【芯观点】日本收紧供应甚至“断供” ，国产光刻胶或迎来历史性机遇？；
集微网消息（文/小山），近期，由于日本信越化学KrF（248nm）光刻胶产能不足等原因，中国多家晶圆厂均面临KrF光刻胶供应紧张，部分中小晶圆厂的KrF光刻胶甚至出现了“断供”现象。在“一芯难求”的背景下，光刻胶的供应难问题再度引发业界广泛关注。
光刻胶是光刻环节不可或缺的物质基础。在半导体制造过程中，光刻是最核心的加工工艺，直接决定了芯片成品的质量优劣，并最终影响下游应用的性能水平，耗时占据前道生产的 50%左右，成本约占 IC 生产成本的 1/3。在所需使用的设备中，最为人所知的当属造价高昂的EUV光刻机。尤其在中芯国际被美国列入“实体清单”后，EUV光刻机也被推至舆论的风口浪尖。
EUV光刻机是7nm及以下工艺节点必不可少的生产设备。不过随着集成电路特征尺寸持续微缩，EUV光刻机将不再是影响生产工艺的最大因素，业界预测，光刻胶将成为光刻机突破3nm的最大绊脚石。
日本垄断市场难突破
光刻胶又称光致抗蚀剂，有“半导体材料皇冠上的明珠”的美誉，按应用划分包括半导体光刻胶、平板显示光刻胶和PCB光刻胶。半导体光刻胶的主要作用是将掩模版上的设计线路图形转移到硅片等衬底上，为三者中技术壁垒最高。
光刻胶的质量会影响集成电路芯片性能、成品率及可靠性。目前，日本东京应化、JSR、住友化学、信越化学等日企握有全球九成半导体光刻胶市场份额。其中，东京应化在g线/i线和Krf光刻胶领域居龙头地位， JSR在Arf光刻胶领域市占率最高。
不过因日本地震频发，日本企业主导的光刻胶产能充满了不确定因素。近期的供应短缺就是最好的例证。有鉴于此，日本在光刻胶市场上的垄断地位何以维持？
从一些研究报告可以获悉，光刻胶的组成成分较简单，一般包含光引发剂（包括光增感剂、光致产酸剂）、光刻胶树脂、单体（活性稀释剂）、溶剂和其他助剂。即便如此，不同的光刻技术要求需要相应的光刻胶与之配套，才能发挥出最大效能。因此光刻胶的品种类极多、专用性强。另外，日本企业在树脂结构方面的积累也为这一行业竖起较高的专利壁垒。
日本在半导体材料领域的领先，主要得益于其早期在半导体领域的全面领先。日本设备和材料行业随芯片产业同步发展，尽管芯片制造地位日渐式微，但材料领域仍占据明显优势。
就光刻胶来说，每一家供应商都有自己的成分配比配方和加工工艺，使得光刻胶在敏感度、感光速度、分辨率以及对比度等性能参数上存在明显差异。日媒认为，光刻胶材料无法拆解，很难分析出制造技术，因而难以被模仿。另外，随着集成电路产业不断发展，对光刻胶的分辨率等技术性能要求也越来越高，导致新的玩家很难入场。
更重要的是，集成电路制造工艺极其复杂，一旦涉及设备、材料的调整，验证过程将十分耗时。业内信息显示，光刻胶的验证周期较长，验证过程需视客户的产能状况、生产机台安排测试时间来看，短则一年，长达3-5年。这一定程度上也导致光刻胶下游厂商的客户粘性较大，不会轻易更换供应商。
然而总会有意外的事发生。
2019年7月4日，日本政府正式启动针对韩国的半导体材料出口管制，受到管制的分别是作为半导体和显示器制造材料的光刻胶、氟化氢和氟聚酰亚胺三个品种。三星电子和SK海力士无疑首当其冲。
自那开始，韩国政府开始着手推进“半导体材料的国产化”政策，但日本同时也多次给光刻胶出口“开绿灯”。在日本限贸的背景下，韩国2020年从日本进口光刻胶的金额达到3.829亿美元，同比增长22.3％，占韩国进口光刻胶总产品比例的86.5％。
尽管韩国晶圆制造企业已开始少量采用当地生产的液态氟化氢，但光刻胶的进口额显示出，韩国对于日本光刻胶的依赖并未降低，国产化之路还有一段路要走。
国产光刻胶迎来机遇？
中国的情势也不容乐观。方正证券的报告指出，大陆企业在全球光刻胶市场的占有率不到13%。半导体光刻胶国产化率则不足5%。目前， PCB光刻胶是国产替代进度最快的，LCD光刻胶替代进度相对较快，半导体光刻胶的国产技术较国外先进技术差距最大。
从材料上看，业内专家指出，国内光刻材料（过程材料）部分产品已经开始小量试产，分辨率接近进口产品，但目前产能不大；光刻材料（结构材料）目前尚无国产替代，亟需开发包括各种PI，绝缘层聚合物材料等。尤其，在高端光刻胶的研发上，中国还面临一个待解难题——缺少EUV光刻机做验证。
根据国际半导体产业协会（SEMI）的数据，去年，晶圆制造材料的销售收入达到349 亿美元，同比增长 6.5%，以光刻胶及配套试剂、湿电子化学品和 CMP抛光材料增长最为强劲。在光刻胶类别中，高端光刻胶贡献了最大份额，收入同比增长22%。半导体制造工艺持续缩放推升对高端光刻技术的需求， EUV 和多重曝光的大量应用刺激了ArF（193nm）和EUV（13.5nm）光刻胶的更高消耗。毫无疑问，高端光刻胶将是行业未来的蓝海，而国产光刻胶还主要集中在中低端。
不过中国银河5月31日发布研报称，光刻胶供应紧张将在一定程度加速国产化步伐。在近年来国内半导体国产化的背景下，越来越多国内企业参与到光刻胶的研发当中，其中部分企业在局部领域已实现从0到1的突破。
其中，彤程新材控股子公司北京科华已实现g线/i线和KrF光刻胶量产，多家晶圆厂正在加速验证导入其KrF光刻胶产品；晶瑞股份也已量产g线/i线光刻胶，南大光电、上海新阳也正在研发光刻胶产品。此外，西陇科学的光刻胶产品处于研发送样阶段，目前正在等待潜在客户的进一步反馈。
近年来，在本土光刻胶企业加码投入研发的基础上，国家也不断推出政策支持产业发展。国家发改委、科技部等四部门联合发布的《关于扩大战略性新兴产业投资 培育壮大新增长点增长极的指导意见》指出，要加快在光刻胶、高纯靶材、大尺寸硅片、电子封装材料等领域实现突破。
短期内，光刻胶的国产化难有质的突破，但正如始于去年年末的汽车缺芯事件，让汽车制造商在零部件短缺、国际环境不稳定等因素下，对于国产MCU产品有了更高使用意愿。
因此天风证券认为，国产光刻胶发展充满机遇。一方面，下游LCD产业逐渐向国内转移，各地加码晶圆产能规划，成熟制程扩产显著，都为国产光刻胶企业提供了发展土壤与市场空间。另一方面，光刻胶具备高重要程度及成本不敏感的属性，供应链存在天然高稳定性的特点，因此在加速进口替代的趋势下，一些龙头公司有望取得更大突破。
（校对/思坦）
集微网
集微网消息（文/小山），近期，由于日本信越化学KrF（248nm）光刻胶产能不足等原因，中国多家晶圆厂均面临KrF光刻胶供应紧张，部分中小晶圆厂的KrF光刻胶甚至出现了“断供”现象。在“一芯难求”的背景下，光刻胶的供应难问题再度引发业界广泛关注。
光刻胶是光刻环节不可或缺的物质基础。在半导体制造过程中，光刻是最核心的加工工艺，直接决定了芯片成品的质量优劣，并最终影响下游应用的性能水平，耗时占据前道生产的 50%左右，成本约占 IC 生产成本的 1/3。在所需使用的设备中，最为人所知的当属造价高昂的EUV光刻机。尤其在中芯国际被美国列入“实体清单”后，EUV光刻机也被推至舆论的风口浪尖。
EUV光刻机是7nm及以下工艺节点必不可少的生产设备。不过随着集成电路特征尺寸持续微缩，EUV光刻机将不再是影响生产工艺的最大因素，业界预测，光刻胶将成为光刻机突破3nm的最大绊脚石。
日本垄断市场难突破
光刻胶又称光致抗蚀剂，有“半导体材料皇冠上的明珠”的美誉，按应用划分包括半导体光刻胶、平板显示光刻胶和PCB光刻胶。半导体光刻胶的主要作用是将掩模版上的设计线路图形转移到硅片等衬底上，为三者中技术壁垒最高。
光刻胶的质量会影响集成电路芯片性能、成品率及可靠性。目前，日本东京应化、JSR、住友化学、信越化学等日企握有全球九成半导体光刻胶市场份额。其中，东京应化在g线/i线和Krf光刻胶领域居龙头地位， JSR在Arf光刻胶领域市占率最高。
不过因日本地震频发，日本企业主导的光刻胶产能充满了不确定因素。近期的供应短缺就是最好的例证。有鉴于此，日本在光刻胶市场上的垄断地位何以维持？
从一些研究报告可以获悉，光刻胶的组成成分较简单，一般包含光引发剂（包括光增感剂、光致产酸剂）、光刻胶树脂、单体（活性稀释剂）、溶剂和其他助剂。即便如此，不同的光刻技术要求需要相应的光刻胶与之配套，才能发挥出最大效能。因此光刻胶的品种类极多、专用性强。另外，日本企业在树脂结构方面的积累也为这一行业竖起较高的专利壁垒。
日本在半导体材料领域的领先，主要得益于其早期在半导体领域的全面领先。日本设备和材料行业随芯片产业同步发展，尽管芯片制造地位日渐式微，但材料领域仍占据明显优势。
就光刻胶来说，每一家供应商都有自己的成分配比配方和加工工艺，使得光刻胶在敏感度、感光速度、分辨率以及对比度等性能参数上存在明显差异。日媒认为，光刻胶材料无法拆解，很难分析出制造技术，因而难以被模仿。另外，随着集成电路产业不断发展，对光刻胶的分辨率等技术性能要求也越来越高，导致新的玩家很难入场。
更重要的是，集成电路制造工艺极其复杂，一旦涉及设备、材料的调整，验证过程将十分耗时。业内信息显示，光刻胶的验证周期较长，验证过程需视客户的产能状况、生产机台安排测试时间来看，短则一年，长达3-5年。这一定程度上也导致光刻胶下游厂商的客户粘性较大，不会轻易更换供应商。
然而总会有意外的事发生。
2019年7月4日，日本政府正式启动针对韩国的半导体材料出口管制，受到管制的分别是作为半导体和显示器制造材料的光刻胶、氟化氢和氟聚酰亚胺三个品种。三星电子和SK海力士无疑首当其冲。
自那开始，韩国政府开始着手推进“半导体材料的国产化”政策，但日本同时也多次给光刻胶出口“开绿灯”。在日本限贸的背景下，韩国2020年从日本进口光刻胶的金额达到3.829亿美元，同比增长22.3％，占韩国进口光刻胶总产品比例的86.5％。
尽管韩国晶圆制造企业已开始少量采用当地生产的液态氟化氢，但光刻胶的进口额显示出，韩国对于日本光刻胶的依赖并未降低，国产化之路还有一段路要走。
国产光刻胶迎来机遇？
中国的情势也不容乐观。方正证券的报告指出，大陆企业在全球光刻胶市场的占有率不到13%。半导体光刻胶国产化率则不足5%。目前， PCB光刻胶是国产替代进度最快的，LCD光刻胶替代进度相对较快，半导体光刻胶的国产技术较国外先进技术差距最大。
从材料上看，业内专家指出，国内光刻材料（过程材料）部分产品已经开始小量试产，分辨率接近进口产品，但目前产能不大；光刻材料（结构材料）目前尚无国产替代，亟需开发包括各种PI，绝缘层聚合物材料等。尤其，在高端光刻胶的研发上，中国还面临一个待解难题——缺少EUV光刻机做验证。
根据国际半导体产业协会（SEMI）的数据，去年，晶圆制造材料的销售收入达到349 亿美元，同比增长 6.5%，以光刻胶及配套试剂、湿电子化学品和 CMP抛光材料增长最为强劲。在光刻胶类别中，高端光刻胶贡献了最大份额，收入同比增长22%。半导体制造工艺持续缩放推升对高端光刻技术的需求， EUV 和多重曝光的大量应用刺激了ArF（193nm）和EUV（13.5nm）光刻胶的更高消耗。毫无疑问，高端光刻胶将是行业未来的蓝海，而国产光刻胶还主要集中在中低端。
不过中国银河5月31日发布研报称，光刻胶供应紧张将在一定程度加速国产化步伐。在近年来国内半导体国产化的背景下，越来越多国内企业参与到光刻胶的研发当中，其中部分企业在局部领域已实现从0到1的突破。
其中，彤程新材控股子公司北京科华已实现g线/i线和KrF光刻胶量产，多家晶圆厂正在加速验证导入其KrF光刻胶产品；晶瑞股份也已量产g线/i线光刻胶，南大光电、上海新阳也正在研发光刻胶产品。此外，西陇科学的光刻胶产品处于研发送样阶段，目前正在等待潜在客户的进一步反馈。
近年来，在本土光刻胶企业加码投入研发的基础上，国家也不断推出政策支持产业发展。国家发改委、科技部等四部门联合发布的《关于扩大战略性新兴产业投资 培育壮大新增长点增长极的指导意见》指出，要加快在光刻胶、高纯靶材、大尺寸硅片、电子封装材料等领域实现突破。
短期内，光刻胶的国产化难有质的突破，但正如始于去年年末的汽车缺芯事件，让汽车制造商在零部件短缺、国际环境不稳定等因素下，对于国产MCU产品有了更高使用意愿。
因此天风证券认为，国产光刻胶发展充满机遇。一方面，下游LCD产业逐渐向国内转移，各地加码晶圆产能规划，成熟制程扩产显著，都为国产光刻胶企业提供了发展土壤与市场空间。另一方面，光刻胶具备高重要程度及成本不敏感的属性，供应链存在天然高稳定性的特点，因此在加速进口替代的趋势下，一些龙头公司有望取得更大突破。
（校对/思坦）
集微网
【中国疫苗最新权威数据：两针接种14天后保护力超七成！】
5月26日，国际医学期刊《美国医学会杂志》（The Journal ofthe American Medical Association, JAMA，IF45.54）刊登了国药集团中国生物发表的《两种新型冠状病毒灭活疫苗对成人COVID-19感染的保护效力评价》（“ Effect of 2 Inactivated SARS-CoV-2 Vaccines on Symptomatic COVID-19 Infection in Adults”）。报告依据中国生物新冠灭活疫苗Ⅲ期临床试验结果，总结分析了中国生物所属北京生物制品研究所（BIBP）、武汉生物制品研究所（WIBP）新冠灭活疫苗的有效性、安全性等Ⅲ期临床试验结果。
研究结果显示中国生物两款新冠灭活疫苗两针接种后14天，能产生高滴度抗体，形成有效保护，且全人群中和抗体阳转率达99%以上。WIV04疫苗组保护效力为72.8%，HB02疫苗组的保护效力为78.1%。安全性好，不良反应多为注射部位疼痛，程度轻，具有一过性和自限性。
这是全球首个正式发表的新冠灭活疫苗Ⅲ期临床试验结果，这也是中国新冠疫苗Ⅲ期临床试验结果的首次发表。
报告由国药集团中国生物、国家联合疫苗工程技术研究中心、武汉生物制品研究所、北京生物制品研究所、阿联酋阿布扎比卫生服务公司(SEHA)谢赫·哈利法医疗城、巴林王国军事医院、阿联酋卫生和预防部、约旦安曼哈姆扎王子医院、埃及卫生部、河南省疾病预防控制中心、北京科特统计咨询有限公司、华中科技大学、G42等多家机构和单位合作完成，通讯作者国务院联防联控机制科技攻关专家组成员、国家联合疫苗工程技术研究中心主任、科技部“863”计划疫苗项目首席科学家、国药集团中国生物董事长杨晓明等共同完成。报告于2021年3月17日提交至《JAMA》进行编审。
▲《美国医学会杂志》(The Journal of the American Medical Association,JAMA)，自1883年7月14日在美国芝加哥市创刊，迄今已有138年连续出版的历史，它是国际知名的医学杂志之一。JAMA的办刊宗旨是促进医学科学、医学技术及公共卫生事业的改善。
ABSTRACT重点摘要
本项研究结果针对中国生物两款新冠灭活疫苗随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验开展的中期分析。自2020年7月16日起，40411名受试者入组并随机分为三组，分别为铝佐剂组、新冠疫苗WIV04组和新冠疫苗HB02组。受试者在第0天和第21天接受两次肌肉注射。自第二剂接种后14天，累计确诊142例有效病例（铝佐剂组95例，WIV04组26例，HB02组21例），两种疫苗组有效率分别为72.8%和78.1%（均P<.001)。铝佐剂组出现2例重症病例，两个疫苗组均未出现重症病例。接种后7天总不良反应发生率在铝佐剂组为46.5%，WIV04组为44.2%，HB02组为41.7%。严重不良事件在三组无显著性差异。在两个疫苗组中血清阳转率均高于99.0%（与基线相比中和抗体滴度至少增加4倍），而在铝佐剂组中为2.3%。目前，该研究仍在进行中，长期保护性和安全性仍在评估中。
METHODS研究方法
本研究是采用随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验，由中国生物所属北京生物制品研究所（BIBP）和武汉生物制品研究所（WIBP）作为申办方，由参与的研究者实施并进行相关数据的收集，他们来自阿布扎比谢赫·哈利法医疗城、沙迦Al Qarain保健中心、巴林Salmanyia医院、埃及Vacsera医疗中心和Katameya医疗中心、约旦哈姆扎王子医院。另外设立了独立的数据和安全监测委员会(DSMB)用于监测安全数据并评估受试者风险。该临床方案由每个参与国的机构审查委员会批准（阿布扎比卫生COVID-19研究伦理委员会、阿联酋卫生和预防部研究伦理委员会、巴林国家卫生管理局独立研究伦理委员会、约旦哈姆扎王子医院机构审查委员会以及埃及卫生和人口部研究和卫生发展局研究伦理委员会）。所有受试者在入组前均签署知情同意书。
受试者为18岁及以上人群、既往没有SARS-CoV或新冠病毒或MERS感染史（现场询问）。每个受试者随机获取由独立统计学家生成的研究编号（每种疫苗/安慰剂都有一个唯一的编号），并随机分配到仅含氢氧化铝（铝）佐剂的安慰剂组或两种候选疫苗中的任何一组（1：1：1比例）。受试者间隔21天接受两次肌肉注射。
本项临床研究的两款疫苗WIV04和HB02分别由武汉生物制品研究所和北京生物制品研究所研制和生产，所用毒株（WIV04和HB02株）分别分离自武汉市金银潭医院的两名患者。病毒株在合格的，来自WHO的Vero细胞系中进行培养增殖，随后进行灭活和纯化。所有疫苗和安慰剂均由中国食品药品检定研究院检定，编盲后的每支疫苗以唯一编码、外观相同的单剂量小瓶进行使用。
研究中对受试者进行新冠及相关症状的知情告知，并通过研究者主动随访（每周打电话）、与受试者主动报告、哨点医院主动报告相结合的方式进行病例监测。如果受试者有以下三种症状中的一种或多种症状，则被定义为疑似新冠病例：
1）以下症状中至少两种症状持续至少2天：发热（腋温≥37.5°C)、寒颤、咽痛、鼻塞、肌肉痛、乏力、头痛、恶心或呕吐、腹泻；2）至少一种呼吸系统体征或症状（包括咳嗽、呼吸急促）、或新的嗅觉或味觉障碍、或呼吸急促；3）肺炎的临床或影像学证据。
有新冠病毒感染样症状的疑似病例要求立即到指定医院进行实验室检测，包括鼻或鼻咽拭子标本实时逆转录聚合酶链反应（RT-PCR）检测和血清标本特异性IgG抗体检测。如果患者经RT-PCR检测新冠病毒核酸呈阳性，则为实验室确诊病例。随后，病例提交至终点判定委员会进行病例确认并判定病例的严重程度。
RESULTS研究结果
本项目对46270名受试者进行了筛选，其中40411名受试者被随机分至铝佐剂组（13471人），WIV04组（13470人），HB02组（13470人）。最终40382名受试者完成了首次注射：铝佐剂组13458人，WIV04组13459人，HB02组13465人；39223名受试者完成了第二剂注射，每组的受试者分别为13071人、13066人和13086人。
项目中受试者平均年龄为36.1岁，84.4%为男性。25634人（67.1%）来自阿联酋阿布扎比，5135人（13.4%）来自阿联酋沙迦，7437人（19.5%）来自巴林。各组间的所有特征均无显著性差异。
截至2020年12月20日，首剂注射后共出现疑似病例962例。经终点判定委员会审评后，共获得255个确诊病例，其中142个确诊病例在监测期内（第二次注射14天之后），113个确诊病例在监测期外（首针注射至第35天）。
监测期内的142例病例中，95例在铝佐剂组，26例在WIV04组，21例在HB02组。与铝佐剂组相比，WIV04组保护效力为72.8% (95%CI,58.1%-82.4%)，HB02组的保护效力为78.1% (95%CI,64.8%-86.3%)。
自第二剂注射14天后共检定出47例无症状病例：铝佐剂组21例，WIV04组16例，HB02组10例。将这些无症状病例纳入主要分析集后，则WIV04疫苗的预估保护效力为64.0%（95%CI,48.8%-74.7%）,HB02疫苗的预估保护效力为73.5%（95%CI,60.6%-82.2%）。
在首针注射35天之内（监测期外），共检定出113例确诊病例：铝佐剂组43例，WIV04组43例，HB02组27例。结果显示，WIV04疫苗接种首针后针对确诊COVID-19病例的保护效力为50.3%（95%CI,33.6%-62.7%），HB02疫苗为65.5%（95%CI,52.0%-75.1%）。第21天（第二次注射日期）之前，铝佐剂组与HB02组、WIV04组之间的发病率相似，第二剂接种后，与铝佐剂组相比，疫苗组发病率显著降低。
在收集的病例中，仅铝佐剂组出现2例重症病例，而两个疫苗组均未出现重症病例，因此疫苗组对新冠肺炎重症的保护效力为100%。然而，鉴于重症病例的数量较少，结果还有待进一步收集。整个随访期间未出现死亡病例。
在免疫原性研究中，基线时中和抗体几何平均滴度（GMTs）在两个疫苗组均为2.3，铝佐剂组为2.4，第二剂接种14天的GMTs在WIV04组中为94.5(95%CI,89.7-99.5)，在HB02组中为156.0(95%CI,149.6-162.7)，铝佐剂组为2.7(95%CI,2.6-2.8)。WIV04组、HB02组和铝佐剂组的血清阳转率（4倍增长）分别为99.3%、100.0%和2.3%。
安全性方面，每剂次接种后7天内，WIV04组有5957人(44.2%)、HB02组有5623人(41.7%)、铝佐剂组有6250人(46.5%)报告了不良事件。三组报告的最常见的不良事件是注射部位疼痛(24.3%、19.4%、27.9%)，其次是头痛(12.9%、13.1%、12.6%)。大多数不良事件为轻度（1级或2级)，具有一过性和自限性，不需要特殊治疗。接种后8 - 28天，非征集不良事件发生率WIV04组、HB02组和铝佐剂组分别为16.1%、15.5%和15.4%。
非征集不良事件(与注射相关或者无关)，非征集不良事件发生率WIV04组、HB02组和铝佐剂组分别为48.3%、46.1%和50.5%。随访期间共发生严重不良事件（SAE）201起(3级或以上)，3组发生率分别为WIV04组0.5%，HB02组0.4%，铝佐剂组0.6%，三组间无显著性差异。（国资小新微信公众号）
5月26日，国际医学期刊《美国医学会杂志》（The Journal ofthe American Medical Association, JAMA，IF45.54）刊登了国药集团中国生物发表的《两种新型冠状病毒灭活疫苗对成人COVID-19感染的保护效力评价》（“ Effect of 2 Inactivated SARS-CoV-2 Vaccines on Symptomatic COVID-19 Infection in Adults”）。报告依据中国生物新冠灭活疫苗Ⅲ期临床试验结果，总结分析了中国生物所属北京生物制品研究所（BIBP）、武汉生物制品研究所（WIBP）新冠灭活疫苗的有效性、安全性等Ⅲ期临床试验结果。
研究结果显示中国生物两款新冠灭活疫苗两针接种后14天，能产生高滴度抗体，形成有效保护，且全人群中和抗体阳转率达99%以上。WIV04疫苗组保护效力为72.8%，HB02疫苗组的保护效力为78.1%。安全性好，不良反应多为注射部位疼痛，程度轻，具有一过性和自限性。
这是全球首个正式发表的新冠灭活疫苗Ⅲ期临床试验结果，这也是中国新冠疫苗Ⅲ期临床试验结果的首次发表。
报告由国药集团中国生物、国家联合疫苗工程技术研究中心、武汉生物制品研究所、北京生物制品研究所、阿联酋阿布扎比卫生服务公司(SEHA)谢赫·哈利法医疗城、巴林王国军事医院、阿联酋卫生和预防部、约旦安曼哈姆扎王子医院、埃及卫生部、河南省疾病预防控制中心、北京科特统计咨询有限公司、华中科技大学、G42等多家机构和单位合作完成，通讯作者国务院联防联控机制科技攻关专家组成员、国家联合疫苗工程技术研究中心主任、科技部“863”计划疫苗项目首席科学家、国药集团中国生物董事长杨晓明等共同完成。报告于2021年3月17日提交至《JAMA》进行编审。
▲《美国医学会杂志》(The Journal of the American Medical Association,JAMA)，自1883年7月14日在美国芝加哥市创刊，迄今已有138年连续出版的历史，它是国际知名的医学杂志之一。JAMA的办刊宗旨是促进医学科学、医学技术及公共卫生事业的改善。
ABSTRACT重点摘要
本项研究结果针对中国生物两款新冠灭活疫苗随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验开展的中期分析。自2020年7月16日起，40411名受试者入组并随机分为三组，分别为铝佐剂组、新冠疫苗WIV04组和新冠疫苗HB02组。受试者在第0天和第21天接受两次肌肉注射。自第二剂接种后14天，累计确诊142例有效病例（铝佐剂组95例，WIV04组26例，HB02组21例），两种疫苗组有效率分别为72.8%和78.1%（均P<.001)。铝佐剂组出现2例重症病例，两个疫苗组均未出现重症病例。接种后7天总不良反应发生率在铝佐剂组为46.5%，WIV04组为44.2%，HB02组为41.7%。严重不良事件在三组无显著性差异。在两个疫苗组中血清阳转率均高于99.0%（与基线相比中和抗体滴度至少增加4倍），而在铝佐剂组中为2.3%。目前，该研究仍在进行中，长期保护性和安全性仍在评估中。
METHODS研究方法
本研究是采用随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验，由中国生物所属北京生物制品研究所（BIBP）和武汉生物制品研究所（WIBP）作为申办方，由参与的研究者实施并进行相关数据的收集，他们来自阿布扎比谢赫·哈利法医疗城、沙迦Al Qarain保健中心、巴林Salmanyia医院、埃及Vacsera医疗中心和Katameya医疗中心、约旦哈姆扎王子医院。另外设立了独立的数据和安全监测委员会(DSMB)用于监测安全数据并评估受试者风险。该临床方案由每个参与国的机构审查委员会批准（阿布扎比卫生COVID-19研究伦理委员会、阿联酋卫生和预防部研究伦理委员会、巴林国家卫生管理局独立研究伦理委员会、约旦哈姆扎王子医院机构审查委员会以及埃及卫生和人口部研究和卫生发展局研究伦理委员会）。所有受试者在入组前均签署知情同意书。
受试者为18岁及以上人群、既往没有SARS-CoV或新冠病毒或MERS感染史（现场询问）。每个受试者随机获取由独立统计学家生成的研究编号（每种疫苗/安慰剂都有一个唯一的编号），并随机分配到仅含氢氧化铝（铝）佐剂的安慰剂组或两种候选疫苗中的任何一组（1：1：1比例）。受试者间隔21天接受两次肌肉注射。
本项临床研究的两款疫苗WIV04和HB02分别由武汉生物制品研究所和北京生物制品研究所研制和生产，所用毒株（WIV04和HB02株）分别分离自武汉市金银潭医院的两名患者。病毒株在合格的，来自WHO的Vero细胞系中进行培养增殖，随后进行灭活和纯化。所有疫苗和安慰剂均由中国食品药品检定研究院检定，编盲后的每支疫苗以唯一编码、外观相同的单剂量小瓶进行使用。
研究中对受试者进行新冠及相关症状的知情告知，并通过研究者主动随访（每周打电话）、与受试者主动报告、哨点医院主动报告相结合的方式进行病例监测。如果受试者有以下三种症状中的一种或多种症状，则被定义为疑似新冠病例：
1）以下症状中至少两种症状持续至少2天：发热（腋温≥37.5°C)、寒颤、咽痛、鼻塞、肌肉痛、乏力、头痛、恶心或呕吐、腹泻；2）至少一种呼吸系统体征或症状（包括咳嗽、呼吸急促）、或新的嗅觉或味觉障碍、或呼吸急促；3）肺炎的临床或影像学证据。
有新冠病毒感染样症状的疑似病例要求立即到指定医院进行实验室检测，包括鼻或鼻咽拭子标本实时逆转录聚合酶链反应（RT-PCR）检测和血清标本特异性IgG抗体检测。如果患者经RT-PCR检测新冠病毒核酸呈阳性，则为实验室确诊病例。随后，病例提交至终点判定委员会进行病例确认并判定病例的严重程度。
RESULTS研究结果
本项目对46270名受试者进行了筛选，其中40411名受试者被随机分至铝佐剂组（13471人），WIV04组（13470人），HB02组（13470人）。最终40382名受试者完成了首次注射：铝佐剂组13458人，WIV04组13459人，HB02组13465人；39223名受试者完成了第二剂注射，每组的受试者分别为13071人、13066人和13086人。
项目中受试者平均年龄为36.1岁，84.4%为男性。25634人（67.1%）来自阿联酋阿布扎比，5135人（13.4%）来自阿联酋沙迦，7437人（19.5%）来自巴林。各组间的所有特征均无显著性差异。
截至2020年12月20日，首剂注射后共出现疑似病例962例。经终点判定委员会审评后，共获得255个确诊病例，其中142个确诊病例在监测期内（第二次注射14天之后），113个确诊病例在监测期外（首针注射至第35天）。
监测期内的142例病例中，95例在铝佐剂组，26例在WIV04组，21例在HB02组。与铝佐剂组相比，WIV04组保护效力为72.8% (95%CI,58.1%-82.4%)，HB02组的保护效力为78.1% (95%CI,64.8%-86.3%)。
自第二剂注射14天后共检定出47例无症状病例：铝佐剂组21例，WIV04组16例，HB02组10例。将这些无症状病例纳入主要分析集后，则WIV04疫苗的预估保护效力为64.0%（95%CI,48.8%-74.7%）,HB02疫苗的预估保护效力为73.5%（95%CI,60.6%-82.2%）。
在首针注射35天之内（监测期外），共检定出113例确诊病例：铝佐剂组43例，WIV04组43例，HB02组27例。结果显示，WIV04疫苗接种首针后针对确诊COVID-19病例的保护效力为50.3%（95%CI,33.6%-62.7%），HB02疫苗为65.5%（95%CI,52.0%-75.1%）。第21天（第二次注射日期）之前，铝佐剂组与HB02组、WIV04组之间的发病率相似，第二剂接种后，与铝佐剂组相比，疫苗组发病率显著降低。
在收集的病例中，仅铝佐剂组出现2例重症病例，而两个疫苗组均未出现重症病例，因此疫苗组对新冠肺炎重症的保护效力为100%。然而，鉴于重症病例的数量较少，结果还有待进一步收集。整个随访期间未出现死亡病例。
在免疫原性研究中，基线时中和抗体几何平均滴度（GMTs）在两个疫苗组均为2.3，铝佐剂组为2.4，第二剂接种14天的GMTs在WIV04组中为94.5(95%CI,89.7-99.5)，在HB02组中为156.0(95%CI,149.6-162.7)，铝佐剂组为2.7(95%CI,2.6-2.8)。WIV04组、HB02组和铝佐剂组的血清阳转率（4倍增长）分别为99.3%、100.0%和2.3%。
安全性方面，每剂次接种后7天内，WIV04组有5957人(44.2%)、HB02组有5623人(41.7%)、铝佐剂组有6250人(46.5%)报告了不良事件。三组报告的最常见的不良事件是注射部位疼痛(24.3%、19.4%、27.9%)，其次是头痛(12.9%、13.1%、12.6%)。大多数不良事件为轻度（1级或2级)，具有一过性和自限性，不需要特殊治疗。接种后8 - 28天，非征集不良事件发生率WIV04组、HB02组和铝佐剂组分别为16.1%、15.5%和15.4%。
非征集不良事件(与注射相关或者无关)，非征集不良事件发生率WIV04组、HB02组和铝佐剂组分别为48.3%、46.1%和50.5%。随访期间共发生严重不良事件（SAE）201起(3级或以上)，3组发生率分别为WIV04组0.5%，HB02组0.4%，铝佐剂组0.6%，三组间无显著性差异。（国资小新微信公众号）
王羲之书《乐毅论》
——旧拓本 美国安思远藏
《乐毅论》是三国时期魏夏侯玄（泰初）撰写的一篇文章，文中论述的是战国时代燕国名将乐毅及其征讨各国之事。传王羲之抄写这篇文章，是书付其子宫奴的。有人考证说，官奴是王献之。这一书迹，早在去东晋未远的南朝曾被论及。梁武帝在与陶宏景讨论内府所藏的这篇书迹时说：“逸少迹无甚极细书，《乐毅论》乃微粗健，恐非真迹”，陶宏景表示赞同，曰：“《乐毅论》愚心近甚疑是摹而不敢轻言，今旨以为非真，窃自信颇涉有悟。”那么，梁朝内府的藏本，宜是摹本而非真迹。
尽管如此，陈、隋之际释智永却视《乐毅论》为王羲之正书第一。据他说：“梁世模出，天下珍之。自萧、阮之流，莫不临学。陈天嘉（650——565）中，人得以献文帝，帝赐始兴王，王作牧境中，即以见示。吾昔闻其妙，今睹其真，阅玩良久，匪朝伊夕。始兴薨後，仍属废帝。废帝既殁，又属余杭公主，公主以帝王所重，恒加宝爱，陈世诸王，皆求不得。及天下一统，四海同文，处处追寻，累载方得。”
唐朝初年，《乐毅论》入於内府，曾经褚遂良检校鉴定，认定为真迹。褚氏著录内府所收王羲之书迹，为《右军书目》，列《乐毅论》为王氏正书第一，并注明“四十四行，书付官奴”。唐太宗最为宝重的书迹是《兰亭序》与《乐毅论》。唐内府收藏的《乐毅论》，最初摹拓分赐大臣是在贞观年间。褚遂良《榻本（乐毅论）记》曰：贞观十三年（639）四月九日，命直弘文馆冯承素摹榻，分赐长孙无忌、房玄龄、高士廉、侯君集、魏徵、杨师道六人，“於是在外乃有六本。”武平一《徐氏法书记》载：“至高宗又敕冯承素、诸葛贞榻《乐毅论》及杂帖数本，赐长孙无忌等六人，在外方有。”摹本的传布范围，限於皇亲国戚或近侍大臣而已，世人罕见其貌。
《乐毅论》墨迹本今已不传，真迹则更不待言了。据唐韦述《叙书录》称，内府所藏的《乐毅论》，“长安、神龙之际，太平安乐公主奏借出外榻写”，“因此遂失所在”。徐浩《古迹记》记载得更为具体一些，曰：後归武则天女太平公主，其後为一咸阳老妪窃去，县吏寻觉,老妪投之竈下，真迹遂永绝於世。宋朝程大昌肯定了这一说法，其所著《考古编》卷八谓：“开元五年（717）裒大王真迹为百五十八卷，以《黄庭经》为正书第一，无《兰亭》、《乐毅》，则开元时真本不存明矣。今世传本，必是摹榻，又未必正是当时传本。按，褚遂良、武平一皆言贞观中尝敕冯承素等榻本赐长孙无忌等六人，人间遂有六本，其内本之经褚河南叙录者，凡接缝及卷首、卷尾皆印‘贞观二年’以识。今传本又皆无之，知是榻非原榻不疑也。”《宣和书谱》著录的《乐毅论》，恐怕就是程大昌所指的非原榻的再榻本。
另外，宋沈括在《梦溪笔谈》卷十七中还提出一新说，他认为“王羲之书，旧传惟《乐毅论》乃羲之亲书於石，其他皆纸素所传。唐太宗裒聚二王墨迹，惟《乐毅论》石本在。其後随太宗人昭陵。朱梁时，耀州节度使温韬发昭陵得之，复传人间。或曰‘公主以伪本易之，元石曾入旷」。本朝高绅学士家，皇佑中绅之子高安世为钱塘主簿，《乐毅论》在其家，予尝见之。时石已破缺，末后独有一 ‘海’字者是也。其後十余年，安世在苏州，石已破为数片，以铁束之，後安世死，石不知所在。或云‘苏州一富家得之。’亦不复见。今传《乐毅论》，皆摹本也。笔画无复昔之清劲。羲之小楷字於此殆绝，《遗教经》之类，皆非其比也。”沈括此说实际上是把传世的石刻榻本追认到王羲之那里，以他所见的刻石为原石。权作一说存之。
《越州石氏本》榻本，日本东京国立博物馆藏。传为宋高绅任湖北转运使时得《乐毅论》刻本残石於秣陵，石存前半段二十余行。沈括尝亲见，并认为是王羲之亲书於石的刻石。宋欧阳修《集古录跋尾》卷四亦有类似沈括之说的记载：“右《乐毅论》石，在故高绅学士家。绅死，人初不知惜，好事者往往就阅，或模传其本，其家遂秘密之，渐为难得。後其子弟以其石质钱於富人，而富人家失火，遂焚其石，今无复有本矣。”现在传世的《乐毅论》，皆摹刻本。著名者，南宋有越州石邦哲《越州石氏帖》本，明朝有文氏《停云馆帖》本、陈巗《玉烟堂帖》本、吴廷《余清斋帖》本、王肯堂《郁冈斋帖》本，清朝有冯铨《快雪堂帖》本。《越州石氏帖》本，仅存二十九行，帖首第一至五行下方缺一角，第一行“初”字，第二行“为劣是以叙而”六字，第四行“必迂回”三字，第五行“其”字。第二十九行仅剩行末“海”字，亦称“海字本”，与沈括所记相符，当是据高绅所藏残石旧本摹刻。
《余清斋帖本》榻本，北京故宫博物院藏。《余清斋帖》乃吴廷摹刻於明朝万 历二十四年（1596），摹刻皆精善，可惜刻於木板。但仍然是明朝丛帖名刻，杨守敬认为“出明代诸集帖之上。”今初榻本，比之《停云馆帖》等，尤为难得。其中《乐毅论》帖，未有“异僧权”三字，其下又增刻“永和四年十二月廿四日书付官奴”一行。《珊瑚网》卷一录董其昌跋“梁摹《乐毅论》真迹”云：“余所见《乐毅论》宋榻本，及唐贞观摹真迹，二本皆无'付官奴'三字，独此有之。”董氏所见，可能是吴廷收刻《乐毅论》所据的原本。又，“异”为隋朝朱异的押署，“僧权”为梁朝徐僧权的押署，见唐张彦远《历代名画记》“叙自古跋尾押署”条。
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