婴儿及儿童急性肝衰竭(ALF)是严重危机生命的疾病, 病因复杂, 包括感染、中毒、自身免疫性疾病、休克、肿瘤、代谢性疾病及遗传性疾病, 但仍有近一半的患者病因无法通过现有诊断措施明确。ALF诊断标准是急性发作的肝病及维生素K1无法纠正的凝血障碍, 不合并肝性脑病的患者凝血酶原时间(PT)＞20 s或国际标准化比值(INR)＞2.0, 合并肝性脑病的患者PT 15~19.9 s或INR 1.5~1.9。反复急性肝衰竭(RALF)是指出现两次或两次以上急性肝损伤且至少有一次达到肝衰竭的诊断标准。RALF患儿在急性肝损伤发病间期, 生化指标可全恢复正常, 临床症状和体征也可逐渐缓解。RALF病因除了感染、免疫、药物及毒物等因素, 还有遗传性或代谢性疾病。RALF遗传代谢性病因包括LARS基因突变引起的亮氨酰tRNA合成酶缺陷病(又称婴儿肝衰竭综合征1型)^[1]、NBAS基因突变引起的婴儿肝衰竭综合征2型(ILFS2)^[2-4]、SCYL1缺陷病^[5-9]、线粒体病^[10]、RINT1缺陷病^[11]、脂肪酸β氧化障碍^[12]、ALDOB基因突变引起的遗传性果糖不耐症^[13]、EIF2AK3基因突变引起的Wolcott-Rallison综合征^[14]及DLD基因突变引起的二氢硫辛酰胺脱氢酶缺陷病^[15]。部分遗传性肝病引起的RALF每次发作均与发热相关。复旦大学附属儿科医院肝病科在国内外率先报道了NBAS、SCYL1及RINT1等基因缺陷病导致的反复发热相关肝衰竭^[2, 7, 11]并描述国内24例NBAS缺陷病儿童基因型-表型关系^[4]。本文讨论NBAS、SCYL1及RINT1等基因缺陷病导致的反复发热相关急性肝衰竭诊治。

1NBAS缺陷病

NBAS基因(OMIM^*608025)位于染色体2p24.3区域, 翻译的蛋白质包含了两个亮氨酸拉链结构域、一个核糖体蛋白S14标记结构域和一个类似酵母分泌通路蛋白Sec39的结构域。NBAS蛋白作为突触融合蛋白18复合体的一个亚基, 在高尔基体到内质网的逆向运输及无义介导的信使RNA降解(NMD)通路中发挥重要作用, 既能使目标信使RNA降解, 又能调节基因的转录表达, 同时还在胚胎形成中发挥作用。NBAS基因在人体很多组织中广泛表达, 并且影响到1444种基因的表达, 其目标基因多与骨盐沉积和发育、胆固醇合成以及淋巴细胞异常有关。

NBAS缺陷病是一种罕见累及多器官系统的常染色体隐性遗传病。Maksimova等^[16]在2010年首次报道了NBAS基因突变导致身材矮小、视神经萎缩和Peleger-Huёt异常细胞综合征(SOPH综合征)。Haack等^[17]2015年首次报道了NBAS基因纯合或复合杂合突变能够引起婴儿期反复发作的ALF。2020年Staufner等^[3]总结110例NBAS缺陷病患者并确定了基因型表型关系。目前明确NBAS基因缺陷病的临床表型存在显著变异性, 主要引起以下3种临床表型^[3]：(1)ILFS2(OMIM #616483)；(2)SOPH综合征(OMIM #614800)；(3)同时出现ILFS2及SOPH综合征的联合表型。

本课题组于2017年在国内率先报道3例表现为反复发热相关急性肝衰竭的NBAS缺陷病患儿, 均1岁以内起病, 肝衰竭发作次数1~10次^[2]；于2020年报道14例NBAS缺陷病新患者并总结了24例中国儿童基因型表型关系^[4]。24例患者中23例出现肝功能异常, 14例出现发热相关反复肝衰竭, 80%合并脂肪肝。肝外表现包括骨骼异常(42.8%)、矮小症(42.8%)、智力低下(26.6%)、眼科异常(25%)、免疫球蛋白下降(29.4%)及特殊面容(29.4%)。位于NBAS蛋白Sec39结构域变异的错义变异c.3596G＞A/p.Cys1199Tyr可能是中国肝衰竭患者中特有的、反复出现的变异。错义或非框移变异在NBAS蛋白上的位置决定了患者的主要临床表现。国外110例报道及国内24例NBAS患者基因型-表型分析结果显示, 携带位于NBAS蛋白Sec39结构域变异的患者发生ILFS2的比例明显高于C-terminal变异的患者, C-terminal变异的患者出现SOPH综合征的比例明显高于Sec39结构域变异的患者, 而N-terminal β-propeller结构域变异的患者同时出现ILFS2及SOPH综合征的混合表型比例显著高于其他区域变异的患者。

已报道的NBAS相关反复肝功能异常通常在2岁之前发病, 每次发病都伴随发热, 或发热后发病。部分患者发热可伴有呕吐、嗜睡, 随之出现转氨酶急剧上升, 黄疸、凝血功能障碍、高氨血症、低血糖及多器官系统功能障碍。NBAS基因缺陷引起的发热相关RALF患儿NBAS蛋白水平约为正常人的21%, 囊泡的锚定功能缺陷, 且与内质网应激反应有关的基因表达水平增高。将患儿的成纤维细胞的培养温度由37 ℃提高到40.9 ℃, 可以观察到NBAS蛋白和细胞生长率显著降低, 因此, Staufner等^[3]提出温度升高是肝衰竭的启动因素, 温度依赖性的NBAS蛋白严重降低, 激发了内质网的应激反应, 进而诱导了细胞调亡, 这也可能是反复肝衰竭的共同通路。

2SCYL1缺陷病

SCYL1基因位于染色体11q13.1区域, 全长15 kb, 共18个外显子, 其编码的蛋白质属于假激酶类蛋白, 无激酶催化活性。SCYL1蛋白通过与膜层蛋白复合体1相连, 可在高尔基体到内质网的的逆向运输中及调节高尔基体稳态上发挥重要作用。另外, SCYL也可通过作用于核孔复合物促进细胞核RNA运输至胞浆。

2015年Schmidt等^[18]首次报道2个家系3例SCYL1复合杂合突变的患者, 表现为RALF、周围神经病变、小脑萎缩和共济失调。家系1姐弟俩均9月龄时开始出现发热相关反复肝衰竭, 到了学龄期未再发作, 但肝脾肿大和慢性肝纤维化持续存在。姐弟俩均在婴儿期运动发育迟缓, 幼儿期小脑功能障碍, 表现为步态障碍和意向性震。其他表现包括下肢远端肌无力及神经性口吃。姐弟俩分别在13岁和9岁时MRI检查结果显示小脑蚓部萎缩, 7年后复查MRI脑部病变无明显变化。家系2的先证者是名17岁的女孩, 1岁半到3岁之间出现3次由感染性发热诱发的ALF。第一次发作时伴有癫痫持续状态, 肝穿刺病理结果显示轻度桥接状纤维化。该患者其他表现包括肝脾肿大、进行性步态障碍、运动周围神经病变、上下肢远端无力、手足肌肉萎缩、双侧马蹄足、神经性口吃、运动发育落后及精细运动协调能力下降。13岁时MRI显示小脑蚓部轻微萎缩。

2018年Lenz等^[9]报道了来自5个家系7例SCYL1纯合突变患者, 表现为胆汁淤积症、ALF和神经退行性疾病。肝脏表型的起病年龄为5个月至4岁, 每次均由感染性发热疾病引起, 表现为胆汁淤积性肝损伤、肝脾肿大, 仅有1例需要肝移植。肝组织活检表现为非特异性改变, 包括胆汁淤积、胆管增生、脂肪变性和纤维化。神经系统表型包括语言发育落后、共济失调、近端肌肉无力、小头畸形。5例患者行头颅MRI结果提示小脑蚓部萎缩及视神经变细。

2019年复旦大学附属儿科医院肝病科报道1例SCYL1缺陷病患儿^[7]。患者男性, 6岁8月龄, 反复肝功能异常3次。分别在1岁2月龄、3岁4月龄及6岁3月龄时发热数天后出现黄疸, 肝功能示转氨酶明显升高, 经对症支持治疗后肝功能恢复正常。最后一次发病出现多器官功能障碍(急性胰腺炎、双侧肺炎、消化道出出血以及感染性休克)。急性肝损伤时腹部B超提示肝脏稍大, 但发病间期恢复正常。7岁时行肝穿刺病理示：小叶结构完好, 小叶内偶见点状坏死, 少数肝细胞脂肪变性(＜5%), 个别汇管区轻微炎症, 未见明显纤维化及胆管增生。头颅MRI显示枕大池囊肿, 小脑体积相对较小, 发育评估提示精神运动发育落后。

3RINT1缺陷病

诊断发热相关RALF主要依靠临床表现及基因测序, 发热后出现急性肝损伤或肝衰竭的患儿除外常见感染、免疫、药物及毒物等病因后应该接受基因诊断。目前发热相关RALF治疗尚未发布诊治指南, 主要以对症支持治疗为主。一般认为通过药物或物理降温措施控制体温、监测血糖、大量补液补糖, 保持血糖稳定在正常上限范围有助于肝功能指标恢复。无法控制的肝衰竭或肝性脑病, 应接受肝移植治疗。