国产CAR-T产品向实体瘤下“战书”

  CAR-T疗法要在实体瘤中有所突破,需要解决诸多问题,其中解决CAR-T如何进入组织致密的实体瘤内部是最为关键的问题。通过瞄准新靶点并持续跟踪,我国已有多个CAR-T产品开启了治疗实体瘤的临床试验,有望实现CAR-T疗法治疗实体瘤零的突破。

  近期,国内研发力量不仅为中国新药创制的国际化做出榜样,也给出了肿瘤嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)疗法更好的治疗效果。

  近日,南京传奇生物与美国强生公司合作的CAR-T产品西达基奥仑赛获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市。在实体瘤治疗方面,我国科济药业针对实体瘤(胃癌)的CAR-T产品CT041在全球范围内率先获得FDA、中国国家药监局、加拿大卫生部的临床试验批准。近日,CT041在我国进行的确证性Ⅱ期临床试验在北京肿瘤医院完成首例患者入组。

  CAR-T疗法这样对战肿瘤

  CAR-T疗法是一种治疗肿瘤的新型精准靶向疗法,它通过对T细胞加装体外基因元器件或重启其免疫杀伐功能,形成对抗肿瘤的“生力军”,从而达到消灭肿瘤的效果。

  “CAR-T疗法首先要将病人的血液抽出来,分离得到T细胞,然后在实验室里进行CAR-T的制备,制备完成后要进行大批量的扩增,得到大量的CAR-T后,再输回病人体内,来杀伤肿瘤细胞。”中国工程院院士、中国医学科学院肿瘤医院教授徐兵河简要介绍了CAR-T疗法的实施过程。

  CAR-T疗法的成功之处在于“借力打力”。相较于传统的手术、药物、放射性治疗等,它用的是原本就负责“清除异己”的免疫系统,将它的潜能再次重建并释放出来,对肿瘤细胞的清除,理论上将达到更好的效果。

  目前,CAR-T疗法是治疗白血病效率最高的方法。近年来,对CAR-T的研究也一直被寄予厚望。徐兵河介绍,全球有1297个临床试验中心具有CAR-T研究的经验,其中284个位于中国,仅次于美国,我国很多的公司和医院都在做CAR-T方面的研究。

  然而,用这种“活的药品”实施救治并不像理论描述的那样顺利。首先,与药品不同,细胞制品需要培养,而且由于有生命周期,其活性、有效性等都因时间而异。如何实现培养的标准化、操作的规范化、做好质量控制等都是获批上市前必须解决的问题。其次,细胞产品生产批量通常较小,生产组织模式相对灵活,标准化相对困难。此外,安全性方面,细胞治疗的材料来源于人体,存在可能含有传染病病原体等风险。

  1月6日,国家药监局发布了公开征求《药品生产质量管理规范—细胞治疗产品附录(征求意见稿)》意见的公告,旨在通过完善的制度规范CAR-T产品的生产,培育细胞治疗领域健康发展的环境。

  肿瘤治疗“新贵”仍有待完善

  2021年有两款CAR-T产品接连在中国上市,分别为复星医药的阿基仑赛注射液和药明巨诺的瑞基奥仑赛注射液,CAR-T产品在中国实现“破冰”。

  今年,传奇生物带来更好的治疗数据,经西达基奥仑赛治疗后总缓解率(经过治疗病情完全缓解和部分缓解病人总数占总病例数的比例)为98%,完全缓解率为83%。有分析认为,这一结果让业界眼前一亮,优于已经获批上市的同款CAR-T产品Abecma,后者的总缓解率为72%,完全缓解率为28%。这一数据优势或得益于嵌合抗原受体(CAR)的设计,资料显示,西达基奥仑赛含有4-1BB共刺激结构域和两个BCMA靶向单域抗体,其靶向癌细胞的综合能力得到大大加强。

  创新让我国企业的CAR-T产品成为名副其实的肿瘤治疗“新贵”。

  但在大范围的临床使用中,这些“新贵”本身的缺陷依旧存在,例如细胞因子风暴加剧病情、治疗效率不高、价格昂贵等。当前,获批上市的CAR-T产品的数目一直保持在个位数。

  关于CAR-T疗法的不足,中国工程院院士、中国科学技术大学生命科学学院教授田志刚打了一个比方:一个能治好B细胞淋巴瘤的CAR-T疗法,要去杀死带着CD19“特征”的B细胞淋巴瘤,CAR-T就像拿着疑犯画像的搜查小分队追查脸上“带痦子”(CD19)的细胞,但人体内正常细胞也有“带痦子”的,B细胞淋巴瘤被干掉的同时正常细胞也会一起被杀死。“这种情况使得在临床上,病人不得不输入免疫球蛋白以维持生命。”田志刚说。

  此外,更令不少癌友失望的是,CAR-T疗法针对的都是血液、淋巴系统的肿瘤,没有对实体肿瘤治疗成功的例子。CAR-T疗法要在实体瘤中有所突破,需要解决诸多问题,其中解决CAR-T如何进入组织致密的实体瘤内部是最为关键的问题。此外,CAR-T进入后会不会被肿瘤微环境抑制,能不能识别肿瘤细胞等问题均需要进一步深入研究。

  尽管实体瘤治疗没有成功先例,但研究者并没有停止探索。“从数据中可以看到2010—2019年,实体瘤领域有178种细胞基因疗法、491项临床试验,临床试验每年的平均增长率为16.1%。”徐兵河表示,在这些试验中涵盖了很多技术探索,中国的研究数量仅次于美国。

  科济药业针对实体瘤(胃癌)的CAR-T产品CT041目前的数据十分亮眼。北京大学肿瘤医院副院长沈琳教授表示,我们从已披露的CT041的早期数据中观察到了超过5个月无进展生存(治疗后,从临床确定部分缓解至病灶重新活跃的时间),而其他疗法的这一数据为2个月,显示了CT041良好的治疗前景。这样的成绩仍旧得益于创新。CT041瞄准的是一个名为Claudin18.2的靶点。资料显示,该靶点2016年才开始被广泛关注,我国研发团队对这一新靶点快速反应、持续追踪。

  瞄准新靶点,领跑新赛道,我国已有多个CAR-T产品开启了治疗实体瘤的临床试验,有望实现CAR-T疗法治疗实体瘤零的突破。

  治疗肿瘤新方法不断问世

  “一直以来,小分子靶向药是肿瘤药物研发中的主流。”徐兵河解释,这些药物在不断迭代和完善,目前有不少针对特定靶点的药物已经研发到了第四代。

  人们熟知的“替尼”药物属于小分子靶向药,通过对肿瘤细胞中的信号传导通路进行抑制治疗肿瘤,例如吉非替尼、伏美替尼等。

  “泛癌种治疗的靶向药现在研究得比较多,例如已经获批上市的罗拉替尼可以针对不限癌种的NTRK突变进行治疗。”徐兵河说。

  一种“一箭双雕”的新型药物也在持续研发中。“把细胞毒素和单克隆抗体连接起来,耦合形成一个药物,它既有单抗的靶向性,也有细胞杀伤作用。”徐兵河介绍,药物与肿瘤细胞表面特异的抗原结合,进入细胞内,释放细胞毒素,杀伤肿瘤细胞。在临床上可以降低药物的毒副作用。

  此外,与CAR-T疗法原理相似的CAR-NK、CAR-M等细胞疗法,近年来也不断成熟。例如,CAR-NK疗法是用CAR基因修饰NK细胞来杀伤肿瘤,它与T细胞相比起效更快速,无需使用患者自己的细胞,可以使用异体NK细胞。

  2021年11月11日,国家药监局药品审评中心通过了一款我国自主研发的针对晚期上皮性卵巢癌治疗的CAR-NK注射液的临床试验申请。

  经CAR修饰后的巨噬细胞被称为CAR-M。去年3月,美国某生物医药公司对于CAR-M细胞的临床研究显示,CAR-M可进入实体瘤中,在肿瘤环境中生存,并特异性吞噬表达抗原的癌细胞。

  治疗肿瘤,创新疗法层出不穷,但从实验室走向临床仍需要大量的技术创新和工艺改进,需要严谨、系统的临床试验,甚至是不断反复地磨合调整。

  “创新药研发离不开药物机理的完善和临床医生的试验,研究者、申报方、机构、临床医生、监管部门保持更顺畅的沟通、交流将促进抗肿瘤新药的研发上市。”徐兵河说。

  来源:科技日报

【创新基层社会治理:这个派出所这样精准掌握辖区社情民情】
重庆之声3月29日讯 “这一晚上真是把我忙昏了”,3月8日凌晨,在邻区将一名贩毒嫌疑人抓获后,重庆市公安局九龙坡区分局谢家湾派出所民警欧阳明辉终于长舒一口气,这一晚,他和战友一起抓获贩毒嫌疑人4名。让人惊讶的是,欧阳明辉并不是派出所的案侦尖兵,而是一名社区民警,之所以能连破涉毒案件,靠的是一个法宝——“一标三实”。今年以来,通过扎实的“一标三实”工作,谢家湾派出所已抓获逃犯8名,跨区捣毁一个赌博窝点。至于服务群众,对于这项基层基础工作来说,更是有讲不完的暖心故事。

群众基础:他一夜抓获四毒贩

作为一名根植谢家湾街道解放台社区8年的民警,欧阳明辉平日唠得最多的是家长里短,管得最多的是鸡毛蒜皮,虽然社区民警的主业不是破案子,但穿上一身警服,就肩负着守护一方的责任,就有义务用敏锐的双眼发现身边的不法分子。

辖区实有人口7406人,对于有14万多居民的谢家湾来说不算多,但每周都要挨家挨户地走访社区、核实人员信息、张贴门牌号、采集房屋信息、标注房屋地址,欧阳明辉介绍说,所谓的“一标三实”,就是要通过民警的上述辛苦工作,让辖区的情况了如指掌,尽在掌握。一旦有事,民警可以精准快速介入有效开展工作。

吸毒嫌疑人李某购买的房屋就在解放台社区,可该人常年游离在外,欧阳明辉在认真开展“一标三实”走访工作的过程中,对于李某的核查几乎次次走空。但欧阳明辉按着“不漏一户,不漏登一人”的工作要求,从未放松工作。3月7日,欧阳明辉凭借在日常工作中建立的良好群众基础,得到解放台群众的有效线索,得知李某刚刚回家。欧阳明辉立即上门开展核查工作,通过面对面交流,民警敏锐发现对方神情紧张,意识恍惚,存在吸毒嫌疑,遂将李某带回派出所。经过工作,李某对自己依旧吸毒的违法事实供认不讳,并主动举报毒品贩卖线索。民警通过细心的法制教育工作,李某愿意痛改前非并配合公安机关。当晚派出所民警乘胜追击,成功抓获两名贩毒嫌疑人,并趁热打铁,进一步深挖,再将两人的两名上家抓获归案。

屡展身手:战果源自扎实工作

“对于我们的人口信息采集工作,‘一标三实’提出了更高的要求,起初我只是觉得这有助于我们掌握辖区的治安风险苗头,没想到还能帮助打击破案!”对于那一天的战果,欧阳明辉累并快乐着。

“一标三实”当然能助力案件侦破。同样是3月7日,谢家湾派出所社区民警开展“一标三实”工作时,接到市民刘先生举报,一名叫婷婷的女子邀约他到一名绰号“黄姐”的人开设的赌场玩耍。接到举报后,派出所高度重视,迅速组成办案专班,办案民警通过侦查,迅速摸排出邻区一小区内的跨境赌博窝点。3月9日,民警对赌博窝点进行突击查处,一举查获利用互联网连接赌博平台并邀约赌客以打龙虎方式进行赌博的赌场,现场抓获赌场老板黄某、工作人员李某及赌客5人,同时查获赌资5630元及用于赌博的电脑、手机、账本等。

3月1日,社区民警纪洪明通过“一标三实”采集到文化七村一名暂住人员系江津区公安局上网追逃人员,当晚配合江津警方将其抓获;春节后,民警在谢家湾正街开展“一标三实”基础信息采集时,发现某居民家中借助的亲戚系外省警方追逃两年多的网上逃犯,遂将其带回派出所并移交当地警方处理……

“一标三实”在案件侦破、追捕逃犯中屡展身手,背后是派出所扎实的工作。

分管社区工作的副所长谢兵介绍,谢家湾辖区居民多,单位多,企业多,人口结构很复杂——这里曾是老工业基地,老房子多,退休老居民多;又有大型商圈,商铺一多,租住的从业人员也多,流动性也大,信息采集难度大,必须快而准,时常一个月后,租住的人员就有不小的变化。

为此,派出所为社区民警制定了“一标三实”的工作计划——年初,每名社区民警设定工作目标,细化到每月登记的楼栋、数量;每个月,所领导对4个警区组织抽查,直到达到标准。社区民警必须熟悉社区,而对社区的熟悉,既靠铁脚板一步一步走出来的‘硬功夫”,还需要借力科技,让社区管理与信息化、智慧化的社会发展大潮同频共进。谢兵说,近年来,随着智慧警务在社会治理中的广泛应用,公安基层基础工作的科技含量也越来越高,这也重新定义了社区民警的工作。“信息更全、反应更快、发力更准、服务更精”,谢兵说:“新时代的社区民警,要主动跟上节奏,这是群众的需要,也是时代的需要!”

一标三实,是为了服务群众“更实”!

“一标三实”本质上是为了更好地服务群众。

张阿姨是山东人,女儿在重庆工作安家,请她来重庆帮忙带孩子,来了已有数月,想办理一张老年免费公交卡,一打听得知,因为户籍在外地,还需要居住证明方可办理。3月16日,张阿姨来到谢家湾派出所询问如何办理,没想到社区民警王兰很快就为她出了证明。张阿姨很开心,“我原本以为民警还需要让我找物业出证明,有些繁杂的手续,没想到这么方便。”王兰告诉张阿姨,之前在“一标三实”工作时,自己上门采集过实有人口信息,登记过在女儿家带娃的张阿姨信息,虽然采集信息要费些功夫,但到需要用时,便利性大大提高。

多年以来,“一标三实”工作成果已经在多方面助推了基层公安业务。谢家湾派出所所长傅闯表示,标准地名、实有人口、实有房屋和实有单位这“一标三实”的基础数据采集录入工作,是推动公安工作信息化建设的重要举措,也是公安工作为创新社会管理提供的一条新路径,对推动社会治理、维护社会稳定具有重要意义。它不但很好地服务于人民公安事业,归根结底,更是为广大人民群众服务,提高人民群众的获得感、幸福感和安全感。

重庆之声记者康桥

黄奕:当时我去(还珠)选角的时候
是被淘汰下来的
然后我就说为什么要把我刷下来
然后琼瑶阿姨说
你哭的太丑了
她说你哭的眼睛都看不见
我说阿姨怎么样才能哭的好看
她说要眼睛一直含着泪
到最后差不多说完了
你的眼泪才一粒一粒
晶莹剔透地掉下来
还不能挂在脸上
不得不说,琼瑶选角的眼光真毒,不仅颜值要高,眼睛要大,还得哭戏要美。
秉承着这样的高标准,琼瑶在自己的鼎盛时期为影视圈输送了一批又一批的经典女主角,顶着“琼瑶女郎”出名的女演员们在很长时期里都是各大电视剧的不二女主人选,直至今日,部分女演员成了影视圈的中坚力量,不断地发光发热,续写着她们的美人传奇。[doge][doge]


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