的CAR-T产品西达基奥仑赛获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市。在实体瘤治疗方面,我国科济药业针对实体瘤(胃癌)的CAR-T产品CT041在全球范围内率先获得FDA、中国国家药监局、加拿大卫生部的临床试验批准。近日,CT041在我国进行的确证性Ⅱ期临床试验在北京肿瘤医院完成首例患者入组。

  CAR-T疗法这样对战肿瘤

  CAR-T疗法是一种治疗肿瘤的新型精准靶向疗法,它通过对T细胞加装体外基因元器件或重启其免疫杀伐功能,形成对抗肿瘤的“生力军”,从而达到消灭肿瘤的效果。

  “CAR-T疗法首先要将病人的血液抽出来,分离得到T细胞,然后在实验室里进行CAR-T的制备,制备完成后要进行大批量的扩增,得到大量的CAR-T后,再输回病人体内,来杀伤肿瘤细胞。”中国工程院院士、中国医学科学院肿瘤医院教授徐兵河简要介绍了CAR-T疗法的实施过程。

  CAR-T疗法的成功之处在于“借力打力”。相较于传统的手术、药物、放射性治疗等,它用的是原本就负责“清除异己”的免疫系统,将它的潜能再次重建并释放出来,对肿瘤细胞的清除,理论上将达到更好的效果。

  目前,CAR-T疗法是治疗白血病效率最高的方法。近年来,对CAR-T的研究也一直被寄予厚望。徐兵河介绍,全球有1297个临床试验中心具有CAR-T研究的经验,其中284个位于中国,仅次于美国,我国很多的公司和医院都在做CAR-T方面的研究。

  然而,用这种“活的药品”实施救治并不像理论描述的那样顺利。首先,与药品不同,细胞制品需要培养,而且由于有生命周期,其活性、有效性等都因时间而异。如何实现培养的标准化、操作的规范化、做好质量控制等都是获批上市前必须解决的问题。其次,细胞产品生产批量通常较小,生产组织模式相对灵活,标准化相对困难。此外,安全性方面,细胞治疗的材料来源于人体,存在可能含有传染病病原体等风险。

  1月6日,国家药监局发布了公开征求《药品生产质量管理规范—细胞治疗产品附录(征求意见稿)》意见的公告,旨在通过完善的制度规范CAR-T产品的生产,培育细胞治疗领域健康发展的环境。

  肿瘤治疗“新贵”仍有待完善

  2021年有两款CAR-T产品接连在中国上市,分别为复星医药的阿基仑赛注射液和药明巨诺的瑞基奥仑赛注射液,CAR-T产品在中国实现“破冰”。

  今年,传奇生物带来更好的治疗数据,经西达基奥仑赛治疗后总缓解率(经过治疗病情完全缓解和部分缓解病人总数占总病例数的比例)为98%,完全缓解率为83%。有分析认为,这一结果让业界眼前一亮,优于已经获批上市的同款CAR-T产品Abecma,后者的总缓解率为72%,完全缓解率为28%。这一数据优势或得益于嵌合抗原受体(CAR)的设计,资料显示,西达基奥仑赛含有4-1BB共刺激结构域和两个BCMA靶向单域抗体,其靶向癌细胞的综合能力得到大大加强。

  创新让我国企业的CAR-T产品成为名副其实的肿瘤治疗“新贵”。

  但在大范围的临床使用中,这些“新贵”本身的缺陷依旧存在,例如细胞因子风暴加剧病情、治疗效率不高、价格昂贵等。当前,获批上市的CAR-T产品的数目一直保持在个位数。

  关于CAR-T疗法的不足,中国工程院院士、中国科学技术大学生命科学学院教授田志刚打了一个比方:一个能治好B细胞淋巴瘤的CAR-T疗法,要去杀死带着CD19“特征”的B细胞淋巴瘤,CAR-T就像拿着疑犯画像的搜查小分队追查脸上“带痦子”(CD19)的细胞,但人体内正常细胞也有“带痦子”的,B细胞淋巴瘤被干掉的同时正常细胞也会一起被杀死。“这种情况使得在临床上,病人不得不输入免疫球蛋白以维持生命。”田志刚说。

  此外,更令不少癌友失望的是,CAR-T疗法针对的都是血液、淋巴系统的肿瘤,没有对实体肿瘤治疗成功的例子。CAR-T疗法要在实体瘤中有所突破,需要解决诸多问题,其中解决CAR-T如何进入组织致密的实体瘤内部是最为关键的问题。此外,CAR-T进入后会不会被肿瘤微环境抑制,能不能识别肿瘤细胞等问题均需要进一步深入研究。

  尽管实体瘤治疗没有成功先例,但研究者并没有停止探索。“从数据中可以看到2010—2019年,实体瘤领域有178种细胞基因疗法、491项临床试验,临床试验每年的平均增长率为16.1%。”徐兵河表示,在这些试验中涵盖了很多技术探索,中国的研究数量仅次于美国。

  科济药业针对实体瘤(胃癌)的CAR-T产品CT041目前的数据十分亮眼。北京大学肿瘤医院副院长沈琳教授表示,我们从已披露的CT041的早期数据中观察到了超过5个月无进展生存(治疗后,从临床确定部分缓解至病灶重新活跃的时间),而其他疗法的这一数据为2个月,显示了CT041良好的治疗前景。这样的成绩仍旧得益于创新。CT041瞄准的是一个名为Claudin18.2的靶点。资料显示,该靶点2016年才开始被广泛关注,我国研发团队对这一新靶点快速反应、持续追踪。

  瞄准新靶点,领跑新赛道,我国已有多个CAR-T产品开启了治疗实体瘤的临床试验,有望实现CAR-T疗法治疗实体瘤零的突破。

  治疗肿瘤新方法不断问世

  “一直以来,小分子靶向药是肿瘤药物研发中的主流。”徐兵河解释,这些药物在不断迭代和完善,目前有不少针对特定靶点的药物已经研发到了第四代。

  人们熟知的“替尼”药物属于小分子靶向药,通过对肿瘤细胞中的信号传导通路进行抑制治疗肿瘤,例如吉非替尼、伏美替尼等。

  “泛癌种治疗的靶向药现在研究得比较多,例如已经获批上市的罗拉替尼可以针对不限癌种的NTRK突变进行治疗。”徐兵河说。

  一种“一箭双雕”的新型药物也在持续研发中。“把细胞毒素和单克隆抗体连接起来,耦合形成一个药物,它既有单抗的靶向性,也有细胞杀伤作用。”徐兵河介绍,药物与肿瘤细胞表面特异的抗原结合,进入细胞内,释放细胞毒素,杀伤肿瘤细胞。在临床上可以降低药物的毒副作用。

  此外,与CAR-T疗法原理相似的CAR-NK、CAR-M等细胞疗法,近年来也不断成熟。例如,CAR-NK疗法是用CAR基因修饰NK细胞来杀伤肿瘤,它与T细胞相比起效更快速,无需使用患者自己的细胞,可以使用异体NK细胞。

  2021年11月11日,国家药监局药品审评中心通过了一款我国自主研发的针对晚期上皮性卵巢癌治疗的CAR-NK注射液的临床试验申请。

  经CAR修饰后的巨噬细胞被称为CAR-M。去年3月,美国某生物医药公司对于CAR-M细胞的临床研究显示,CAR-M可进入实体瘤中,在肿瘤环境中生存,并特异性吞噬表达抗原的癌细胞。

  治疗肿瘤,创新疗法层出不穷,但从实验室走向临床仍需要大量的技术创新和工艺改进,需要严谨、系统的临床试验,甚至是不断反复地磨合调整。

  “创新药研发离不开药物机理的完善和临床医生的试验,研究者、申报方、机构、临床医生、监管部门保持更顺畅的沟通、交流将促进抗肿瘤新药的研发上市。”徐兵河说。

  来源:科技日报

这种社交平台上为了博眼球而起耸人听闻标题的做法,真下作。
不管是不懂日语,还是懂了仍故意乱下定义,都极不尊重死者。

*中午先静音看的视频,只看了tbs门口抗议要求重新启动调查传单的文字,是引用知情者描述而引发的怀疑(知情者的话是否真实也有待考证)。后来开声音,喇叭喊的内容是认为事务所有未经jc同意不法入侵的行为,结合有其他关联人员身故,所以怀疑是非正常死亡要求重新启动调查。

【海洋公園打造無敵海景度假區】

海洋公園兩年來先後獲政府出手,合共撥出約一百二十二億元打救,展開重生計畫。最近首度以BOT形式為三個新主題區招標,借助外來投資發展公園。除了山下園區免費開放作零售餐飲消閒區,據悉園方鎖定山上無敵海景靚位,陸續淘汰老舊機動遊戲,有意在山上兩個新主題區發展近年流行的露營(glamping)及飛索歷奇等設施,打造成度假區,但最終規劃方案視乎入標者的設計。旅遊界料有投資者感興趣。園方長遠亦會配合「躍動港島南」計畫,發展海上觀光,為公園注入新動力。面對疫情通關無期,目前仍靠本地客支撐,短期要以保育、教育及特別節目「賺錢」維生。

近年備受批評的海洋公園正值轉型之際,卻遇着疫情夾擊。雖然最近疫情緩和,但入場人數遠不及疫情前的水平。不過公園管埋層仍有信心重塑公園,第一步是多番延遲的水上樂園,終趕及「夏天的尾巴」,早前正式開幕。不過重建市民信心、重拾公園動力,仍有賴未來重生大計。

海洋公園管理及演藝節目執行總監吳守堅接受訪問時指出,公園重新思考定位及將來發展,「我們不再是一個主題公園,而是一個度假區。」他解釋,主題公園由一個營運商去營運,而度假區內可以有不同商業夥伴共同營運不同部分,有更多可行性。

公園早前已着手淘汰老舊的機動遊戲,減輕維修及營運開支。按公園年報,過去三年的機動遊戲維修支出佔經營開支一成二,約一億五千萬至一億九千萬。吳守堅透露,將只保留十年前才興建,至今仍相對新淨的「高峰樂園」七至八個機動遊戲,由園方繼續營運,其他包括瘋狂過山車、越礦飛車、滑浪飛船、跳樓機等,相繼退役。

拆走機動遊戲的用地,都有新搞作。園方早前獲立法會通過修訂《海洋公園公司條例》,可以拆牆鬆綁「外判」園區。公園早前展開投標資格預審,今年底至明年初就三個新主題區展開招標。山下「海濱樂園」的「夢幻水都」發展為「零售、餐飲及消閒區」供免費入場,而山上「高峰樂園」將設「歷險主題區」和「健康主題區」,均以無敵海景為賣點。

據園方的發展策略可見,近年大熱的飛索等歷奇設施,將位於早前退役的「越礦飛車」及「滑浪飛船」的「急流天地」園區內。而「健康主題區」兩幅地,其一毗鄰水上樂園的大片未開墾用地,另一幅鄰近已退役的跳樓機,在現時「海洋天地」園區內,均可發展行山、瑜伽和露營,目標吸納年輕人及家庭客。

吳守堅說,曾與顧問公司探討,認為要善用海洋公園得天獨厚的自然景色。他透露,曾與不同營運商溝通,希望吸引第三方營運商有興趣入園做飛索,「其實個環境條件很好,利用原有的地理優勢,做到一些歷奇設施出來。」

雖然園方對三區都有構思概念,但設計、建造和營運(BOT)交由中標者負責,「營辦商當然可以有其他構思,但要其他地方抄不到,最好是本地獨有。」

據了解,早年外界對飛索會否影響生態都有關注,相關新項目日後都要再做環評。有旅遊業界對公園抱有期望,「相信任誰去投資,都會考慮現有地利優勢,例如整個無敵海景露營地已經贏晒!」

除此以外,政府早年提出「躍動港島南」計畫,海洋公園將連同南區的香港仔及黃竹坑一帶,連同珍寶海鮮舫,發展消閒旅遊。海洋公園在大樹灣及山下海濱樂園都可設碼頭,串連鴨脷洲、赤柱及大潭灣,發展海上觀光。

旅遊界立法會議員姚思榮認為,公園如今輕身上路,對吸引營運者入標發展新主題區有一定吸引力,「公園本身交通便利,又新開水上樂園,若日後山下免費入場,有一定人流,而山上無敵海景確具優勢。」他指,公園不用再問政府撥款,而是借助外來營運者投資發展新區,減輕財務負擔,「由其他營運者發揮創意,不再局限公園自己構思。」他預期,有投資者有興趣入標。

旅議會主席黃進達亦指,歷奇及露營較公園現有設施有新鮮感,亦配合公園自然保育主題,不過相信入標者亦會考慮數年後才落成,疫情後的經濟及旅遊復甦狀況,或會令投資變得審慎。

海洋公園要華麗轉身,仍有待數年時間擴建新園區落成,但公園目前急需增加收入自救。園方表示,不會放軟手腳,計畫改變以往集中推出恒常季節活動的做法,要「食腦」玩創意,不時推出新節目,吸引本地客入場。早前已首度推出「寵愛周末」,讓狗主同愛犬一齊入園暢玩。今年「哈喂囉」雖然不設鬼屋,但就大玩講鬼故,以及露營哈囉喂體驗,令遊客有新鮮感入場。另外亦有出租場地舉辦音樂會、魔術表演等活動,不同渠道吸客「賺錢」。

海洋公園每年按季節推出活動,例如農曆新年、復活節「親親動物月」、暑假「夏水禮」、萬聖節「哈囉喂」、聖誕節有「全城Ho Ho Ho」,主題相約,市民新鮮感欠奉。

吳守堅亦坦言確要求變,「市民無法外遊,以往一年去兩轉日本、一轉歐洲,如今淡旺季的概念已不一樣,亦不一定暑假才入來玩,所以公園不用按季節,而是不定期都推出節目吸引市民入場。」

疫情下沒有旅客,要靠港人撐場,確實要有賣點。吳守堅直言不會放過任何客群,早前做過市場調查,發現本港約有二十萬名寵物主人,因此正在推出「寵愛周末」,遊客可帶同狗狗一同入場,在山下指定範圍包括夢幻水都人工湖、香港老大街及海濱樂園廣場活動,但要求狗隻已植入晶片及完成接種狂犬病等疫苗,而狗主要自行清理排泄物,不得隨便便溺,場內亦設臨時狗廁所。「我們要開新客源去吸納不同客人,狗主帶狗狗入場消遣,雖然無得入水族館及上山,但正研究開放更多地方。」

吳守堅說,日後亦可加強「怡慶坊」作出租場地,過往有不少學校在園內舉行演出;本地著名魔術師甄澤權(Louis Yan)今年四月亦在園內一連五日舉行二十場魔術表演,六月又有糖兄妹舉行音樂會等。

現有活動亦講求創新,今年重推「哈囉喂」剛開始,首度不設鬼屋,「因為疫情關係,成本效益不能投資太大,要以創新玩法做賣點。」他說,除了較多戶外項目,亦會小組形式進行,例如講鬼故,以及將哈囉喂結合在公園露營過夜的「星夜高峰哈囉喂 Glamping」,直擊後台嘩鬼變身。不過四人一個營帳,索價六千八百八十八元。

「要換一些新玩法,賣的是創意,在逆境中生存,我們會逼到小宇宙出來。」至於其他另類活動,吳守堅笑言要「賣關子」。#香港新聞#


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