【深度揭秘高通移动基带 我造出了最便宜的5G安全检测工具】
近日，阿里安全发布了一项新一代安全架构前沿技术成果，研究人员首次对高通4/5G移动基带进行了深度解析，基于研究原理打造了低成本的5G安全威胁检测工具，保护大众的通信安全，助力新基建安全建设。
目前市场上只有个别厂商的少量机型使用自研基带，打造拒绝wei基站信号请求的手机，大部分机型依然使用该基带。安全专家认为，对手机基带深入剖析，体系化地对抗5G时代攻击者开辟新路径进行的通信攻击十分重要。https://t.cn/A6cxQraQ
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目前市场上只有个别厂商的少量机型使用自研基带，打造拒绝wei基站信号请求的手机，大部分机型依然使用该基带。安全专家认为，对手机基带深入剖析，体系化地对抗5G时代攻击者开辟新路径进行的通信攻击十分重要。https://t.cn/A6cxQraQ
圣诞节收到的好消息：富士康对这款不锈钢拉伸油试用效果满意。后期要达成正式合作。
嘉威奥这款不锈钢拉伸油，很多客户不了解，没用过。而赫赫有名的富士康，国人皆知，人家又大又强！不过，这并不影响两者之间的合作。烟台富士康选择了这款不锈钢拉伸油，10月拿了一桶去试用，今天来反馈了，试用效果非常不错。试用的不锈钢拉伸油同时有四五家，嘉威奥这款效果更好，脱颖而出！ 后期要批量生产，需要用到这款不锈钢拉伸油的量也会稍微大一些。这也算是个圣诞节的好消息，感谢烟台富士康的信任和支持。想要体验这款不锈钢拉伸油效果可与嘉威奥的小奥童鞋交流，她的wei 信号：javio2018
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Nature Cell Biology上线了哈佛Wenyi Wei实验室的关于PD-L1胞内区tail的乙酰化修饰调控PD-L1在细胞内分布的最新工作。
文章的作者阵容很豪华。Wenyi Wei是谁不认识，毕竟老哥做得太分子生物了，和哥们我不是一个流派的。但是Gordon J Freeman我认识啊，老爷子扬名立万的工作是2000年的一作JEM鉴定了PD1的受体，PD-L1(PMID: 11015443)。多说一句，这篇JEM的通讯作者是Honjo，也是他拿诺奖时官方cite的第二篇工作，第一篇是1999年的Immunity描述PD-1的鉴定。顺带的，这篇工作后来还扯出了Freeman和Ono Phamra/Honjo旷日持久的关于PD-1/PD-L1表位的专利权官司。作者列表还有Shirley Liu。
PD-L1会通过内吞进入细胞内不是个新知识。PD-L1会被多种E3泛素化连接酶作用，标记泛素后通过内吞进入溶酶体开始蛋白降解过程。2017年Nature曾经背靠背发了2篇文章讲CMTM6通过在细胞膜上和PD-L1胞内段结合，抑制PD-L1的泛素化从而使PD-L1在endocytosis-lysosome被循环到细胞膜表面(PMID: 28813417)(PMID: 28813410)。PD-L1胞内段会被乙酰化也不新鲜，但是乙酰化对于PD-L1的功能有和影响，尚不明确。
这篇文章主要讲了一个PD-L1的胞内段乙酰化修饰调控PD-L1从细胞膜到细胞核的转移，具体来说，K263 (260-290是PD-L1的胞内区)会被P300乙酰基转移酶修饰而乙酰化，HDAC2会执行去乙酰化并促使PD-L1通过内吞进入到细胞核。入核后的PD-L1可以结合DNA并调控许多免疫响应相关基因的表达。通过药物比如HDACi调控这个过程可以增敏PD-L1 blockade的疗效。
作者们在具体工作上，首先通过泛乙酰化抗体在多种细胞系内检测到了PD-L1被乙酰化的现象。随后又发现，p300和CBP是调控PD-L1乙酰化的特异乙酰基转移酶，但是，只有当敲除p300时内源PD-L1的乙酰化水平才下降。而敲除CBP没有作用。再然后，把PD-L1胞内段5个lysine残基依次突变成Arginine，发现只有K263R突变使得PD-L1被乙酰化失败。因此，p300通过作用于K236乙酰化PD-L1。
进一步探究PD-L1的去乙酰化调控。发现只有当使用TSA—一种HDAC抑制剂—时PD-L1的乙酰化水平才会上升。进一步研究发现只有表达HDAC2才会拮抗p300对PD-L1的乙酰化修饰作用。进一步用siRNA/shRNA/CRISPR-cas9敲减/敲除HDAC2还有HDAC2特异性抑制剂作用细胞，都会增加内源PD-L1的乙酰化修饰水平。
虽然乙酰化会拮抗泛素化，因为二者竞争lysine残基的修饰。但是作者们没有发现PD-L1乙酰化修饰会影响PD-L1的turn over 半衰期。有趣的是，通过亚细胞结构组分分析和免疫荧光成像，发现PD-L1会分布在细胞核和细胞骨架。截断PD-L1的C-端尾部序列可以抑制PD-L1的细胞核分布。而且模拟乙酰化的K263Q突变也可以抑制PD-L1的细胞核分布。基因敲出HDAC2或者HDAC2i处理同样可以抑制PD-L1的细胞核分布。这提示K263乙酰化可能会抑制PD-L1向细胞核转移。
接下来他们用质谱鉴定了400种和PD-L1相互作用的蛋白。然后就不知怎么就发现pitstop这个clathrin依赖性的内吞抑制剂可以抑制PD-L1的细胞核定位。顺着这个思路，他们找到了HIP1R这个蛋白。发现HIP1R和PD-L1有相互作用，抑制HDAC2可以扰乱二者的相互作用。敲除HIP1R明显减少了PD-L1的细胞核定位。随后，他们还发现PD-L1和细胞骨架蛋白vimentin的结合对PD-L1的细胞核转移也很关键，而且这个结合不受K263乙酰化的调控。再再然后，他们还发现Improtin-a1也和PD-L1相互结合，而且受到K263乙酰化的调控。
再下来，PD-L1进到细胞核去干什么。他们发现PD-L1通过C-端尾部序列直接结合DNA。GO分析发现敲除PD-L1直接下调一系列基因表达，包括I型IFN信号，IFNg信号，NFKB信号和MHC-I抗原递呈相关信号通路。所以保留PD-L1的表达并且促进PD-L1入核可以促进这些炎症信号通路
(到这里的逻辑就已经有点讲不下去了)
最后，他们发现，敲除PD-L1同样会下调其他的checkpoint比如PD-L2, VISTA, B7-H3的表达。提示PD-L1入核可能会参与这些基因的表达调控 。他们还发现HDAC2高表达和肿瘤预后差相关，所以他们推测抑制HDAC2可以促进和PD-1 blockade的协同相应。
然后，他们采用敲除HDAC2或者HDAC2i抑制剂处理，证明了和PD-1抗体的确有协同作用。表型上有更多的CTL浸润，而Treg细胞比例没有明显增加。
文章的作者阵容很豪华。Wenyi Wei是谁不认识，毕竟老哥做得太分子生物了，和哥们我不是一个流派的。但是Gordon J Freeman我认识啊，老爷子扬名立万的工作是2000年的一作JEM鉴定了PD1的受体，PD-L1(PMID: 11015443)。多说一句，这篇JEM的通讯作者是Honjo，也是他拿诺奖时官方cite的第二篇工作，第一篇是1999年的Immunity描述PD-1的鉴定。顺带的，这篇工作后来还扯出了Freeman和Ono Phamra/Honjo旷日持久的关于PD-1/PD-L1表位的专利权官司。作者列表还有Shirley Liu。
PD-L1会通过内吞进入细胞内不是个新知识。PD-L1会被多种E3泛素化连接酶作用，标记泛素后通过内吞进入溶酶体开始蛋白降解过程。2017年Nature曾经背靠背发了2篇文章讲CMTM6通过在细胞膜上和PD-L1胞内段结合，抑制PD-L1的泛素化从而使PD-L1在endocytosis-lysosome被循环到细胞膜表面(PMID: 28813417)(PMID: 28813410)。PD-L1胞内段会被乙酰化也不新鲜，但是乙酰化对于PD-L1的功能有和影响，尚不明确。
这篇文章主要讲了一个PD-L1的胞内段乙酰化修饰调控PD-L1从细胞膜到细胞核的转移，具体来说，K263 (260-290是PD-L1的胞内区)会被P300乙酰基转移酶修饰而乙酰化，HDAC2会执行去乙酰化并促使PD-L1通过内吞进入到细胞核。入核后的PD-L1可以结合DNA并调控许多免疫响应相关基因的表达。通过药物比如HDACi调控这个过程可以增敏PD-L1 blockade的疗效。
作者们在具体工作上，首先通过泛乙酰化抗体在多种细胞系内检测到了PD-L1被乙酰化的现象。随后又发现，p300和CBP是调控PD-L1乙酰化的特异乙酰基转移酶，但是，只有当敲除p300时内源PD-L1的乙酰化水平才下降。而敲除CBP没有作用。再然后，把PD-L1胞内段5个lysine残基依次突变成Arginine，发现只有K263R突变使得PD-L1被乙酰化失败。因此，p300通过作用于K236乙酰化PD-L1。
进一步探究PD-L1的去乙酰化调控。发现只有当使用TSA—一种HDAC抑制剂—时PD-L1的乙酰化水平才会上升。进一步研究发现只有表达HDAC2才会拮抗p300对PD-L1的乙酰化修饰作用。进一步用siRNA/shRNA/CRISPR-cas9敲减/敲除HDAC2还有HDAC2特异性抑制剂作用细胞，都会增加内源PD-L1的乙酰化修饰水平。
虽然乙酰化会拮抗泛素化，因为二者竞争lysine残基的修饰。但是作者们没有发现PD-L1乙酰化修饰会影响PD-L1的turn over 半衰期。有趣的是，通过亚细胞结构组分分析和免疫荧光成像，发现PD-L1会分布在细胞核和细胞骨架。截断PD-L1的C-端尾部序列可以抑制PD-L1的细胞核分布。而且模拟乙酰化的K263Q突变也可以抑制PD-L1的细胞核分布。基因敲出HDAC2或者HDAC2i处理同样可以抑制PD-L1的细胞核分布。这提示K263乙酰化可能会抑制PD-L1向细胞核转移。
接下来他们用质谱鉴定了400种和PD-L1相互作用的蛋白。然后就不知怎么就发现pitstop这个clathrin依赖性的内吞抑制剂可以抑制PD-L1的细胞核定位。顺着这个思路，他们找到了HIP1R这个蛋白。发现HIP1R和PD-L1有相互作用，抑制HDAC2可以扰乱二者的相互作用。敲除HIP1R明显减少了PD-L1的细胞核定位。随后，他们还发现PD-L1和细胞骨架蛋白vimentin的结合对PD-L1的细胞核转移也很关键，而且这个结合不受K263乙酰化的调控。再再然后，他们还发现Improtin-a1也和PD-L1相互结合，而且受到K263乙酰化的调控。
再下来，PD-L1进到细胞核去干什么。他们发现PD-L1通过C-端尾部序列直接结合DNA。GO分析发现敲除PD-L1直接下调一系列基因表达，包括I型IFN信号，IFNg信号，NFKB信号和MHC-I抗原递呈相关信号通路。所以保留PD-L1的表达并且促进PD-L1入核可以促进这些炎症信号通路
(到这里的逻辑就已经有点讲不下去了)
最后，他们发现，敲除PD-L1同样会下调其他的checkpoint比如PD-L2, VISTA, B7-H3的表达。提示PD-L1入核可能会参与这些基因的表达调控 。他们还发现HDAC2高表达和肿瘤预后差相关，所以他们推测抑制HDAC2可以促进和PD-1 blockade的协同相应。
然后，他们采用敲除HDAC2或者HDAC2i抑制剂处理，证明了和PD-1抗体的确有协同作用。表型上有更多的CTL浸润，而Treg细胞比例没有明显增加。
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