国产CAR-T产品向实体瘤下“战书”

  CAR-T疗法要在实体瘤中有所突破,需要解决诸多问题,其中解决CAR-T如何进入组织致密的实体瘤内部是最为关键的问题。通过瞄准新靶点并持续跟踪,我国已有多个CAR-T产品开启了治疗实体瘤的临床试验,有望实现CAR-T疗法治疗实体瘤零的突破。

  近期,国内研发力量不仅为中国新药创制的国际化做出榜样,也给出了肿瘤嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)疗法更好的治疗效果。

  近日,南京传奇生物与美国强生公司合作的CAR-T产品西达基奥仑赛获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市。在实体瘤治疗方面,我国科济药业针对实体瘤(胃癌)的CAR-T产品CT041在全球范围内率先获得FDA、中国国家药监局、加拿大卫生部的临床试验批准。近日,CT041在我国进行的确证性Ⅱ期临床试验在北京肿瘤医院完成首例患者入组。

  CAR-T疗法这样对战肿瘤

  CAR-T疗法是一种治疗肿瘤的新型精准靶向疗法,它通过对T细胞加装体外基因元器件或重启其免疫杀伐功能,形成对抗肿瘤的“生力军”,从而达到消灭肿瘤的效果。

  “CAR-T疗法首先要将病人的血液抽出来,分离得到T细胞,然后在实验室里进行CAR-T的制备,制备完成后要进行大批量的扩增,得到大量的CAR-T后,再输回病人体内,来杀伤肿瘤细胞。”中国工程院院士、中国医学科学院肿瘤医院教授徐兵河简要介绍了CAR-T疗法的实施过程。

  CAR-T疗法的成功之处在于“借力打力”。相较于传统的手术、药物、放射性治疗等,它用的是原本就负责“清除异己”的免疫系统,将它的潜能再次重建并释放出来,对肿瘤细胞的清除,理论上将达到更好的效果。

  目前,CAR-T疗法是治疗白血病效率最高的方法。近年来,对CAR-T的研究也一直被寄予厚望。徐兵河介绍,全球有1297个临床试验中心具有CAR-T研究的经验,其中284个位于中国,仅次于美国,我国很多的公司和医院都在做CAR-T方面的研究。

  然而,用这种“活的药品”实施救治并不像理论描述的那样顺利。首先,与药品不同,细胞制品需要培养,而且由于有生命周期,其活性、有效性等都因时间而异。如何实现培养的标准化、操作的规范化、做好质量控制等都是获批上市前必须解决的问题。其次,细胞产品生产批量通常较小,生产组织模式相对灵活,标准化相对困难。此外,安全性方面,细胞治疗的材料来源于人体,存在可能含有传染病病原体等风险。

  1月6日,国家药监局发布了公开征求《药品生产质量管理规范—细胞治疗产品附录(征求意见稿)》意见的公告,旨在通过完善的制度规范CAR-T产品的生产,培育细胞治疗领域健康发展的环境。

  肿瘤治疗“新贵”仍有待完善

  2021年有两款CAR-T产品接连在中国上市,分别为复星医药的阿基仑赛注射液和药明巨诺的瑞基奥仑赛注射液,CAR-T产品在中国实现“破冰”。

  今年,传奇生物带来更好的治疗数据,经西达基奥仑赛治疗后总缓解率(经过治疗病情完全缓解和部分缓解病人总数占总病例数的比例)为98%,完全缓解率为83%。有分析认为,这一结果让业界眼前一亮,优于已经获批上市的同款CAR-T产品Abecma,后者的总缓解率为72%,完全缓解率为28%。这一数据优势或得益于嵌合抗原受体(CAR)的设计,资料显示,西达基奥仑赛含有4-1BB共刺激结构域和两个BCMA靶向单域抗体,其靶向癌细胞的综合能力得到大大加强。

  创新让我国企业的CAR-T产品成为名副其实的肿瘤治疗“新贵”。

  但在大范围的临床使用中,这些“新贵”本身的缺陷依旧存在,例如细胞因子风暴加剧病情、治疗效率不高、价格昂贵等。当前,获批上市的CAR-T产品的数目一直保持在个位数。

  关于CAR-T疗法的不足,中国工程院院士、中国科学技术大学生命科学学院教授田志刚打了一个比方:一个能治好B细胞淋巴瘤的CAR-T疗法,要去杀死带着CD19“特征”的B细胞淋巴瘤,CAR-T就像拿着疑犯画像的搜查小分队追查脸上“带痦子”(CD19)的细胞,但人体内正常细胞也有“带痦子”的,B细胞淋巴瘤被干掉的同时正常细胞也会一起被杀死。“这种情况使得在临床上,病人不得不输入免疫球蛋白以维持生命。”田志刚说。

  此外,更令不少癌友失望的是,CAR-T疗法针对的都是血液、淋巴系统的肿瘤,没有对实体肿瘤治疗成功的例子。CAR-T疗法要在实体瘤中有所突破,需要解决诸多问题,其中解决CAR-T如何进入组织致密的实体瘤内部是最为关键的问题。此外,CAR-T进入后会不会被肿瘤微环境抑制,能不能识别肿瘤细胞等问题均需要进一步深入研究。

  尽管实体瘤治疗没有成功先例,但研究者并没有停止探索。“从数据中可以看到2010—2019年,实体瘤领域有178种细胞基因疗法、491项临床试验,临床试验每年的平均增长率为16.1%。”徐兵河表示,在这些试验中涵盖了很多技术探索,中国的研究数量仅次于美国。

  科济药业针对实体瘤(胃癌)的CAR-T产品CT041目前的数据十分亮眼。北京大学肿瘤医院副院长沈琳教授表示,我们从已披露的CT041的早期数据中观察到了超过5个月无进展生存(治疗后,从临床确定部分缓解至病灶重新活跃的时间),而其他疗法的这一数据为2个月,显示了CT041良好的治疗前景。这样的成绩仍旧得益于创新。CT041瞄准的是一个名为Claudin18.2的靶点。资料显示,该靶点2016年才开始被广泛关注,我国研发团队对这一新靶点快速反应、持续追踪。

  瞄准新靶点,领跑新赛道,我国已有多个CAR-T产品开启了治疗实体瘤的临床试验,有望实现CAR-T疗法治疗实体瘤零的突破。

  治疗肿瘤新方法不断问世

  “一直以来,小分子靶向药是肿瘤药物研发中的主流。”徐兵河解释,这些药物在不断迭代和完善,目前有不少针对特定靶点的药物已经研发到了第四代。

  人们熟知的“替尼”药物属于小分子靶向药,通过对肿瘤细胞中的信号传导通路进行抑制治疗肿瘤,例如吉非替尼、伏美替尼等。

  “泛癌种治疗的靶向药现在研究得比较多,例如已经获批上市的罗拉替尼可以针对不限癌种的NTRK突变进行治疗。”徐兵河说。

  一种“一箭双雕”的新型药物也在持续研发中。“把细胞毒素和单克隆抗体连接起来,耦合形成一个药物,它既有单抗的靶向性,也有细胞杀伤作用。”徐兵河介绍,药物与肿瘤细胞表面特异的抗原结合,进入细胞内,释放细胞毒素,杀伤肿瘤细胞。在临床上可以降低药物的毒副作用。

  此外,与CAR-T疗法原理相似的CAR-NK、CAR-M等细胞疗法,近年来也不断成熟。例如,CAR-NK疗法是用CAR基因修饰NK细胞来杀伤肿瘤,它与T细胞相比起效更快速,无需使用患者自己的细胞,可以使用异体NK细胞。

  2021年11月11日,国家药监局药品审评中心通过了一款我国自主研发的针对晚期上皮性卵巢癌治疗的CAR-NK注射液的临床试验申请。

  经CAR修饰后的巨噬细胞被称为CAR-M。去年3月,美国某生物医药公司对于CAR-M细胞的临床研究显示,CAR-M可进入实体瘤中,在肿瘤环境中生存,并特异性吞噬表达抗原的癌细胞。

  治疗肿瘤,创新疗法层出不穷,但从实验室走向临床仍需要大量的技术创新和工艺改进,需要严谨、系统的临床试验,甚至是不断反复地磨合调整。

  “创新药研发离不开药物机理的完善和临床医生的试验,研究者、申报方、机构、临床医生、监管部门保持更顺畅的沟通、交流将促进抗肿瘤新药的研发上市。”徐兵河说。

  来源:科技日报

上午想在网上找点专业资料,德语和中文都没找到特别详细的,搜英语一下就出来了

英语作为互联网主流语言,承载的信息量和别的语言相比,真的是指数级占优势

找到前1000万互联网网站使用的语言文字百分比估算(虽然是估算,但是可靠性高):
英语第一位,59.3%
德语第四位,才2.9%,前者十分之一不到
中文第十位,1.3%,比例更小

这个数字比例上的区别,可能还不能简单地描述出信息质量的差距

因为,语言占比越大,哪怕高质量内容出现的概率降低,但是我们最终搜索出到有深度有帮助内容的可能性还是大量增加

数据是在中文wiki上看的。为了确认一下数据的可靠性,又去分别找了一下对应的英语和德语版本,在信息更新速度上简直又要破大防

同一个信息来源
中文版本2020年3月25日,版本比较新
英语版本2021年11月12日,新了很多
德语版本2018年3月…

这样的更新速度区别不是个例,搜了一下别的内容,顺序基本一致,除了德语和中文的更新速度排序偶尔轮换

啥也不说了,继续学英语吧

#三联新知# #我们为什么要做梦# 《我们为什么要做梦?》 文丨袁越

几乎所有的动物都会睡觉,单从进化论的角度来看这是不可思议的,因为睡觉绝不仅仅只是休息一下而已,而是彻底失去意识。睡觉时的动物对外界刺激反应迟钝,很容易被捕食者抓住,这显然对生存很不利。不过,如果我们换个角度,就会意识到睡眠一定在其他方面有着不可替代的重要作用,所以才会被进化保留下来。

哺乳动物的睡眠可以分为快速眼动(REM)和非快速眼动(NREM)这两个阶段,做梦大都发生在前一个阶段,所以它又被称为“做梦阶段”。古人认为梦是神谕,解梦是少数“通灵者”才有的超能力。弗洛伊德则认为梦是潜意识的体现,代表着被理智压抑的深层欲望。不过后续研究发现梦并没有那么神秘,它只不过是白天的一些零散想法的随机展示而已,和潜意识什么的没有关系。

既然如此,人为什么要做梦呢?与此对应的一个等价问题就是:哺乳动物睡眠的“做梦阶段”究竟有什么用处?

此前关于REM的研究大都集中在脑部血液供应这个问题上。科学家们运用功能性核磁共振(fMRI)、正电子发射断层扫描(PET)、超声多普勒分析法(Ultrasound Doppler)和近红外光谱技术(Near-infrared Spectroscopy)等方法研究了这个问题,得出了很多相互矛盾的结论,原因在于这些测量方法都是间接的,受到很多其他因素的影响,结果很不可靠。

日本筑波大学的神经生物学家林悠(Yu Hayashi)和同事们开发出了一种基于双光子显微镜(Two-photon Microscopy)的测量方法,可以实时地观察到脑部毛细血管内被荧光染色的单个血红细胞。研究人员用这个方法测量了小鼠在REM和NREM睡眠期间的脑部血液流动速度,再和清醒状态时的数值做对比,发现清醒和NREM时的血流速度几乎没有差别,而REM阶段的血液流动速度远比前两者高,平均速度提高了2~3倍。

更有意思的是,研究人员故意在小鼠进入“做梦阶段”时叫醒它们,然后让它们接着睡,结果发现这些美梦被打断的小鼠的血液流动速度会出现补偿性的增加,说明REM阶段的血流加速属于“刚需”,一点折扣都不能打,亏多少就得补多少。

这是人类首次直接观察到睡眠期间哺乳动物脑部的血液流动情况,实验结果很有说服力,相关论文发表在2021年8月17日出版的《细胞报道》(Cell Reports)期刊上。

论文作者指出,脑神经活动会产生大量代谢废物,白天可能来不及运走,只能等到晚上睡觉时再清理。REM阶段血液流速飞升,说明这一清理工作很可能就是在做梦时完成的。换句话说,我们的梦,很可能只是大脑清洁工在工作时的一个副产品。

有意思的是,研究人员又用一种经过遗传改造的小鼠重复了这一实验,发现它们在REM时的血液流速并不会增加太多,打断美梦之后的补偿性增加也没有出现。这种小鼠和普通小鼠唯一的区别就是其腺苷酸受体(Adenosine A2a Receptors)基因被去除了,导致它们体内没有这种受体,这个结果说明腺苷酸受体很可能参与了大脑血液流速的调控。

这个发现很有意义,因为它提供了一个新的药物靶点,可以帮助制药厂研发出一种能够增加大脑血液流速的新药。已知大脑血液流速的降低以及做梦时长的减少会增加患阿尔茨海默病的风险,因为这种病的病因很可能与脑组织代谢废物的过度堆积有关。如果能想办法让我们多做梦,也许能起到预防阿尔茨海默病的效果。


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