普克鲁胺(proxalutamide)成为中国首个公布3期临床试验关键数据结果的新冠口服药物。

目前的新冠抗病毒药物(包括已上市和在研的)大致有两种类型,分别是:

-3CL蛋白酶抑制剂,比如辉瑞的Paxlovid、盐野义的S-217622和前沿生物的FB2001;
-核苷类似物,比如默沙东的Molnupiravir、吉利德的Remdersivir和君实生物的VV116。

而普克鲁胺走的时候完全不同的一条路线。



关于这个药物我之前写过很多,先说一下它的原理。这部分去年写过了,看过的朋友可以直接跳到下一段。

普克鲁胺原本是中国开拓药业用于治疗前列腺癌的药物,它是一种雄激素受体(AR)拮抗剂。

先简单说一下AR拮抗剂的原理。

AR是前列腺癌产生的一种驱动因素,高雄激素水平对前列腺癌的控制是不利的。所以激素治疗在前列腺癌治疗方面起到了很关键的作用(类似的还有乳腺癌),像比卡鲁胺、恩杂鲁胺和我们要说的普克鲁胺,都属于AR拮抗剂,这些药物通过抑制AR,阻断雄激素发挥生物活性,从而抑制前列腺癌的进展。

那么,普克鲁胺是怎么跟新冠扯上关系的呢?

新冠疫情发展至今,全球已经有了数亿感染者。在一些临床研究中科研人员发现重症患者几个特点:

-成年女性的重症率显著低于成年男性。
-癌症患者的重症率更高,但是正在接受雄激素剥夺治疗(ADT) 重症率有所降低。

而分子生物学的研究显示,雄激素可以调节人体细胞表面两种受体——ACE2和TMPRSS2的表达。ACE2大家都比较熟悉了,这是新冠病毒入侵人体细胞的受体,TMPRSS2则起到「助攻」的作用,它会切割ACE2和新冠病毒S蛋白的细胞表面蛋白酶。

进一步研究发现,普克鲁胺可以起到抑制AR的作用,从而下调肺和心脏中ACE2和TMPRSS2的表达水平。

这,就是将普克鲁胺用于治疗新冠的理论基础。



普克鲁胺之前的临床试验可谓是一波三折,数据很亮眼,但是也遭到了不少质疑。

根据普克鲁胺去年10月公布的在巴西的一项临床试验,这个药将门诊患者的住院率降低91%,而在巴西另外一项临床试验中,重症患者的死亡风险降低了92%,并且缩短了平均住院时间9天。

但是这些试验结果遭到了不少质疑,甚至Science都专门发文章了,比如在那个重症的临床试验中,接受标准护理治疗的安慰剂组,病死率高达47.6%,也就是说几乎两名重症患者就有一名死亡,这个数值有些过高了。

而在去年12月底,主要在美国开展的3期临床试验发布了中期结果,普克鲁胺未达到统计学显著性。



所以这个药可以说是一波三折,数据亮眼,但争议不断。而今天公布的3期临床试验关键数据结果也引发了很多关注。

该试验结果是随机对照临床试验,对照组和试验组1:1,试验组每日口服1次普克鲁胺200mg+标准治疗。入组时间为去年4月24日12月24日,共733名志愿者(727名来自美国)。关键试验结果公布在开拓药业官网上,数据如下:

1. 普克鲁胺可有效降低新冠患者的住院/死亡率,特别是对于服药超过7天的全部患者,相应保护率达100%。

-在所有随机且服药至少1天的受试者中(N=730),对照组及普克鲁胺组的住院事件数分别为8例(含一例死亡)及4例(无死亡),相应保护率为50%(所有受试者均因新冠住院);

-在完成服药大于1天的受试者中(N=721),对照组及普克鲁胺组的住院事件数分别为7例(含一例死亡)及2例(无死亡),相应保护率为71%;

-在完成服药大于7天的受试者中(N=693),对照组及普克鲁胺组住院事件数分别为 6例(含一例死亡)及0例(p﹤0.02),相应保护率为100%。

2. 普克鲁胺在伴有高风险因素的受试者中(特别是中高年龄组),能显著降低住院/死亡率。

-例如年龄≥60岁且伴有至少一个基础疾病(例如肥胖、糖尿病、高血压等)的受试者,普克鲁胺可显著降低住院/死亡率(p﹤0.02),相应保护率为100%;普克鲁胺组无住院或死亡。

3. 普克鲁胺可显著持续降低新冠病毒载量,并改善新冠相关症状。

-相对于对照组,普克鲁胺治疗组从给药第3天到第28天,可显著持续降低新冠病毒载量(第3天及第28天,p﹤0.01)。

-症状改善方面,普克鲁胺组较对照组可更好地改善新冠肺炎的部分相关症状如发热、气短、咳嗽,且改善持续优于对照组到至少第28天。

4. 该3期全球多中心临床试验99%的受试者来自美国,入组不排除受试者接种疫苗,也不要求受试者有风险因素。

而在安全性方面,普克鲁胺安全性良好,普克鲁胺治疗轻中症新冠受试者的整体耐受性良好,安全可控。整个试验过程中,不良事件发生率分别为对照组7.9%及普克鲁胺组9.6%,其中大部分为轻度,最常见的不良事件为眩晕(对照组及普克鲁胺组均为1.1%),其余任何一种不良事件发生率均﹤1%。研究中未发生任何严重不良事件。



整体上看,普克鲁胺在这项主要开展于美国的临床试验当中,展现出了优秀的效力和安全性。

目前研究结果尚未经过同行评议,最终需要以论文形式发表的为准。另外目前的主要变异体为Omicron,而研究结束时Omicron处于开始爆发期,因此该药对Omicron的效果还需要更多分析。Omicron可以通过不依赖TMPRSS2(普克鲁胺作用靶点之一)的方式进入细胞,增强对呼吸道上皮细胞的感染性,使得在较低病毒载量时有更强的传染性(相对于原始毒株),因此可能效力会出现一定下降。

但总而言之,如果该试验结果最终获得认可,那么这将是迄今为止国内表现最好的新冠口服抗病毒药物。目前我们的疫情防控形势很严峻,期待普克鲁胺能在将来的抗疫过程中挽救更多的生命。

#庄医生的疫情笔记#

2022开年后“最亮眼的8位女演员”,袁泉第3,海清只能排第2
2022年刚刚过去了三个月,就有多部优质佳剧接连开播,既有《人世间》这样以年代为底蕴的厚重故事,也有像《开端》这样脑洞大开带有奇幻色彩的剧集,更有如《猎罪图鉴》这般以犯罪故事剖析人性底色的悬疑剧……

电视剧精彩,演员们的演技也让观众赞不绝口,那么我们今天就来一起聊一聊,2022年开年最亮眼的八位女演员:

  一:殷桃《人世间》
在2022年初开播的众多影视剧中,最能牵动观众心神的,还要数年代大剧《人世间》。

这部剧以东北光字片居民区为锚点,以周家兄妹三人的成长展现时代的变革,很朴素也很真实,所以才会让观众格外有代入感,而在这部《人世间》中,最让观众感到心疼的角色,就是殷桃饰演的郑娟。

殷桃本就是白玉兰视后,演技非常优秀,她演绎的郑娟出身贫穷命运波折,但是却凭借着一股韧劲儿把一家老小照顾得妥妥当当,可以说就像是那个时代所有女性的缩影,看似柔弱,却十分地坚强。

科班出身的殷桃演过太多优秀的话剧和影视剧,不仅是国内最年轻的金狮奖得主,还曾凭借《鸡毛飞上天》中的优秀表现斩获白玉兰大奖,而她这次在《人世间》中的演技值得拿下更多大奖。

  二:海清《心居》
擅长演绎生活剧的海清曾经多次提名视后大奖,却总是差了那么一口气,这次她带着《心居》再度来袭,真正让观众感受到了什么叫生活剧中的“演技天花板”。

她演绎的冯晓琴是嫁进上海的外地媳妇,最大的梦想就是能在上海买一个属于自己的小房子,这样让会让她觉得自己在上海扎了根,只可惜房子没有买到,她的丈夫却不幸去世,冯晓琴在照顾家庭之余咬牙扛起了生活的重担,送外卖做保洁开养老院,风风火火绝不认输。

不得不说,海清在生活剧这一块儿的演技简直就是满分,不仅毫无表演痕迹,还让观众格外地有代入感,像是在《心居》中,冯晓琴的大姑姐顾清俞看不起她,每次说出的话也很有针对性,可偏偏冯晓琴一开始有求于她想要借钱,丈夫意外去世后更是憋着一口气不想让任何人瞧不起,所以在海清的演绎下,冯晓琴越是坚强,观众越憋屈,这样的演技实在是让人赞叹。

  三:袁泉《相逢时节》
近几年袁泉很少出演电视剧,所以这次她能够主演正午阳光出品的《相逢时节》还是挺让观众感到惊喜的。

熟悉袁泉的观众都知道,袁泉虽然没有国际大奖傍身,但科班出身的她演技非常扎实,再加上立体又混血感十足的五官和文艺气质,所以最适合演绎故事感十足的都市女性,而《相逢时节》中宁宥一角简直是为她量身定制一般。

而袁泉也不负众望,不仅演出了宁宥这个角色因为世仇和简宏成相爱却不能在一起的无奈和认命,更演出了面对母亲和弟弟的指责时那种沉郁和疲惫感,让观众一眼望过去就能从她的眼睛里看出心灰意冷。

  四:白百何《我们的婚姻》
很多人对白百何的第一印象就是“票房女王”,但实际上白百何不论是电影还是电视剧都非常擅长,而在《我们的婚姻》这部剧中,她饰演的沈慧星一角就狠狠地击中了观众的心。

众所周知,白百何演戏的特质就是干脆利落,而她也把这种特质带到了角色身上,于是她饰演的沈慧星在当家庭主妇的时候能教育女儿照顾丈夫做好后勤工作,把一切都打理得面面俱到,等到她重返职场更是雷厉风行,升职加薪一路红火,还用言语和实际行动让丈夫认识到婚姻不应该只是女性单方面的付出。

果然白姐就是白姐,一出手就霸气十足。

  五:黄小蕾《人世间》
黄小蕾虽然只是《人世间》中的一个配角,但是她的演技格外出挑。

她饰演的乔春燕敢爱敢恨为人大方,怎么看怎么讨喜,可以说是《人世间》这部年代大剧中最出彩的角色之一了。

其实黄小蕾并非科班出身,但是她的演技却十分地有灵气,在电影《人潮汹涌》中,她饰演的火锅店老板晖姐哪怕经历了很多背叛和打击,在许愿的时候仍然只有“希望天下骗子死光光”这个看似狠厉实则带有一丝天真的愿望,让观众感到心疼的同时又印象深刻。

相信在《人世间》之后,黄小蕾能够出演更多优质剧。

  六:赵今麦《开端》
2022年的“开端”,让无数观众记住了《开端》里那辆反复爆炸的公交车,还有红色塑料袋里的高压锅,以及在公交车上挺身而出想方设法拯救众人的大学生李诗情(赵今麦饰)。

童星出身的赵今麦在2020以双料第一的好成绩考入了中国戏剧学院,不过一年半就让观众看到了她演技上的巨大进步。在《开端》这部剧开播之前,赵今麦在观众的印象中演的多半是一些小女孩的角色,也给大家留下了“戏路不宽”的印象,她参演的《小别离》《少年派》,演技很灵气,但总给观众一种长不大的错觉。

而《开端》热播,但观众看到赵今麦的可塑性。她扮演的女大学生,凭借一腔热血,想拯救全身人,当经历无数次失败,还被凶手反捅时,她心态差点崩了,惊愕惶恐的眼神,让观众一秒入戏。

  七:宋祖儿《才不要和老板谈恋爱》
同样是童星出身,宋祖儿也很优秀,并且考入了北京电影学院,她的演技早在《乔家的儿女》中就得到了认证,还因为哭戏代入感强得到了观众“哭戏卷王”的称赞。

而在今年的这部《才不要和老板谈恋爱》中,让观众看到了宋祖儿更加活泼灵动的一面。

她饰演的钱唯从“恋爱脑”到“一心向学”中间只差了一个阴差阳错的穿越,也正是因为这次穿越,才让她认识到了过去的十年里那些曾经被自己地忽略的小细节。

说句实在话,这部剧并没有多优秀,但是却因为宋祖儿的演技灵动有趣多了很多看点,也让观众更加赞叹宋祖儿的演技。

  八:张佳宁《一闪一闪亮星星》
同样是穿越回学生时代的题材,张佳宁在《一闪一闪亮星星》中的表演同样让观众赞叹不已。

张佳宁绝对称得上是青年女演员里的“剧抛脸”,她是《知否知否应是绿肥红瘦》里的盛如兰,也是《如懿传》里的颖妃,还是《海上牧云记》里的牧云严霜,每个角色都让观众印象深刻,又让大家想不到她们是同一个人,足以证明张佳宁的演技之精湛。

这次她在《一闪一闪亮星星》中的表演也是灵气十足,给观众的感觉就像是一个活泼的高中生,不仅接地气,还让人十分有代入感。

清明时分,西雅图居然难得的阳光明媚。家门口的樱花在我出差的短短四天里开得肆无忌惮,一点没有了我走之前每天对着她望眼欲穿时她展现出来的含苞待放的羞涩[doge],原来草木也会来hard to get。早上收拾了一下菜园子,采了一些鲜嫩的婆婆丁,也算是清明采青了。盐水洗净后把根晾干留着煮水喝,嫩叶和小菠菜叶一起打汁做了青团。做了两种馅儿,一种是自己炒的红豆沙,加了陈皮、玫瑰和核桃仁,更有口感,另一种是咸蛋黄肉松海苔,加的是番茄干蛋黄酱[笑而不语]。吉吉创意菜之—婆婆丁青团,健康美味。做完看阳光还在,出门慢跑了一圈,回来喝茶,晚上做会[微风][馋嘴]


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