PNAS发表了一篇来自HIV储藏库和治愈研究鼻祖Johns Hopkins的Bob Siliciano组的极重要HIV病毒复制动力学文章，详细描述了HIV患者在接受治疗后HIV的感染细胞和储藏库HIV DNA衰减的情况。在开始抗逆转录病毒治疗（ART）后，血液中的病毒颗粒减少到检测极限以下。病毒下降分为有两个阶段：最初几周快速下降，随后几个月缓慢下降。而病毒的下降反映了感染细胞的衰减，因此感染细胞也分为两个阶段发生衰减。

这项研究通过分析了17名ART的患者的感染细胞衰减，证实了接受ART后外周血中的感染细胞也分为两个时项发生衰减，即呈现出两种衰减速率。第一阶段是不断产生病毒颗粒的感染细胞迅速发生衰减，半衰期小于1天。第二阶段感染细胞逐渐速度逐渐降低，半衰期为14天。

含有复制全能型HIV DNA（前病毒）的CD4 T细胞绝大多数半衰期较长，为12.9天。很多细胞或死亡或从外周血中进入组织中。接受ART的3个月后，含有复制全能型HIV DNA（前病毒）的CD4 T细胞的半衰期延长至19个月，但比主要的储藏库细胞短。而作为评估储藏库水平之一的标记物HIV 2-LTR与复制全能型HIV DNA衰减速度相同。另外，5'或3'末端具有缺陷的前病毒表现出单一速度衰减，其速度因个体而异。

这项研究为了解这些复杂的早期HIV感染细胞和储藏库的变化十分关键，了解这些复杂的早期衰减过程对于正确使用储藏库评估方法至关重要，并且为揭示储藏库的形成过程提供了重要依据。

PNAS这些年接收的HIV研究论文的质量非常高，不去迎合很多热点和时髦内容，而是侧重HIV经典病毒学研究，这种不去追求影响因子的态度十分值得赞赏。

今天有一篇重磅的HIV治愈研究上线。Nature Med发表了来自明尼苏达大学和ImmunityBio的我追踪多年的HIV试验性治愈药物，IL-15超激活剂N-803的1期临床试验结果（NCT02191098）。N-803由著名的华裔企业家Patrick Soon-Shiong（陈颂雄）的ImmunityBio公司开发，在该公司网站上有受试者招募信息，感兴趣的可见评论中的链接。我也曾经研究过N-803在HIV治愈中的功效，对这个生物分子颇为看好。

这项研究有4个队列，入组的均为HIV病毒载量检测不到的服用抗病毒药患者，分别给予0.3，1.0，3和6 mg/kg N-803。每个队列都接受3次N-803注射，每次间隔1周。研究招募了16人，11人完成了3个剂量。受试者的最大耐受剂量是6 mg/kg。报告的主要临床不良事件（AE）是注射部位皮疹和淋巴结肿大。N-803在给药4天后，CD4，CD8和NK细胞的增殖和激活达到峰值，治疗期间IFN-γ，IP-10，MCP-1和IL-15显著增加，上述变化与实验室研究中所观察到的一致。十分重要的是，HIV储藏库的主要细胞类型，记忆CD4细胞中的前病毒HIV DNA转录增加。而在N-803治疗后6个月的时间外周血PBMC中的储藏库HIV DNA的规模有所减小。这些数据表明N-803安全，而其有效性需要在2/3期临床试验中进一步探明。

上周PD-1抑制剂Keytruda对于HIV治愈效果的STM文章在HIV治愈领域引起了轰动（https://t.cn/A6iar83c），因为这不是一个实验室研究，而是一个临床试验；而这一项重要的临床研究，和STM文章一同证明，即使不施行细胞移植，也有可能通过生物药（biologics）在一定程度上激活储藏库，从而实现潜在的HIV治愈。因此意义重大。

耶鲁大学Ya-Chi Ho组在Cell发表了一篇重要的HIV治愈评论文章，评价了Ragon研究所Lichterfeld组在Cell发表的研究论文（https://t.cn/A6Jds8X0），这篇评论文章指出了HIV治愈靶标开发的一个重要方向。文章指出，PRIP-seq是一种评估储藏库细胞的表观遗传学特性的重要方法，它可以判断前病毒（HIV DNA）在细胞中整合位点，并分析HIV DNA转录情况。同时HiC，ATAC-seq，ChIP-seq和RNA seq等遗传学研究方法为HIV表观遗传学研究提供了重要工具。文章指出，HIV DNA整合的染色质微环境决定了HIV DNA的转录；而整合位点的位置（是否毗邻基因）决定了HIV DNA对储藏库激活剂（LRA）的响应程度；而更为重要的是，由于服药感染者HIV储藏库细胞发生克隆性增殖十分频繁，因此HIV DNA实际上转录比之前预测的要频繁。而这一部分转录频繁的HIV DNA实际上是HIV治愈方法的重要靶标，这篇文章称之为The loud minority。