国产CAR-T产品向实体瘤下“战书”

  CAR-T疗法要在实体瘤中有所突破,需要解决诸多问题,其中解决CAR-T如何进入组织致密的实体瘤内部是最为关键的问题。通过瞄准新靶点并持续跟踪,我国已有多个CAR-T产品开启了治疗实体瘤的临床试验,有望实现CAR-T疗法治疗实体瘤零的突破。

  近期,国内研发力量不仅为中国新药创制的国际化做出榜样,也给出了肿瘤嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)疗法更好的治疗效果。

  近日,南京传奇生物与美国强生公司合作的CAR-T产品西达基奥仑赛获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市。在实体瘤治疗方面,我国科济药业针对实体瘤(胃癌)的CAR-T产品CT041在全球范围内率先获得FDA、中国国家药监局、加拿大卫生部的临床试验批准。近日,CT041在我国进行的确证性Ⅱ期临床试验在北京肿瘤医院完成首例患者入组。

  CAR-T疗法这样对战肿瘤

  CAR-T疗法是一种治疗肿瘤的新型精准靶向疗法,它通过对T细胞加装体外基因元器件或重启其免疫杀伐功能,形成对抗肿瘤的“生力军”,从而达到消灭肿瘤的效果。

  “CAR-T疗法首先要将病人的血液抽出来,分离得到T细胞,然后在实验室里进行CAR-T的制备,制备完成后要进行大批量的扩增,得到大量的CAR-T后,再输回病人体内,来杀伤肿瘤细胞。”中国工程院院士、中国医学科学院肿瘤医院教授徐兵河简要介绍了CAR-T疗法的实施过程。

  CAR-T疗法的成功之处在于“借力打力”。相较于传统的手术、药物、放射性治疗等,它用的是原本就负责“清除异己”的免疫系统,将它的潜能再次重建并释放出来,对肿瘤细胞的清除,理论上将达到更好的效果。

  目前,CAR-T疗法是治疗白血病效率最高的方法。近年来,对CAR-T的研究也一直被寄予厚望。徐兵河介绍,全球有1297个临床试验中心具有CAR-T研究的经验,其中284个位于中国,仅次于美国,我国很多的公司和医院都在做CAR-T方面的研究。

  然而,用这种“活的药品”实施救治并不像理论描述的那样顺利。首先,与药品不同,细胞制品需要培养,而且由于有生命周期,其活性、有效性等都因时间而异。如何实现培养的标准化、操作的规范化、做好质量控制等都是获批上市前必须解决的问题。其次,细胞产品生产批量通常较小,生产组织模式相对灵活,标准化相对困难。此外,安全性方面,细胞治疗的材料来源于人体,存在可能含有传染病病原体等风险。

  1月6日,国家药监局发布了公开征求《药品生产质量管理规范—细胞治疗产品附录(征求意见稿)》意见的公告,旨在通过完善的制度规范CAR-T产品的生产,培育细胞治疗领域健康发展的环境。

  肿瘤治疗“新贵”仍有待完善

  2021年有两款CAR-T产品接连在中国上市,分别为复星医药的阿基仑赛注射液和药明巨诺的瑞基奥仑赛注射液,CAR-T产品在中国实现“破冰”。

  今年,传奇生物带来更好的治疗数据,经西达基奥仑赛治疗后总缓解率(经过治疗病情完全缓解和部分缓解病人总数占总病例数的比例)为98%,完全缓解率为83%。有分析认为,这一结果让业界眼前一亮,优于已经获批上市的同款CAR-T产品Abecma,后者的总缓解率为72%,完全缓解率为28%。这一数据优势或得益于嵌合抗原受体(CAR)的设计,资料显示,西达基奥仑赛含有4-1BB共刺激结构域和两个BCMA靶向单域抗体,其靶向癌细胞的综合能力得到大大加强。

  创新让我国企业的CAR-T产品成为名副其实的肿瘤治疗“新贵”。

  但在大范围的临床使用中,这些“新贵”本身的缺陷依旧存在,例如细胞因子风暴加剧病情、治疗效率不高、价格昂贵等。当前,获批上市的CAR-T产品的数目一直保持在个位数。

  关于CAR-T疗法的不足,中国工程院院士、中国科学技术大学生命科学学院教授田志刚打了一个比方:一个能治好B细胞淋巴瘤的CAR-T疗法,要去杀死带着CD19“特征”的B细胞淋巴瘤,CAR-T就像拿着疑犯画像的搜查小分队追查脸上“带痦子”(CD19)的细胞,但人体内正常细胞也有“带痦子”的,B细胞淋巴瘤被干掉的同时正常细胞也会一起被杀死。“这种情况使得在临床上,病人不得不输入免疫球蛋白以维持生命。”田志刚说。

  此外,更令不少癌友失望的是,CAR-T疗法针对的都是血液、淋巴系统的肿瘤,没有对实体肿瘤治疗成功的例子。CAR-T疗法要在实体瘤中有所突破,需要解决诸多问题,其中解决CAR-T如何进入组织致密的实体瘤内部是最为关键的问题。此外,CAR-T进入后会不会被肿瘤微环境抑制,能不能识别肿瘤细胞等问题均需要进一步深入研究。

  尽管实体瘤治疗没有成功先例,但研究者并没有停止探索。“从数据中可以看到2010—2019年,实体瘤领域有178种细胞基因疗法、491项临床试验,临床试验每年的平均增长率为16.1%。”徐兵河表示,在这些试验中涵盖了很多技术探索,中国的研究数量仅次于美国。

  科济药业针对实体瘤(胃癌)的CAR-T产品CT041目前的数据十分亮眼。北京大学肿瘤医院副院长沈琳教授表示,我们从已披露的CT041的早期数据中观察到了超过5个月无进展生存(治疗后,从临床确定部分缓解至病灶重新活跃的时间),而其他疗法的这一数据为2个月,显示了CT041良好的治疗前景。这样的成绩仍旧得益于创新。CT041瞄准的是一个名为Claudin18.2的靶点。资料显示,该靶点2016年才开始被广泛关注,我国研发团队对这一新靶点快速反应、持续追踪。

  瞄准新靶点,领跑新赛道,我国已有多个CAR-T产品开启了治疗实体瘤的临床试验,有望实现CAR-T疗法治疗实体瘤零的突破。

  治疗肿瘤新方法不断问世

  “一直以来,小分子靶向药是肿瘤药物研发中的主流。”徐兵河解释,这些药物在不断迭代和完善,目前有不少针对特定靶点的药物已经研发到了第四代。

  人们熟知的“替尼”药物属于小分子靶向药,通过对肿瘤细胞中的信号传导通路进行抑制治疗肿瘤,例如吉非替尼、伏美替尼等。

  “泛癌种治疗的靶向药现在研究得比较多,例如已经获批上市的罗拉替尼可以针对不限癌种的NTRK突变进行治疗。”徐兵河说。

  一种“一箭双雕”的新型药物也在持续研发中。“把细胞毒素和单克隆抗体连接起来,耦合形成一个药物,它既有单抗的靶向性,也有细胞杀伤作用。”徐兵河介绍,药物与肿瘤细胞表面特异的抗原结合,进入细胞内,释放细胞毒素,杀伤肿瘤细胞。在临床上可以降低药物的毒副作用。

  此外,与CAR-T疗法原理相似的CAR-NK、CAR-M等细胞疗法,近年来也不断成熟。例如,CAR-NK疗法是用CAR基因修饰NK细胞来杀伤肿瘤,它与T细胞相比起效更快速,无需使用患者自己的细胞,可以使用异体NK细胞。

  2021年11月11日,国家药监局药品审评中心通过了一款我国自主研发的针对晚期上皮性卵巢癌治疗的CAR-NK注射液的临床试验申请。

  经CAR修饰后的巨噬细胞被称为CAR-M。去年3月,美国某生物医药公司对于CAR-M细胞的临床研究显示,CAR-M可进入实体瘤中,在肿瘤环境中生存,并特异性吞噬表达抗原的癌细胞。

  治疗肿瘤,创新疗法层出不穷,但从实验室走向临床仍需要大量的技术创新和工艺改进,需要严谨、系统的临床试验,甚至是不断反复地磨合调整。

  “创新药研发离不开药物机理的完善和临床医生的试验,研究者、申报方、机构、临床医生、监管部门保持更顺畅的沟通、交流将促进抗肿瘤新药的研发上市。”徐兵河说。

  来源:科技日报

#高速公路畅通行动# #880高速路况#
【山西省高速公路路况信息】
2022年3月30日 星期三 11:00 持续更新中...

★2022年清明节高速免费通行时间是4月3日0时-4月5日24时,共3天。

【交警提示】
★G2003太原绕城高速,阳曲、长风、松庄、滨河、迎西站、武宿E站出口车多缓行。武宿D站出口封闭,车辆请绕行小店站或古城营站。武宿C站K30出口通往机场的匝道临时封闭,进入机场的车辆先沿晋中方向匝道进入太榆路疫情检查站检验后,再从太榆路武宿机场民航路进入机场。
★山西高速交警一支队特别提示:近期,受防疫检查影响,太原绕城高速各收费站出口车辆排队等候,极易造成主线拥堵,车辆滞留,请过往车友务必减速慢行,谨防发生追尾事故。
★太原绕城高速东环段,货车一律从长风、丈子头站下高速,不要在松庄,杨家峪排队了!
★G55二广高速忻州段:大营、崞阳、原平、原平北收费站出入口封闭。封闭时间2022年3月28日17时开始,解封时间另行通知。其中大营、原平北收费站禁止所有车辆进出;崞阳收费站禁止所有车辆通行,只允许过境原平市的大货车分流进入高速;原平收费站禁止所有社会车辆通行,只允许生活物资、疫情防控物资及人员车辆办理“临时通行证“后方可通行。

车流量大:
★G5京昆高速太祁段,受疫情检查影响,清徐南站出口车多缓行。
★G5京昆高速平阳段:因车流量大,东黄水站出口禁止货车驶出高速(绿通和应急物资车辆可通行)。
★G2516东吕高速和榆段:因疫情检查,和顺东收费站出口车流量大,车辆通行缓慢。
★G2516东吕高速汾平段:受疫情检查影响,张兰北收费站出口车辆通行缓慢至匝道。
★G20青银高速吕梁段:因疫情检测,吕梁西出口车流量大,车辆通行缓慢至主线。去往太原方向,柳林东与吕梁西之间K1020-K1010处车流量大缩减至K1012-K1010处,车辆通行缓慢。
★S45天黎高速左黎段:受疫情防控影响,西井收费站出口车流量大,车辆通行缓慢至主线约500米。
★S40灵河高速王繁段:受疫情检查影响,五台山北、平型关西站出口车多缓行至主线约500米左右,请过往车辆提前绕行,注意避让。
★G18荣乌高速灵山段:因疫情防控检查,平型关站内、外广场拥堵,车辆通行缓慢。
★G55二广高速大新段,因疫情检测,应县西收费站出口车辆通行缓慢。
★S30孙右高速京大段: 因西河河收费站外广场进行疫情防疫检查,导致出口车辆拥堵缓行至主线约500米。
★S5901朔州绕城高速,因疫情检测,富甲园区收费站出口车辆通行缓慢。
★S40灵河高速王繁段:因疫情防控检查,五台山北、平型关西站出口车多缓行至匝道。
★G55二广高速太长段:屯留东收费站因地方疫情防控检测,导致去往太原方向屯留东站出口车辆拥堵至匝道;因车流量大,屯留东收费站入口封闭;长治西收费站入口禁止货车上高速;因疫情防控,屯留东收费站出口内、外广场车辆通行缓慢,导致去往太原方向屯留出口的车辆已排至主线。
★S2201长治绕城高速:受疫情防控影响, 潞城东收费站出口车流量大,车辆缓慢通行至主线约7.5公里。
★G55二广高速长晋段:因防疫检测,上党收费站出口车辆通行缓慢至主线。

事故:
★S40灵河高速神河段:河曲去往灵丘方向,三岔站两三公里处,发生两辆半挂车追尾事故,请过往车辆注意避让。

因配合疫情防控,管制的收费站:
★S45天黎高速阳盂段:因疫情防控,平定北站出口长期禁止车辆下高速,恢复正常后另行通知。
★G5京昆高速祁临段:因配合地方防疫管控,去往太原方向,明姜收费站出口匝道封闭。
★G2516东吕高速汾平段:因疫情防控,汾孝东出入口封闭。
★G2516东吕高速和榆段:1、因疫情防控,汾阳方向K506处主线封闭,所有车辆绕行和顺服务区。
★S50太临高速太佳西段:兔坂收费站出口封闭。
★G59呼北高速岢临段:因疫情防控工作需要,阳坪收费站出入口封闭,白文出口封闭。
★G20青银高速吕梁段:因疫情检测,柳林西收费站出口81车道关闭。柳林西收费站内外广场路面改造,现关闭入口01车道。2、去往军渡方向的车辆禁止从吕梁西收费站出口驶出。
★G18荣乌高速灵山段:因疫情防控,应县服务区双向封闭、灵丘服务区双向封闭。
★G18荣乌高速山平段:因疫情防控,平鲁服务区双向封闭;内蒙去往凤凰城站匝道封闭。
★S40灵河高速原神段:1、因疫情防控,原平北站出入口封闭。2、神池站入口禁止货车上高速。
★G59呼北高速神岢段:因疫情防控,虎鼻收费站入口封闭,出口所有车辆劝返。
★S40灵河高速繁大段:因疫情防控,代县服务区封闭。
★G55二广高速忻州段:
1、因配合地方政府疫情防控,崞阳站出入口封闭;原平站入口封闭。
2、因配合地方政府疫情防控,大营收费站站区、出入口所有匝道封闭。
★S2201长治绕城高速:受疫情防控影响,壶关去往潞城东收费站出口匝道封闭。
★G22青兰高速长邯段:受疫情防控影响,潞城服务区出入口封闭。受疫情防控影响,邯郸去往长治绕城高速西贾互通匝道口封闭。受疫情防控影响,黎城收费站入口封闭,黎城收费站出口匝道封闭。
★S76平长高速:受疫情防控影响,平长高速安阳去往平顺收费站出口匝道封闭;平顺收费站去往长治方向入口封闭。
★S80陵侯高速高陵段:因疫情防控需要,陵川服务区南北区封闭。
★S8611润阳高速:因疫情防控需要,阳城收费站出入口封闭。
★G55二广高速长晋段:因疫情防控,高平服务区东、西区入口封闭。高平服务区东区出口封闭。
★G2211长延高速霍永西段:因配合地方政府疫情防控工作,封闭永和乾坤湾景区收费站主线匝道出口,所有到永和乾坤湾的车辆在永和收费站下高速接受防疫检测。
★G2211长延高速霍永东段,因疫情防控管制,永和去往霍州方向的车辆,禁止在霍州西出口下高速。
★S5902运城绕城高速:
1、因疫情防控,东郭站出口封闭。常平站出入口封闭。
2、因疫情防控,东郭往运城方向入口封闭。
★G59呼北高速河运段:因疫情防控,闫景入口禁止7座以上客车和货车驶入(小型皮卡车辆除外),临猗西、万荣西出口封闭。
★G59呼北高速运宝段:因疫情防控,运城往河南方向圣天湖出口封闭。圣天湖往运城方向入口封闭。河南去往运城方向的车辆在圣天湖进行分流。
★S87运风高速:因疫情防控,风陵渡黄河大桥省界禁止所有省外车辆进入山西。金井出入口;卿头、黄营、永济西出口封闭。
★G3511菏宝高速闻垣段,因疫情防控,华峰出入口封闭。因疫情防控,垣曲西、英言入口封闭。

【交警提示】
★省外物资运输车辆进入太原市指定可通行站点:杏花岭区丈子头东站、丈子头西站、万柏林区东社站、晋源区古城营站、迎泽区长风东站、尖草坪区柴村站、小店区小店站。
★近期,太原绕城高速阳曲收费站下高速方向匝道“违反禁止标线行驶”的违法行为有所增加 。
阳曲收费站上下行匝道是单车道,由于地理条件特殊,这里没有安装隔离护栏,近日疫情防 控查验排队车辆多,个别驾驶员为了快速下高速,违法占用对面方向车道逆行。这种行为极 易引发交通事故,辖区高速交警已经加大了管理力度,违法车辆将处以200元罚款,记3分。
另外,阳曲站是货运车辆进太原的主要通道,小型车辆尽量避免从这里上下,请选择柴村、 向阳或者东社口下高速。

其他:
★G2003太原绕城高速西北环段,迎西站入口治超点设备改造,暂停检测。
★G5京昆高速祁临段:因仁义匝道施工,仁义收费站入口封闭。
★S50太佳高速东段,西凌井收费站出口连接线(康西线老爷庙至东关口公路)改造工程将于4月1日至2022年6月30日进行道路全封闭施工,康西线老爷庙至东关口施工期间禁止一切车辆通行,从西凌井收费站下高速车辆可绕行太佳高速和忻黑线。
★S45天黎高速阳盂段:中午12点到晚上22点 荫营、阳泉东以及平定北入口禁止黄牌货车上高速。应时间预计延长至3月28日。
★G20青银高速吕梁段:
1、因疫情检测,柳林西收费站出口81车道关闭。柳林西收费站内外广场路面改造,现关闭入口01车道。
2、柳林东、柳林西入口去往太原方向的所有车辆禁止驶入,入口ETC关闭。
3、去往军渡方向的车辆禁止从吕梁西收费站出口驶出。
★S30孙右高速京大段:得大互通到马连庄站之间K474+091至K474+391段,北京去往大同方向,因进行省道S203上跨桥维修施工(桥梁柱体维修)半幅封闭,封闭第3、第4车道。预计结束时间2022年2月28日,现延期到2022年3月31日结束。
★G18荣乌高速山平段:因服务区地下油罐防渗改造,现对向阳堡停车区南北两区、二道梁停车区南北两区、平鲁服务区南区停止供油,目前只有山阴停车区可以加油。
★S40灵河高速原神段:
1、神池站24:00到次日06:00分禁止危化品车辆上高速。长梁山2号隧道封闭行车道,超车道可通行,双向限速40,禁止超高超宽等超限车辆通行。
2、轩岗服务区加油站提档升级暂停营业,恢复时间待定。
★S40灵河高速神河段:偏头关服务区加油站提档升级暂停营业,恢复时间待定。因线路故障,楼沟站与偏头关站之间,上铺隧道双向停电,正在抢修,请过往司机注意安全,减速慢行。
★G1812沧榆高速忻保段:因设备维修,保德站出口54#车道暂时关闭。每日晚22:00至明早7:00静乐、芦芽山、黄道川各站入口禁止重中型货车驶入高速。
★G55二广高速忻州段:受太忻大道施工影响,大盂出入口货车无法通行,预计至8月31日。
★G55二广高速太长段:
1、榆社南、武乡、王村站每日晚22点至早6点两轴货车(不包含皮卡车)禁止上高速;襄垣站危化品车辆每日晚23点30分至次日早6点禁止上高速。(长期管制)
2、太原收费站入口禁止七座以上营运性客车(不包含七座)、两辆货车、危化品车上高速。(长期管制)
3、因疫情防控,太谷服务区餐厅、面馆、小吃暂停营业,公共卫生间、开水间、便利店、加油站(充电桩)、汽修厂正常营业。
4、交通管制,长治西站出口货车全部劝返,不准进入市区。(对涉及生产生活 、防疫物资保障等货运车辆,凭《通行证》通行。
5、榆社停车区去往太原方向(出口进行维修)货车无法通行。
★S2201长治绕城高速:
1、受地方政府管控,壶关出口禁止柴油货车驶出高速。
2、因交通管制,西池、壶关收费站入口每晚22:00-次日06:00禁止两轴货车驶入高速。
★G22青兰高速长邯段:1、因交通管制,黎城收费站入口封闭。黎城收费站出口匝道封闭。2、因施工,2021年9月12日8点长治北收费站出入口封闭,施工改造预计一年。
★S76平长高速:因交通管制,长治东、平顺、虹霓峡收费站入口每晚22:00-次日06:00禁止两轴货车驶入高速。
★G55二广高速长晋段:为配合相邻路段,每晚22时至次日早6时,上党、长治南收费站入口禁止两轴货车通行(皮卡车除外)。
★G3511菏宝高速闻合段:因交通管制,阳隅站出入口封闭;王显站出口封闭。
★G5京昆高速临汾段:
1、因环境污染限行,地方交警在洪洞收费站出口处设立劝返检查点,对出口所有柴油货车和运输散装货物的车辆进行劝返。
2、为缓解交通压力,3月1日至3月31日(每日1:00至5:00),洪洞、土门、临汾、襄汾、北柴收费站入口禁止货车(皮卡车、运输鲜活农产品车辆除外)驶入高速。
★S2202临汾绕城高速及S2211明曲高速:
1、因环境污染限行,地方交警在广胜寺出口、洪洞西收费站出口处设立劝返检查点,对出口所有柴油货车和运输散装货物的车辆进行劝返。
2、为缓解交通压力,3月1日至3月31日(每日1:00至5:00),临汾北、洪洞西、广胜寺景区收费站入口禁止货车(皮卡车、运输鲜活农产品车辆除外)驶入高速。
★G22青兰高速长临段:
1、因白家庄停车区施工,临汾去往长治方向白家庄停车区(南区)封闭。
2、临汾至长治方向,安泽服务区南区因地面抢修,封闭服务区入口。
3、因交通管制,长子北、丰宜收费站入口每晚22:00-次日06:00禁止两轴货车驶入高速。
★S75侯平高速运三段:
1、南坡站无治超磅,禁止货车驶入(小型皮卡车辆除外)。
2、平陆站危化品车辆限行时间每晚22:00-次日8:30(长期)。
★G5京昆高速侯禹段,稷山站每日6:00-24:00危化品车辆可通行。(每晚00:00-6:00及全国性公众假日期间禁止危化品运输车辆通行)
★垣曲服务区、河津服务区、运城服务区(提供加油、住宿服务);绛县服务区、芮城服务区(提供加油);平陆服务区(提供住宿服务)。

感谢省交通运行监测中心、山西高速交警提供的即时路况。
关注微信公众号“880山西交通广播”,发“高速”两字查最新路况;发“防疫”两个字查询各收费站检查情况。

#俄方说不用卢布支付就不给天然气#【德国官员:不买俄罗斯天然气没关系,冬天穿上毛衣就死不了人】近日,一位德国官员说道:“我们要切断俄罗斯的经济来源,就必须全面停止从俄罗斯进口石油和天然气。冬天如果穿上毛衣,你就可以承受15摄氏度的室内温度。没有人会因为这个而死。”

此人是德国巴登-符腾堡州农业部长皮特。在俄罗斯宣布不友好国家购买天然气必须以卢布支付后,他说出了上面这番惊人的言论。

此言一出,德国网友炸开了锅。有网友气愤地说:“你考虑过老人和小孩吗?他们身体虚弱,没有天然气取暖,会增加生病的风险!”

还有网友愤怒地说:“如果没有石油,你想让大家车也别开了,步行去上班吗?”

这位德国官员还曾说:“俄罗斯要求用卢布支付,如果我们顺从了,就相当于在给俄罗斯提供战争资金。而以前用美元和欧元支付就没有这种风险。”

这位官员还想以美元和欧元支付,是不可能了。因为目前美国和欧盟冻结了俄罗斯外汇储备。现在美元和欧元对俄罗斯来说,已经基本成废纸了。你还想用废纸白嫖人家俄罗斯实打实的天然气资源,做梦呢?

欧盟对俄罗斯天然气的依赖,短期内是无法改变的现实。十年之内,欧盟都找不到合适的替代方案。这种情况在德国更加严重,德国有55%的进口天然气都来自俄罗斯。

除非从此以后除非驾马车,取暖用柴火。其实回到原始社会,也挺好的,至少环保啊!#德国##欧盟约40%的天然气从俄进口#


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