人表皮生长因子受体-2(HER 2)外显子20的框内插入是非小细胞肺癌(NSCLC)患者中最常见的HER 2突变，经批准的EGFR/HER 2酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)对野生型EGFR有较强的抑制作用，表现出较低的效率和不良的副作用。在这里，我们报告了一个HER 2-选择性共价TKI，JBJ-08-178-01，目标是多个HER 2激活突变，包括外显子20插入和扩增。与其他EGFR/HER 2 TKI相比，JBJ-08-178-01在野生型EGFR上对HER 2突变体具有较强的选择性。HER 2与JBJ-08-178-01配合物中HER 2晶体结构的测定表明，HER 2与Ser 783之间的相互作用可能是HER 2选择性的原因之一。该化合物在HER 2突变体和体内均表现出较强的抗肿瘤活性。JBJ-08-178-01还通过促进受体的蛋白酶体降解而降低HER 2总量。总之，JBJ-08-178-01作为HER 2的选择性抑制剂和失稳因子的双重活性代表了一种联合作用，它可能会使携带HER 2基因改变或扩增的NSCLC患者产生更好的疗效和耐受性。

版权(2022年)，美国癌症研究协会。 https://t.cn/EJkZjHz

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