普克鲁胺(proxalutamide)成为中国首个公布3期临床试验关键数据结果的新冠口服药物。

目前的新冠抗病毒药物(包括已上市和在研的)大致有两种类型,分别是:

-3CL蛋白酶抑制剂,比如辉瑞的Paxlovid、盐野义的S-217622和前沿生物的FB2001;
-核苷类似物,比如默沙东的Molnupiravir、吉利德的Remdersivir和君实生物的VV116。

而普克鲁胺走的时候完全不同的一条路线。



关于这个药物我之前写过很多,先说一下它的原理。这部分去年写过了,看过的朋友可以直接跳到下一段。

普克鲁胺原本是中国开拓药业用于治疗前列腺癌的药物,它是一种雄激素受体(AR)拮抗剂。

先简单说一下AR拮抗剂的原理。

AR是前列腺癌产生的一种驱动因素,高雄激素水平对前列腺癌的控制是不利的。所以激素治疗在前列腺癌治疗方面起到了很关键的作用(类似的还有乳腺癌),像比卡鲁胺、恩杂鲁胺和我们要说的普克鲁胺,都属于AR拮抗剂,这些药物通过抑制AR,阻断雄激素发挥生物活性,从而抑制前列腺癌的进展。

那么,普克鲁胺是怎么跟新冠扯上关系的呢?

新冠疫情发展至今,全球已经有了数亿感染者。在一些临床研究中科研人员发现重症患者几个特点:

-成年女性的重症率显著低于成年男性。
-癌症患者的重症率更高,但是正在接受雄激素剥夺治疗(ADT) 重症率有所降低。

而分子生物学的研究显示,雄激素可以调节人体细胞表面两种受体——ACE2和TMPRSS2的表达。ACE2大家都比较熟悉了,这是新冠病毒入侵人体细胞的受体,TMPRSS2则起到「助攻」的作用,它会切割ACE2和新冠病毒S蛋白的细胞表面蛋白酶。

进一步研究发现,普克鲁胺可以起到抑制AR的作用,从而下调肺和心脏中ACE2和TMPRSS2的表达水平。

这,就是将普克鲁胺用于治疗新冠的理论基础。



普克鲁胺之前的临床试验可谓是一波三折,数据很亮眼,但是也遭到了不少质疑。

根据普克鲁胺去年10月公布的在巴西的一项临床试验,这个药将门诊患者的住院率降低91%,而在巴西另外一项临床试验中,重症患者的死亡风险降低了92%,并且缩短了平均住院时间9天。

但是这些试验结果遭到了不少质疑,甚至Science都专门发文章了,比如在那个重症的临床试验中,接受标准护理治疗的安慰剂组,病死率高达47.6%,也就是说几乎两名重症患者就有一名死亡,这个数值有些过高了。

而在去年12月底,主要在美国开展的3期临床试验发布了中期结果,普克鲁胺未达到统计学显著性。



所以这个药可以说是一波三折,数据亮眼,但争议不断。而今天公布的3期临床试验关键数据结果也引发了很多关注。

该试验结果是随机对照临床试验,对照组和试验组1:1,试验组每日口服1次普克鲁胺200mg+标准治疗。入组时间为去年4月24日12月24日,共733名志愿者(727名来自美国)。关键试验结果公布在开拓药业官网上,数据如下:

1. 普克鲁胺可有效降低新冠患者的住院/死亡率,特别是对于服药超过7天的全部患者,相应保护率达100%。

-在所有随机且服药至少1天的受试者中(N=730),对照组及普克鲁胺组的住院事件数分别为8例(含一例死亡)及4例(无死亡),相应保护率为50%(所有受试者均因新冠住院);

-在完成服药大于1天的受试者中(N=721),对照组及普克鲁胺组的住院事件数分别为7例(含一例死亡)及2例(无死亡),相应保护率为71%;

-在完成服药大于7天的受试者中(N=693),对照组及普克鲁胺组住院事件数分别为 6例(含一例死亡)及0例(p﹤0.02),相应保护率为100%。

2. 普克鲁胺在伴有高风险因素的受试者中(特别是中高年龄组),能显著降低住院/死亡率。

-例如年龄≥60岁且伴有至少一个基础疾病(例如肥胖、糖尿病、高血压等)的受试者,普克鲁胺可显著降低住院/死亡率(p﹤0.02),相应保护率为100%;普克鲁胺组无住院或死亡。

3. 普克鲁胺可显著持续降低新冠病毒载量,并改善新冠相关症状。

-相对于对照组,普克鲁胺治疗组从给药第3天到第28天,可显著持续降低新冠病毒载量(第3天及第28天,p﹤0.01)。

-症状改善方面,普克鲁胺组较对照组可更好地改善新冠肺炎的部分相关症状如发热、气短、咳嗽,且改善持续优于对照组到至少第28天。

4. 该3期全球多中心临床试验99%的受试者来自美国,入组不排除受试者接种疫苗,也不要求受试者有风险因素。

而在安全性方面,普克鲁胺安全性良好,普克鲁胺治疗轻中症新冠受试者的整体耐受性良好,安全可控。整个试验过程中,不良事件发生率分别为对照组7.9%及普克鲁胺组9.6%,其中大部分为轻度,最常见的不良事件为眩晕(对照组及普克鲁胺组均为1.1%),其余任何一种不良事件发生率均﹤1%。研究中未发生任何严重不良事件。



整体上看,普克鲁胺在这项主要开展于美国的临床试验当中,展现出了优秀的效力和安全性。

目前研究结果尚未经过同行评议,最终需要以论文形式发表的为准。另外目前的主要变异体为Omicron,而研究结束时Omicron处于开始爆发期,因此该药对Omicron的效果还需要更多分析。Omicron可以通过不依赖TMPRSS2(普克鲁胺作用靶点之一)的方式进入细胞,增强对呼吸道上皮细胞的感染性,使得在较低病毒载量时有更强的传染性(相对于原始毒株),因此可能效力会出现一定下降。

但总而言之,如果该试验结果最终获得认可,那么这将是迄今为止国内表现最好的新冠口服抗病毒药物。目前我们的疫情防控形势很严峻,期待普克鲁胺能在将来的抗疫过程中挽救更多的生命。

#庄医生的疫情笔记#

【南阳市纪委关于违反疫情防控工作纪律典型案例的通报】为严肃作风纪律,进一步压紧压实全市各级各部门和党员干部疫情防控责任,切实增强疫情防控的责任感、使命感、紧迫感,现将近期查处的4起违反疫情防控工作纪律典型案例通报如下:

新野县上港乡亭陂村扶贫专干张富斌违规操办宴席造成疫情防控风险隐患问题。2022年1月2日中午,张富斌因其母亲去世三周年,在家中举办宴席10桌、待客约80人,违反市疫情防控指挥部办公室《关于进一步规范全市红白喜事宴会聚会的通知》有关要求,造成疫情防控风险隐患。上港乡分包亭陂村的党委副书记张明卫、分管疫情防控工作的副乡长侯祎斌、亭陂村党支部书记王彦涛、亭陂村疫情防控专干胡小娜监管不力、落实防控措施不到位。2022年1月,张明卫、侯祎斌受到提醒谈话处理;3月,张富斌、王彦涛受到党内严重警告处分,胡小娜受到延长预备党员预备期六个月处理。

  

镇平县税务局涅阳税务分局副局长王明、牧小冬未按规定进行外出报备造成疫情防控风险隐患问题。2021年12月15日,王明、牧小冬乘坐航班前往四川省成都市参加某展销会,外出前未按规定向单位报备,返回后直接到单位上班。12月20日,上述两人被确定为新冠肺炎确诊病例密切接触者,单位13名同事被确定为次密切接触者,被集中隔离,给疫情防控工作带来风险隐患。2022年2月,王明、牧小冬受到警告处分。

淅川县马蹬镇孙庄村疫情防控措施落实不力问题。2022年3月16日,孙庄村群众孙某某自西安市新城区(当时为中风险区)西京医院返乡,孙庄村落实疫情防控措施不到位,仅要求其居家隔离,未按照有关规定落实张贴居家隔离标识、组织核酸检测等措施,造成疫情防控风险隐患。马蹬镇分包孙庄村所在黄庄管理区的副镇长徐行、黄庄管理区书记李荣江、孙庄村村委会副主任徐照群监管不力、落实防控措施不到位。2022年3月,徐行受到警示约谈处理,李荣江受到诫勉谈话处理,徐照群受到党内警告处分。

  

方城县公安局治安大队民警任秀民违规泄露疫情防控信息问题。2022年1月15日,任秀民擅自将新冠肺炎确诊病例密切接触者阴某某流调报告发送至“相亲相爱一家人”微信群,该报告被他人转发扩散,导致疫情防控信息泄露,造成不良社会影响。2022年1月,任秀民受到诫勉谈话处理。

上述案例,反映出我市疫情防控工作仍存在一些突出问题和薄弱环节,个别党员干部政治意识不强、风险意识不足,责任担当不够、工作作风不实,给全市疫情防控带来严重风险隐患。

  

近期,我省多地出现新冠肺炎确诊病例,我市出现1例阳性病例,疫情防控压力持续增加,已经进入短兵相接、兵戎相见的严峻局面。全市广大党员干部、公职人员要充分认清当前疫情防控面临的严峻形势,从上述案例中汲取教训、举一反三,认真落实疫情防控措施,严格遵守防控要求,尽职尽责做好各项工作,切实保障全市疫情防控工作扎实有效推进。

全市各级各部门要把疫情防控作为当前重要政治任务,坚决贯彻中央、省、市疫情防控部署要求,保持战时状态,严格值班值守,强化防疫措施,压实“四方责任”,补齐短板弱项,真正紧起来、严起来、实起来,织密织牢疫情防控安全网,切实做到守土有责、守土担责、守土尽责。各级纪检监察机关要始终把严明的纪律贯穿于疫情防控监督工作全过程,进一步加强督导检查,常态化开展明察暗访,持续加大监督执纪问责力度,对违反疫情防控工作纪律、履职尽责不到位、工作不实不细等问题一律严肃查处,该立案的坚决立案追责,既追究直接责任,也追究领导责任,还要追究监督责任。要及时通报曝光典型案例,持续形成强力震慑,为疫情防控工作提供坚强保障,推动全链条、全覆盖精准防控到位。

中共南阳市纪委关于四起违反中央八项规定精神典型案例的通报

为持续推进作风建设,进一步加固中央八项规定精神堤坝,现将四起违反中央八项规定精神典型案例通报如下:

  

邓州市文化广电和旅游局四级调研员崔伟伟、越调剧团豫剧团联合党支部书记郭海璞违规改变公务行程借机旅游问题。2020年9月3日至7日,崔伟伟、郭海璞(系崔伟伟妻子)经邓州市文化广电和旅游局批准,到江苏省无锡市参加第二届大运河文化旅游博览会相关活动。期间,两人擅自改变行程,先后乘坐高铁到上海市、南京市游玩,崔伟伟在其单位报销公务活动之外的相关乘车费用。2021年12月,崔伟伟受到党内警告处分,郭海璞受到谈话提醒处理。

  

桐柏县自然资源局地籍科原科长徐河医违规接受管理服务对象宴请、操办乔迁宴等问题。2019年2月至8月,徐河医在负责国土调查项目综合协调管理工作期间,多次接受项目相关人员宴请,收受水井坊白酒、信阳毛尖茶叶等礼品价值共计3700元;12月,先后2次举办乔迁宴,收受管理服务对象及单位同事所送礼金共计9000元。此外,徐河医还存在多次虚报住宿费用等问题。2021年12月,徐河医受到政务降级处分,相关违纪所得予以收缴。

  

南召县城管局渣土办副主任田雷公车私用问题。2021年5月29日,田雷在值班期间两次脱岗,先后驾驶单位巡逻车辆到其朋友家吃晚饭,接送并陪同朋友到娱乐场所消费,造成不良社会影响。2021年11月,田雷受到政务记过处分。

  

新野县文化广电和旅游局文化市场综合行政执法大队副大队长程志杰违规操办父亲丧事问题。2021年11月,程志杰为其父亲操办丧事,30日中午设宴20桌,超过备案和规定桌数,收受企业和单位下属人员所送礼金共计2000元。2022年1月,程志杰受到党内警告处分,违纪所得已上交。

  

上述问题的发生,反映出高压态势下,仍有个别党员干部不收敛、不知止,我行我素、顶风违纪,均已受到严肃处理。全市广大党员干部、公职人员要深刻汲取教训,引以为戒,切实加强自我约束,严格遵守作风纪律各项要求。

  

当前,新冠肺炎疫情防控形势严峻复杂,又逢清明传统节日,扫墓祭祖、踏青郊游活动集中,“四风”节日病易发多发。全市各级党组织要切实担负起管党治党政治责任,紧盯关键节点,持续加强对党员干部、公职人员的教育监督管理,不断强化责任意识、纪律意识、规矩意识;统筹抓好疫情防控和正风肃纪工作,重申廉洁要求,严明纪律红线,推动移风易俗,倡树新风正气,做到过节不忘责任、过节不忘纪律、过节不忘防疫。各级纪检监察机关要切实履行监督责任,紧盯疫情防控不力和节日期间“四风”问题强化监督检查,对发现的顶风违纪问题,以“零容忍”的态度快查快结,典型问题一律指名道姓公开曝光,把作风建设的螺丝拧得更紧、责任压得更实,不断推动全市作风建设向纵深发展。(来源 清风南阳)

【桐庐:江南美景一“桐”守护】春入桐庐,十里桃红。过去一年,桐庐县坚持精细化治理、精准化服务,从更高起点、更高层次、更高水平全面深化“平安桐庐”“法治桐庐”建设,在压实平安责任、消除平安隐患、筑牢平安基础、健全平安机制等方面狠下功夫,不断增强人民安全感、获得感和幸福感。https://t.cn/A66WlFfu


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