【更高效、广适、精准基因编辑2.0升级版赋予更强个性化修改能力】中国科学报:近日，中国科学院遗传与发育生物学研究所（以下简称遗传发育所）高彩霞研究组与合作者，在植物中成功建立了一种更高效、广适的新型基因组引导编辑系统——增强型植物引导编辑器（ePPE），有助进一步提高基因组编辑技术在内源基因上进行精准编辑的效率。研究人员还利用该系统创制了抗除草剂的水稻新材料。相关结果3月24日在线发表于《自然—生物技术》。
“这项工作论证充分且十分有趣。”一位审稿人写道，“引导编辑提供了对基因组进行定制化更改的能力，克服了碱基编辑器有限的替代能力。作者描述的引导编辑器可在植物基因组上将引导编辑效率提高数倍。”
“2.0时代”的引导编辑
在农业领域，基因组编辑技术可以更方便、快捷、精准地进行作物育种和改良。通过基因组编辑可以不添加任何外源性的基因，实现对基因组自身序列的修改，大大节省了时间和工作量。
事实上，基因组编辑技术从2012年诞生至今，经过10年的发展已经不仅仅是“一把剪刀”的概念。论文通讯作者、遗传发育所研究员高彩霞在接受《中国科学报》采访时介绍，进化至“2.0时代”的碱基编辑和引导编辑还可以是一块“橡皮”或一支“铅笔”。
“如果一个序列有点多，你可以把它剪掉；如果组成DNA的四个字母ATCG有一个错了，你可以像用一个‘橡皮擦’把它擦掉，然后用‘铅笔’写入正确字母，而‘铅笔’、‘橡皮擦’是不留在细胞里的。”她比喻说。
更具体地说，引导编辑系统（PE）是一种能够在基因组的靶位点处实现任意碱基替换和小片段精准删除、插入的新型基因组编辑工具，也是基因组编辑领域的重大变革。
2020年，高彩霞团队率先在水稻和小麦中成功建立并优化了适用于植物的引导编辑器（PPE），开发了植物引导编辑向导RNA（pegRNA）设计网站——PlantPegDesigner，极大提高了引导编辑效率并简化了植物pegRNA的设计流程。他们还通过全基因组重测序发现PPE系统在全基因组水平上具有很高的特异性。这些研究为引导编辑系统在植物领域的应用奠定了良好的基础。
尽管如此，引导编辑系统目前在植物中的编辑效率仍不够高，且有很大的靶点依赖性。“也就是说在一些内源靶位点上，现有的引导编辑系统效率仍然很低，尤其是针对一些较长片段的删除、插入这种复杂的编辑类型。”论文第一作者、高彩霞课题组博士生刘怡静向《中国科学报》解释。
这些短板严重限制了引导编辑在植物中的广泛应用。因此，如何优化引导编辑系统突破现有的限制，提升引导编辑技术的高效性、广适性是一个研究重点。
寻找更高效“突破点”
万事开头难。如何去优化引导编辑系统，实现更高效、广适的编辑呢？这是合作团队一直思考的问题。为此，他们先后构思尝试了多种不同策略，最终通过对蛋白的理性设计获得了能够稳定提高效率的ePPE的版本。
不同于大多数已报道的通过优化pegRNA提高引导编辑效率的思路，新型引导编辑系统ePPE侧重于对引导编辑系统的蛋白组分进行改造。通过对不同策略构建的多种引导编辑系统进行筛选，研究人员发现删除引导编辑系统中逆转录酶M-MLV RT（依赖RNA的DNA聚合酶）的RNA核酸酶H（RNase H）结构域或在M-MLV RT 的N端融合病毒核衣壳蛋白（NC），可分别将PPE的编辑效率提高2.0倍和3.2倍。
究其原因，他们推测，RNase H结构域的去除稳定了sgRNA-DNA和nCas9-RT-pegRNA复合体中的RNA-DNA异源双链结构，NC蛋白通过其核酸退火活性在逆转录过程中辅助MLV-RT发挥功能。
研究人员进一步地通过整合以上两种优化策略，开发出了升级版新型引导编辑器ePPE。相比于PPE，ePPE在碱基替换、小片段插入、删除以及较大片段的插入和删除等多种编辑类型下编辑效率平均可提高5.8倍，且不增加脱靶及副产物的发生。
“ePPE作为一个更高效、广适的引导编辑器，可以算作是一支流畅合格的‘铅笔’，一块干净好用的‘橡皮’了。”刘怡静表示。
对此，另一位审稿人也表示：“这项研究在植物基因组编辑领域做出了及时而重要的贡献。”
种质创新“小试牛刀”
除了高效和广适性，合作团队通过进一步研究发现，当把新型引导编辑器ePPE与该课题组此前报道的dual-pegRNA策略和哈佛大学、博德研究所教授刘如谦实验室研发的epegRNA策略相结合时，可进一步提高引导编辑系统在内源基因上进行精准编辑的效率。
这些特性在很大程度上拓展了其应用范围。基于此，研究人员利用ePPE系统成功创制了对两种除草剂（甲咪唑烟酸和烟嘧磺隆）具备抗性的水稻新材料。
刘怡静介绍，乙酰乳酸核酶（OsALS）基因是支链氨基酸合成途径中的第一个酶，诸如磺酰脲类、咪唑啉酮、三唑嘧啶等除草剂都是该酶的抑制剂，通过抑制支链氨基酸的合成导致植物死亡，从而除去很多杂草。同时，这类除草剂对哺乳动物毒性非常小，应用价值很高。
“通过在ALS基因的特定位置上产生单个氨基酸的突变，可以获得抗性酶，赋予植物这一类除草剂抗性。”她表示，研究团队选择了Trp548Met突变作为目标靶点，该位点突变虽然可通过传统诱变的方法获得，但耗时耗力，需要巨大的工作量。而使用基因编辑方法不存在像诱变产生的其他有害突变，没有脱靶，也无需回交，突变体植株可快速投入应用生产。
研究人员在这一位点将编码色氨酸的“TGG”密码子修改为编码甲硫氨酸的密码子“ATG”，通过“铅笔”+“橡皮擦”，同时实现“T到A”和“G到T”的突变。据介绍，这是目前引导编辑外的其他编辑工具所不能实现的。最终他们以高出原始引导编辑器PPE 5.6倍的效率成功获得了抗除草剂的水稻新材料，并且在甲咪唑烟酸和烟嘧磺隆两种除草剂的筛选下有非常好的抗性表型。
“我国虽然在动植物基因编辑技术研发和应用上居于世界前列，但原始专利严重缺位，核心专利及底层技术大多被美国为首的西方国家垄断，产业安全面临严重挑战，加快推动基因组编辑基础研究是国家发展和战略布局的迫切需求。”论文共同通讯作者、遗传发育所研究员曹晓风院士在接受《中国科学报》采访时曾说。
而新系统的开发有望推动引导编辑在农业育种、作物改良等方面的应用。“我们也期待有更加流畅的‘彩笔’不仅可以实现更长片段的精准改写，也可以精致的绘制改写基因组上的修饰，画出‘彩色’的基因组信息。”刘怡静说。
“这项工作论证充分且十分有趣。”一位审稿人写道，“引导编辑提供了对基因组进行定制化更改的能力，克服了碱基编辑器有限的替代能力。作者描述的引导编辑器可在植物基因组上将引导编辑效率提高数倍。”
“2.0时代”的引导编辑
在农业领域，基因组编辑技术可以更方便、快捷、精准地进行作物育种和改良。通过基因组编辑可以不添加任何外源性的基因，实现对基因组自身序列的修改，大大节省了时间和工作量。
事实上，基因组编辑技术从2012年诞生至今，经过10年的发展已经不仅仅是“一把剪刀”的概念。论文通讯作者、遗传发育所研究员高彩霞在接受《中国科学报》采访时介绍，进化至“2.0时代”的碱基编辑和引导编辑还可以是一块“橡皮”或一支“铅笔”。
“如果一个序列有点多，你可以把它剪掉；如果组成DNA的四个字母ATCG有一个错了，你可以像用一个‘橡皮擦’把它擦掉，然后用‘铅笔’写入正确字母，而‘铅笔’、‘橡皮擦’是不留在细胞里的。”她比喻说。
更具体地说，引导编辑系统（PE）是一种能够在基因组的靶位点处实现任意碱基替换和小片段精准删除、插入的新型基因组编辑工具，也是基因组编辑领域的重大变革。
2020年，高彩霞团队率先在水稻和小麦中成功建立并优化了适用于植物的引导编辑器（PPE），开发了植物引导编辑向导RNA（pegRNA）设计网站——PlantPegDesigner，极大提高了引导编辑效率并简化了植物pegRNA的设计流程。他们还通过全基因组重测序发现PPE系统在全基因组水平上具有很高的特异性。这些研究为引导编辑系统在植物领域的应用奠定了良好的基础。
尽管如此，引导编辑系统目前在植物中的编辑效率仍不够高，且有很大的靶点依赖性。“也就是说在一些内源靶位点上，现有的引导编辑系统效率仍然很低，尤其是针对一些较长片段的删除、插入这种复杂的编辑类型。”论文第一作者、高彩霞课题组博士生刘怡静向《中国科学报》解释。
这些短板严重限制了引导编辑在植物中的广泛应用。因此，如何优化引导编辑系统突破现有的限制，提升引导编辑技术的高效性、广适性是一个研究重点。
寻找更高效“突破点”
万事开头难。如何去优化引导编辑系统，实现更高效、广适的编辑呢？这是合作团队一直思考的问题。为此，他们先后构思尝试了多种不同策略，最终通过对蛋白的理性设计获得了能够稳定提高效率的ePPE的版本。
不同于大多数已报道的通过优化pegRNA提高引导编辑效率的思路，新型引导编辑系统ePPE侧重于对引导编辑系统的蛋白组分进行改造。通过对不同策略构建的多种引导编辑系统进行筛选，研究人员发现删除引导编辑系统中逆转录酶M-MLV RT（依赖RNA的DNA聚合酶）的RNA核酸酶H（RNase H）结构域或在M-MLV RT 的N端融合病毒核衣壳蛋白（NC），可分别将PPE的编辑效率提高2.0倍和3.2倍。
究其原因，他们推测，RNase H结构域的去除稳定了sgRNA-DNA和nCas9-RT-pegRNA复合体中的RNA-DNA异源双链结构，NC蛋白通过其核酸退火活性在逆转录过程中辅助MLV-RT发挥功能。
研究人员进一步地通过整合以上两种优化策略，开发出了升级版新型引导编辑器ePPE。相比于PPE，ePPE在碱基替换、小片段插入、删除以及较大片段的插入和删除等多种编辑类型下编辑效率平均可提高5.8倍，且不增加脱靶及副产物的发生。
“ePPE作为一个更高效、广适的引导编辑器，可以算作是一支流畅合格的‘铅笔’，一块干净好用的‘橡皮’了。”刘怡静表示。
对此，另一位审稿人也表示：“这项研究在植物基因组编辑领域做出了及时而重要的贡献。”
种质创新“小试牛刀”
除了高效和广适性，合作团队通过进一步研究发现，当把新型引导编辑器ePPE与该课题组此前报道的dual-pegRNA策略和哈佛大学、博德研究所教授刘如谦实验室研发的epegRNA策略相结合时，可进一步提高引导编辑系统在内源基因上进行精准编辑的效率。
这些特性在很大程度上拓展了其应用范围。基于此，研究人员利用ePPE系统成功创制了对两种除草剂（甲咪唑烟酸和烟嘧磺隆）具备抗性的水稻新材料。
刘怡静介绍，乙酰乳酸核酶（OsALS）基因是支链氨基酸合成途径中的第一个酶，诸如磺酰脲类、咪唑啉酮、三唑嘧啶等除草剂都是该酶的抑制剂，通过抑制支链氨基酸的合成导致植物死亡，从而除去很多杂草。同时，这类除草剂对哺乳动物毒性非常小，应用价值很高。
“通过在ALS基因的特定位置上产生单个氨基酸的突变，可以获得抗性酶，赋予植物这一类除草剂抗性。”她表示，研究团队选择了Trp548Met突变作为目标靶点，该位点突变虽然可通过传统诱变的方法获得，但耗时耗力，需要巨大的工作量。而使用基因编辑方法不存在像诱变产生的其他有害突变，没有脱靶，也无需回交，突变体植株可快速投入应用生产。
研究人员在这一位点将编码色氨酸的“TGG”密码子修改为编码甲硫氨酸的密码子“ATG”，通过“铅笔”+“橡皮擦”，同时实现“T到A”和“G到T”的突变。据介绍，这是目前引导编辑外的其他编辑工具所不能实现的。最终他们以高出原始引导编辑器PPE 5.6倍的效率成功获得了抗除草剂的水稻新材料，并且在甲咪唑烟酸和烟嘧磺隆两种除草剂的筛选下有非常好的抗性表型。
“我国虽然在动植物基因编辑技术研发和应用上居于世界前列，但原始专利严重缺位，核心专利及底层技术大多被美国为首的西方国家垄断，产业安全面临严重挑战，加快推动基因组编辑基础研究是国家发展和战略布局的迫切需求。”论文共同通讯作者、遗传发育所研究员曹晓风院士在接受《中国科学报》采访时曾说。
而新系统的开发有望推动引导编辑在农业育种、作物改良等方面的应用。“我们也期待有更加流畅的‘彩笔’不仅可以实现更长片段的精准改写，也可以精致的绘制改写基因组上的修饰，画出‘彩色’的基因组信息。”刘怡静说。
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你和马嘉祺隔着拥挤的人潮猝不及防地对视，看清他熟悉的眉眼。
薄薄的眼皮，狭长上挑的眼尾，凉的，静的，藏着秋的寂寥萧瑟，轻轻地看向你。
原来已经和他分开那么久了啊。
久到他刺猬似的凌乱短发变成精心打理的精致造型，久到他身侧的朋友不再是你认识的那些，久到他成为遥远而璀璨的当红乐队主唱，久到你无法开口说一句：好久不见。
你站在原地看他被人群簇拥着走远，喧嚣的走廊渐渐变得空荡，有携着寒意的干冽的风涌入，你想起分手那天似乎也刮着风。
那时他看着你的眼睛，说，风只起这一回。
-
你们大学时在一起。
他唱摇滚、搞乐队、叼着烟窝在宿舍写歌，留及肩的长发，又在某个夜晚对着老旧模糊的镜子自己剃成寸头，报废了那只你送他的电动剃须刀。
第二天见面，你惊得说不出话，他笑着凑过来亲你，拉着你的手放在他的头顶蹭，“摸一摸，是不是还有点扎手啊？”
他是太浪漫的恋人。
写藏着你名字的情歌，表演结束对着人海讲“This song is for my lover.”，把玫瑰藏在大衣口袋等你，非要你亲手为他戴耳钉，你那时才发现他不知道什么时候在耳后纹上了你的小名。
但他似乎不是合适的爱人。
毕业后你们租了一家小小的公寓，他依旧写歌、做乐队，但脱离象牙塔后的浪漫主义被现实狠狠踩碎，你们几乎陷入入不敷出的窘境，你和他观点之间的矛盾不断暴露，于是你们陷入争吵、冷战、和好、再争吵的死循环，一天天消磨着彼此的爱意。
太无力了，罗曼蒂克消亡在茶米油盐里，爱情以最可悲的方式死亡，葬于庸碌的满地鸡毛。
你在某个夜晚向他提了分手。
前一刻钟你们仍纠'缠在一处拥吻，呼吸交错，温度相融，心脏贴着胸口，湿漉漉地摩挲出滚烫的欲'望。
那时他正坐在床边抽烟，身上只披着一件揉皱的白衬衣，凸起的肩胛骨随着他弹烟灰的动作轻轻颤动，抖落一地狼藉。
“马嘉祺，太累了。”你声音低低的，却在安静的房间里格外清晰，“我没有力气和你走下去了，我们分开吧。”
他不说话，指尖夹着的香烟明明灭灭，淌出缠绵的白雾，绕住你的心脏，直到最后的光灭掉。
他起身靠近你，携着淡淡的烟味，吻了下你的唇，很轻，很凉，像一阵风。
“好。”
马嘉祺连夜整理了行李，他没什么东西，除了那把吉他更没什么值钱的。
你躺在床上，听到他轻手轻脚依旧发出的响动，一动不动，只有眼泪无知觉地向下淌，落进枕头，湿而咸地发酵，你闻到苦味。
他似乎很快收拾好，你听到敲门的声音，逼着自己稳下声线，嗓音却依旧哑得厉害，“进来吧。”
马嘉祺一手拎着行李箱，一手端着你的水杯，他俯身把水放在床头，目光只落在你干燥的唇，轻轻开口，“那我走了，如果这周六有时间，再来看一次乐队演出吧。”
你闭着眼，听到他的脚步声，听到行李箱骨碌的声音，听到关门落锁的声音。
睁开眼，他只留下一杯水。
温热的，添了蜂蜜，放在你的床头。
-
周六时你去看了那场演出。
台下依旧没什么人，马嘉祺站在舞台偏右的地方，戴了发带，长长不久的头发被箍起来，涂着劣质发胶，眉眼间落了亮晶晶的闪片，身体薄薄的一片，立在舞台上。
他弹着琴唱，我们能不能不分手，亲爱的别走。
嗓音一如既往地清亮漂亮，似乎有些哑，像微微磨损的八音盒，叮叮咚咚，依旧欢快地歌唱。
/ 我们能不能不分手 亲爱的别走
全世界都让你要爱我 难道你就不会心动 /
那天演出结束后你去后台找了他。
他正和乐队里的朋友们交代着下一次演出的事，神色淡淡的，似乎很疲惫，听到声音看向你的方向，一瞬怔住。
你似乎看到他眼尾有些泛红，却不敢确定是妆容抑或他的情绪外露，只好装作不知道，安静地等他处理完事情。
他走向你，你隔得很远便嗅到了股烟味，累积起来的沉闷的气味，有些难闻。
你下意识想对他说少抽些烟，却很快意识到再无资格，于是只好咽回心底，发酵出酸涩的苦，眼眶又泛起热来。
怕控制不住掉眼泪，你直奔主题地开口，“那首歌什么意思？”
马嘉祺沉默地看向你，目光却并不聚焦，只散空地笼罩着你，小幅度颤动的睫毛在眼尾投下浅浅的阴影，似乎在思考什么。
他很久才回答，“你当做分手礼物吧。”
你不甘心似的，又问，“你还有什么想对我说的吗？”
他说，“风只起这一回。”
你盯着他的眼睛，薄薄的眼皮，狭长上挑的眼尾，亮晶晶的妆容，和那抹若有若无意味不明的红。
你猜不透那句话的意思，却隐约明白，你和他大概真的结束了。
“那再见。”
“再见，路上注意安全。”
太体面的分开，没有争吵，没有歇斯底里，甚至没有挽留，马嘉祺平静地接受了你的要求，就像曾经无数次包容你的小脾气一样。
这场爱里，他从始至终都体面，像一缕干净透亮的风，轻轻地吹过，你连痕迹都抓不住。
那首歌里唱 / 曾为你冷风中颤抖 曾为你泪水狂流 曾为你万事都低头 / ，歌不是唱给你的，歌里的人也从都不是他。
风掠过树梢吹落秋叶，毫无留恋，再也没有人牵着你的手一起回家了。
-
你终于回神，挣扎着逃出冗长又凌乱的回忆，甜的玫瑰、咸湿的泪、温热的吻与毛茸茸的发顶，一切都消失了。
于是模糊的双眼清晰起来，一双黑色皮鞋一步步走进视野间，你错愕地抬头，入目是薄眼皮，长眼尾。
他淡淡笑起来，对你说，“好久不见。”
薄薄的眼皮，狭长上挑的眼尾，凉的，静的，藏着秋的寂寥萧瑟，轻轻地看向你。
原来已经和他分开那么久了啊。
久到他刺猬似的凌乱短发变成精心打理的精致造型，久到他身侧的朋友不再是你认识的那些，久到他成为遥远而璀璨的当红乐队主唱，久到你无法开口说一句：好久不见。
你站在原地看他被人群簇拥着走远，喧嚣的走廊渐渐变得空荡，有携着寒意的干冽的风涌入，你想起分手那天似乎也刮着风。
那时他看着你的眼睛，说，风只起这一回。
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你们大学时在一起。
他唱摇滚、搞乐队、叼着烟窝在宿舍写歌，留及肩的长发，又在某个夜晚对着老旧模糊的镜子自己剃成寸头，报废了那只你送他的电动剃须刀。
第二天见面，你惊得说不出话，他笑着凑过来亲你，拉着你的手放在他的头顶蹭，“摸一摸，是不是还有点扎手啊？”
他是太浪漫的恋人。
写藏着你名字的情歌，表演结束对着人海讲“This song is for my lover.”，把玫瑰藏在大衣口袋等你，非要你亲手为他戴耳钉，你那时才发现他不知道什么时候在耳后纹上了你的小名。
但他似乎不是合适的爱人。
毕业后你们租了一家小小的公寓，他依旧写歌、做乐队，但脱离象牙塔后的浪漫主义被现实狠狠踩碎，你们几乎陷入入不敷出的窘境，你和他观点之间的矛盾不断暴露，于是你们陷入争吵、冷战、和好、再争吵的死循环，一天天消磨着彼此的爱意。
太无力了，罗曼蒂克消亡在茶米油盐里，爱情以最可悲的方式死亡，葬于庸碌的满地鸡毛。
你在某个夜晚向他提了分手。
前一刻钟你们仍纠'缠在一处拥吻，呼吸交错，温度相融，心脏贴着胸口，湿漉漉地摩挲出滚烫的欲'望。
那时他正坐在床边抽烟，身上只披着一件揉皱的白衬衣，凸起的肩胛骨随着他弹烟灰的动作轻轻颤动，抖落一地狼藉。
“马嘉祺，太累了。”你声音低低的，却在安静的房间里格外清晰，“我没有力气和你走下去了，我们分开吧。”
他不说话，指尖夹着的香烟明明灭灭，淌出缠绵的白雾，绕住你的心脏，直到最后的光灭掉。
他起身靠近你，携着淡淡的烟味，吻了下你的唇，很轻，很凉，像一阵风。
“好。”
马嘉祺连夜整理了行李，他没什么东西，除了那把吉他更没什么值钱的。
你躺在床上，听到他轻手轻脚依旧发出的响动，一动不动，只有眼泪无知觉地向下淌，落进枕头，湿而咸地发酵，你闻到苦味。
他似乎很快收拾好，你听到敲门的声音，逼着自己稳下声线，嗓音却依旧哑得厉害，“进来吧。”
马嘉祺一手拎着行李箱，一手端着你的水杯，他俯身把水放在床头，目光只落在你干燥的唇，轻轻开口，“那我走了，如果这周六有时间，再来看一次乐队演出吧。”
你闭着眼，听到他的脚步声，听到行李箱骨碌的声音，听到关门落锁的声音。
睁开眼，他只留下一杯水。
温热的，添了蜂蜜，放在你的床头。
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周六时你去看了那场演出。
台下依旧没什么人，马嘉祺站在舞台偏右的地方，戴了发带，长长不久的头发被箍起来，涂着劣质发胶，眉眼间落了亮晶晶的闪片，身体薄薄的一片，立在舞台上。
他弹着琴唱，我们能不能不分手，亲爱的别走。
嗓音一如既往地清亮漂亮，似乎有些哑，像微微磨损的八音盒，叮叮咚咚，依旧欢快地歌唱。
/ 我们能不能不分手 亲爱的别走
全世界都让你要爱我 难道你就不会心动 /
那天演出结束后你去后台找了他。
他正和乐队里的朋友们交代着下一次演出的事，神色淡淡的，似乎很疲惫，听到声音看向你的方向，一瞬怔住。
你似乎看到他眼尾有些泛红，却不敢确定是妆容抑或他的情绪外露，只好装作不知道，安静地等他处理完事情。
他走向你，你隔得很远便嗅到了股烟味，累积起来的沉闷的气味，有些难闻。
你下意识想对他说少抽些烟，却很快意识到再无资格，于是只好咽回心底，发酵出酸涩的苦，眼眶又泛起热来。
怕控制不住掉眼泪，你直奔主题地开口，“那首歌什么意思？”
马嘉祺沉默地看向你，目光却并不聚焦，只散空地笼罩着你，小幅度颤动的睫毛在眼尾投下浅浅的阴影，似乎在思考什么。
他很久才回答，“你当做分手礼物吧。”
你不甘心似的，又问，“你还有什么想对我说的吗？”
他说，“风只起这一回。”
你盯着他的眼睛，薄薄的眼皮，狭长上挑的眼尾，亮晶晶的妆容，和那抹若有若无意味不明的红。
你猜不透那句话的意思，却隐约明白，你和他大概真的结束了。
“那再见。”
“再见，路上注意安全。”
太体面的分开，没有争吵，没有歇斯底里，甚至没有挽留，马嘉祺平静地接受了你的要求，就像曾经无数次包容你的小脾气一样。
这场爱里，他从始至终都体面，像一缕干净透亮的风，轻轻地吹过，你连痕迹都抓不住。
那首歌里唱 / 曾为你冷风中颤抖 曾为你泪水狂流 曾为你万事都低头 / ，歌不是唱给你的，歌里的人也从都不是他。
风掠过树梢吹落秋叶，毫无留恋，再也没有人牵着你的手一起回家了。
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你终于回神，挣扎着逃出冗长又凌乱的回忆，甜的玫瑰、咸湿的泪、温热的吻与毛茸茸的发顶，一切都消失了。
于是模糊的双眼清晰起来，一双黑色皮鞋一步步走进视野间，你错愕地抬头，入目是薄眼皮，长眼尾。
他淡淡笑起来，对你说，“好久不见。”
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