昨天凌晨杭州发布拱墅区防控通知，场所限流、交通限行。一点半发布，我一点四十五看到，洗漱收拾完近两点半才想起来叮咚买菜，但显示配送运力约满，而且没有蔬菜，只有一把小葱，后面小葱也显示补货中，以及少量未加工过的肉类。显然，附近居民反应迅速，作战能力极强，但睡眠质量有待提高。
其实我并没有太担心。目前家中两人，工作日只有一顿晚饭的消耗，所以平时只买一两天的食材，保证新鲜也避免浪费。通知一出，公司及时下达了居家办公的指示，看来居家要一段时间了。23号中午我匆匆囤了大概一周的物资，两条鲫鱼、一只鸡、十斤米，其他主要是一些包装类的食物。今天凌晨十二点在盒马购置了第二波物资，主要就是蔬菜，刚刚看叮咚买菜显示全力保障供应，该有的也都有了，挺好。（呼应此段第一句）
放大来看，无限大，置身于历史长河中的大，渡过此疫只是时间问题，但是我们作为星球上极渺小的个体而言，我们无法忽视分秒之间的不幸。流离失所、投医无门、坐以待毙、曝尸荒野……陷入一种无力挣脱的漩涡之中，
好困，先写到这里。
明天早上尝一尝小萨牛牛奥尔良鸡肉芝士船披萨！
其实我并没有太担心。目前家中两人，工作日只有一顿晚饭的消耗，所以平时只买一两天的食材，保证新鲜也避免浪费。通知一出，公司及时下达了居家办公的指示，看来居家要一段时间了。23号中午我匆匆囤了大概一周的物资，两条鲫鱼、一只鸡、十斤米，其他主要是一些包装类的食物。今天凌晨十二点在盒马购置了第二波物资，主要就是蔬菜，刚刚看叮咚买菜显示全力保障供应，该有的也都有了，挺好。（呼应此段第一句）
放大来看，无限大，置身于历史长河中的大，渡过此疫只是时间问题，但是我们作为星球上极渺小的个体而言，我们无法忽视分秒之间的不幸。流离失所、投医无门、坐以待毙、曝尸荒野……陷入一种无力挣脱的漩涡之中，
好困，先写到这里。
明天早上尝一尝小萨牛牛奥尔良鸡肉芝士船披萨！
空间和时间对个体而言具有唯一性。关于空间唯一性，一个人无法同时睡两张床；关于时间唯一性，如海明威说过：“人生最大的遗憾，是一个人无法同时拥有青春和对青春的感受。”创业公司的底层方法论，就是一个从小概率的创意或洞见（变异），然后通过快速试错和迭代（选择），发现了一个秘密，找到大概率成功的基本单元，然后大规模复制。
几乎一切，都是围绕时间、空间、认知的叠加展开。进而，实现了向爱因斯坦致敬的那个公式：E=核心算法×大量重复动作²
一个人的成就，来自一套核心算法，乘以大量重复动作的2次方。这是长期主义的原则。普通人的努力，在长期主义的复利下，也会叠加成奇迹。
几乎一切，都是围绕时间、空间、认知的叠加展开。进而，实现了向爱因斯坦致敬的那个公式：E=核心算法×大量重复动作²
一个人的成就，来自一套核心算法，乘以大量重复动作的2次方。这是长期主义的原则。普通人的努力，在长期主义的复利下，也会叠加成奇迹。
在生活中偶尔感到压力是很正常的，压力本身对我们来说也并不一定是坏事。压力可以反映我们处理一些问题或工作时的态度，激励我们全力以赴地完成目标。
但过度的慢性压力却能够对我们产生截然相反的作用。它可能会干扰我们的情绪，并对我们的心理甚至身体健康产生影响。人生早年受到的重压已被证实与成年后所遭遇的慢性压力有着显著关联。考虑到压力大小和发生时间的影响，人生早年的生活压力可导致成年后因慢性压力罹患抑郁症和其他精神疾病的风险增加三倍。
然而，有关我们的大脑究竟如何使自己早年间与成年后遭遇的压力形成关联的问题至今还没有完全得到解答。发表在《自然神经科学》杂志上的一项新研究确定了导致一系列基因变化的分子机制，正是这些基因变化让人生早期的生活压力在成年后以慢性压力的方式延续。重要的是，作者在这篇论文的概念实验中使用小分子药物展示了这些基因变化的可逆性。
考虑到新冠疫情可能会在数年甚至数十年后对孩子们的童年产生未知的影响，这项工作特别及时。
人们的大脑在早年间受到压力后会发生什么
人类大脑的构建方式反映了大脑进化和发展的历史。相比于用新事物取代功能尚且完好的旧事物，生物在进化过程中往往更倾向于在现有基础上对旧事物进行改良。“不坏不修，缝缝补补”是生物进化时的座右铭。
就大脑而言，虽然大脑皮层具有相对高级的认知功能，但就进化顺序而言，它是大脑中最年轻的部分。大脑中相对更原始的结构位于大脑皮层下方更深的位置，负责维持生命所需的基本功能。为了确保个体和物种的生存，大脑必须首先具备产生饥饿、性欲、口渴和呼吸这些原始行为的能力，再进而发展出思考生命意义的意识和能力。情绪，从外部刺激中获得快感的奖励回路，以及我们对压力的反应，也都来自于大脑原始结构中的复杂功能。
伏隔核是大脑深层的重要结构之一。它是一组能够在整合来自不同脑区的信息后调节我们对压力反应的神经元。它通过产生不同的情绪感受促使着我们趋利避害。因此，它的活跃度决定了一个人在面对压力时出现抑郁或其他精神问题的风险。
人在年轻时的“高压”经历并不意味着成年后注定会面对慢性压力以及相关的负面影响，但人在早年间的压力确实使人们在日后再次遇到压力时更有可能患上慢性焦虑或情绪障碍。研究人员将其描述为对压力“二次打击”的过度敏感。
普林斯顿大学的神经科学研究所助理教授、该论文的两位资深作者之一凯瑟琳·J·佩尼亚 (Catherine J. Peña) 说“在早期生活压力中冷漠和忽视与虐待造成的结果完全不同，在很长一段时间里，它们被人们混为一谈。但是最近十年的研究将它们分开讨论。压力发生的时间很关键。压力的不同类型和时间点都会改变成年后出现的症状。”
多米诺骨牌式的分子变化
早期生活中的巨大压力会导致影响伏隔核中神经元转录的变化。 转录是基因表达和制造蛋白质的第一步。RNA 拷贝由包含目标蛋白质合成信息的 DNA 基因片段组成。转录中断可能会对大脑乃至整个身体的功能产生严重影响。
早年生活压力对成年慢性压力的易感性的增加是人在早年遭遇压力后伏隔核中发生的转录变化导致的， 这属于表观遗传效应，反映了环境通过影响基因表达对可遗传性状产生的影响。与突变不同的是，表观遗传效应与DNA 潜在序列的变化无关，只是在相同的基因序列下被激活的基因受环境影响而发生了变化。
科学家们需要细致入微地工作才能发现这些变化中分子层面上的细节。该论文的另一位资深作者、西奈山伊坎医学院学术和科学事务教授兼院长埃里克-J-奈斯勒（Eric J. Nestler）指出，“人们在十五年前就认为表观遗传变化可能解释了行为上的经历是如何产生长期影响的。”但我们目前还不清楚具体是哪些基因与分子变化有着直接的对应关系。
研究人员最终将注意力集中在影响染色质结构和功能的两种重要的酶上。染色质是构成染色体的材料，是DNA 和蛋白质的结合。其特殊的结构使DNA 紧紧地盘绕在细胞内。我们体内细胞中的染色体就是我们遗传信息的载体。
他们知道，染色质的结构变化可能会在最初导致最初的影响事件发生之后很久才改变基因表达。科学家们发现早期生活的压力造成成年后慢性压力的祸根是转录过程的表观遗传变化导致了两种酶的改变，这两种酶负责通过生化反应促进染色质的合成。
在正常发育过程中，染色质的合成受到这两种酶的严格调控。在酶发生改变时，染色质的合成就会失调。那么是什么导致了这些酶在转录过程中发生变化呢？正是在生命早期关键的发育阶段时所经历的强大压力对生理产生的影响。
支持这一理论的另一个证据是，研究人员发现这些分子变化主要发生在神经元亚群中。这些神经元之前就被证实与更高的抑郁风险有关。另一个负责抵御慢性压力的重要神经元亚群受到的影响则相对较小。
可喜可贺的是，科学家们能够通过用一种小分子抑制其中一种酶的功能来治疗用于实验的小鼠，从而至少在一定程度上逆转小鼠受压力刺激后对所产生的慢性压力。不过这些研究是在动物身上进行的，这意味着在治疗人类慢性压力的临床药物上市之前还有大量其他的工作要做。这是临床试验前必不可少的步骤。
正如 Nestler 博士解释的那样，目前测试的药物是在成年小鼠正在承受压力时给予它们的 ，“而下一步是要研究这种药物如果在压力事件过后服用是否依旧有效。”
在过去的几年里，有很多文章阐述了新冠疫情对儿童和年轻人的方方面面所产生的潜在影响。美国疾控中心(CDC) 报告称，从2020年 4 月开始，美国各地与儿科精神健康相关的急诊就诊次数占儿科就诊次数总数的比例显著增加。与 2019 年相比，5到 11 岁的儿童比例增幅约为 24%，12 至 17 岁的儿童，增幅则为 31%。而且截至2020 年 10 月，这些数字仍保持在同一水平。
报告的作者得出的结论是，“在疫情期间关注儿童的心理健康，帮助儿童掌握应对和适应压力的技巧，并增加促进儿童心理健康的相关工作岗位至关重要。”
许多临床研究记录了疫情对儿童和青少年的心理、社会和心理健康的影响，并向家长和医生们提供了关于如何为适龄儿童提供相关帮助的指南。许多专家还表示，疫情对儿童的影响与一些其他自然灾害和创伤性事件对年轻人们产生的影响类似。据推测，这意味着疫情所造成的影响可能在短期和长期都与其他灾害性事件对儿童所造成的影响类似。
显然，由于 疫情的肆虐使世界范围内很大比例的儿童持续承受着巨大的创伤性压力。至于这种压力具体会在何种程度上增加成年后患慢性压力和相关临床疾病的风险，目前我们还不得而知。
正如Peña博士所说，失去一位父母的创伤“大致相当于他们在研究中所模拟出的创伤强度”。但有时父母承受的极端压力可能会间接传递给孩子。例如在封城期间，父母可能由于工作和收入上的压力无法在情感上陪伴孩子。当然，这些考量不仅局限于过去的几年，其中的意义也不仅仅拘泥于疫情本身。任何可能对儿童产生大量心理压力的事件都与上述情况息息相关。
令人略感欣慰的是，Peña 博士还指出家长和社区的照顾通常能够很好地缓冲孩子们对压力的紧张反应。
尽管如此，考虑到受疫情影响的庞大人群，继续研究并试图减轻早年生活压力与成年后慢性生活压力之间的联系可能是当前迫在眉睫的课题。此类研究不仅为未来对抑郁症、焦虑症和其他相关疾病的临床治疗奠定了基础，还为支持更广泛的经济、社会和政策考量提供了科学依据。
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但过度的慢性压力却能够对我们产生截然相反的作用。它可能会干扰我们的情绪，并对我们的心理甚至身体健康产生影响。人生早年受到的重压已被证实与成年后所遭遇的慢性压力有着显著关联。考虑到压力大小和发生时间的影响，人生早年的生活压力可导致成年后因慢性压力罹患抑郁症和其他精神疾病的风险增加三倍。
然而，有关我们的大脑究竟如何使自己早年间与成年后遭遇的压力形成关联的问题至今还没有完全得到解答。发表在《自然神经科学》杂志上的一项新研究确定了导致一系列基因变化的分子机制，正是这些基因变化让人生早期的生活压力在成年后以慢性压力的方式延续。重要的是，作者在这篇论文的概念实验中使用小分子药物展示了这些基因变化的可逆性。
考虑到新冠疫情可能会在数年甚至数十年后对孩子们的童年产生未知的影响，这项工作特别及时。
人们的大脑在早年间受到压力后会发生什么
人类大脑的构建方式反映了大脑进化和发展的历史。相比于用新事物取代功能尚且完好的旧事物，生物在进化过程中往往更倾向于在现有基础上对旧事物进行改良。“不坏不修，缝缝补补”是生物进化时的座右铭。
就大脑而言，虽然大脑皮层具有相对高级的认知功能，但就进化顺序而言，它是大脑中最年轻的部分。大脑中相对更原始的结构位于大脑皮层下方更深的位置，负责维持生命所需的基本功能。为了确保个体和物种的生存，大脑必须首先具备产生饥饿、性欲、口渴和呼吸这些原始行为的能力，再进而发展出思考生命意义的意识和能力。情绪，从外部刺激中获得快感的奖励回路，以及我们对压力的反应，也都来自于大脑原始结构中的复杂功能。
伏隔核是大脑深层的重要结构之一。它是一组能够在整合来自不同脑区的信息后调节我们对压力反应的神经元。它通过产生不同的情绪感受促使着我们趋利避害。因此，它的活跃度决定了一个人在面对压力时出现抑郁或其他精神问题的风险。
人在年轻时的“高压”经历并不意味着成年后注定会面对慢性压力以及相关的负面影响，但人在早年间的压力确实使人们在日后再次遇到压力时更有可能患上慢性焦虑或情绪障碍。研究人员将其描述为对压力“二次打击”的过度敏感。
普林斯顿大学的神经科学研究所助理教授、该论文的两位资深作者之一凯瑟琳·J·佩尼亚 (Catherine J. Peña) 说“在早期生活压力中冷漠和忽视与虐待造成的结果完全不同，在很长一段时间里，它们被人们混为一谈。但是最近十年的研究将它们分开讨论。压力发生的时间很关键。压力的不同类型和时间点都会改变成年后出现的症状。”
多米诺骨牌式的分子变化
早期生活中的巨大压力会导致影响伏隔核中神经元转录的变化。 转录是基因表达和制造蛋白质的第一步。RNA 拷贝由包含目标蛋白质合成信息的 DNA 基因片段组成。转录中断可能会对大脑乃至整个身体的功能产生严重影响。
早年生活压力对成年慢性压力的易感性的增加是人在早年遭遇压力后伏隔核中发生的转录变化导致的， 这属于表观遗传效应，反映了环境通过影响基因表达对可遗传性状产生的影响。与突变不同的是，表观遗传效应与DNA 潜在序列的变化无关，只是在相同的基因序列下被激活的基因受环境影响而发生了变化。
科学家们需要细致入微地工作才能发现这些变化中分子层面上的细节。该论文的另一位资深作者、西奈山伊坎医学院学术和科学事务教授兼院长埃里克-J-奈斯勒（Eric J. Nestler）指出，“人们在十五年前就认为表观遗传变化可能解释了行为上的经历是如何产生长期影响的。”但我们目前还不清楚具体是哪些基因与分子变化有着直接的对应关系。
研究人员最终将注意力集中在影响染色质结构和功能的两种重要的酶上。染色质是构成染色体的材料，是DNA 和蛋白质的结合。其特殊的结构使DNA 紧紧地盘绕在细胞内。我们体内细胞中的染色体就是我们遗传信息的载体。
他们知道，染色质的结构变化可能会在最初导致最初的影响事件发生之后很久才改变基因表达。科学家们发现早期生活的压力造成成年后慢性压力的祸根是转录过程的表观遗传变化导致了两种酶的改变，这两种酶负责通过生化反应促进染色质的合成。
在正常发育过程中，染色质的合成受到这两种酶的严格调控。在酶发生改变时，染色质的合成就会失调。那么是什么导致了这些酶在转录过程中发生变化呢？正是在生命早期关键的发育阶段时所经历的强大压力对生理产生的影响。
支持这一理论的另一个证据是，研究人员发现这些分子变化主要发生在神经元亚群中。这些神经元之前就被证实与更高的抑郁风险有关。另一个负责抵御慢性压力的重要神经元亚群受到的影响则相对较小。
可喜可贺的是，科学家们能够通过用一种小分子抑制其中一种酶的功能来治疗用于实验的小鼠，从而至少在一定程度上逆转小鼠受压力刺激后对所产生的慢性压力。不过这些研究是在动物身上进行的，这意味着在治疗人类慢性压力的临床药物上市之前还有大量其他的工作要做。这是临床试验前必不可少的步骤。
正如 Nestler 博士解释的那样，目前测试的药物是在成年小鼠正在承受压力时给予它们的 ，“而下一步是要研究这种药物如果在压力事件过后服用是否依旧有效。”
在过去的几年里，有很多文章阐述了新冠疫情对儿童和年轻人的方方面面所产生的潜在影响。美国疾控中心(CDC) 报告称，从2020年 4 月开始，美国各地与儿科精神健康相关的急诊就诊次数占儿科就诊次数总数的比例显著增加。与 2019 年相比，5到 11 岁的儿童比例增幅约为 24%，12 至 17 岁的儿童，增幅则为 31%。而且截至2020 年 10 月，这些数字仍保持在同一水平。
报告的作者得出的结论是，“在疫情期间关注儿童的心理健康，帮助儿童掌握应对和适应压力的技巧，并增加促进儿童心理健康的相关工作岗位至关重要。”
许多临床研究记录了疫情对儿童和青少年的心理、社会和心理健康的影响，并向家长和医生们提供了关于如何为适龄儿童提供相关帮助的指南。许多专家还表示，疫情对儿童的影响与一些其他自然灾害和创伤性事件对年轻人们产生的影响类似。据推测，这意味着疫情所造成的影响可能在短期和长期都与其他灾害性事件对儿童所造成的影响类似。
显然，由于 疫情的肆虐使世界范围内很大比例的儿童持续承受着巨大的创伤性压力。至于这种压力具体会在何种程度上增加成年后患慢性压力和相关临床疾病的风险，目前我们还不得而知。
正如Peña博士所说，失去一位父母的创伤“大致相当于他们在研究中所模拟出的创伤强度”。但有时父母承受的极端压力可能会间接传递给孩子。例如在封城期间，父母可能由于工作和收入上的压力无法在情感上陪伴孩子。当然，这些考量不仅局限于过去的几年，其中的意义也不仅仅拘泥于疫情本身。任何可能对儿童产生大量心理压力的事件都与上述情况息息相关。
令人略感欣慰的是，Peña 博士还指出家长和社区的照顾通常能够很好地缓冲孩子们对压力的紧张反应。
尽管如此，考虑到受疫情影响的庞大人群，继续研究并试图减轻早年生活压力与成年后慢性生活压力之间的联系可能是当前迫在眉睫的课题。此类研究不仅为未来对抑郁症、焦虑症和其他相关疾病的临床治疗奠定了基础，还为支持更广泛的经济、社会和政策考量提供了科学依据。
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