近期，贝尔法斯特女王大学和英国伯明翰大学的研究团队发表了最新研究表明，SF3B1对于正确剪接基因非常重要，这些基因主要启动对DNA断裂和复制压力的细胞反应。具体而言，癌症相关的SF3B1K700E突变会导致R环积累的紊乱，从而引发复制叉停滞和崩溃。此外，出现SF3B1K700E突变的细胞无法使用同源重组（HR）修复和重新启动折叠的复制叉，这导致这些细胞中基因组不稳定性增加。该研究成果发表在Cancer Research上，文章题为“CANCER-ASSOCIATED SF3B1 MUTATIONS CONFER A BRCA-LIKE CELLULAR PHENOTYPE AND SYNTHETIC LETHALITY TO PARP INHIBITORS”。
重要的是，该研究证明这种异常的DNA复制和修复可以通过使用DNA损伤剂（例如依托泊苷）或合成的致死小分子抑制剂（例如PARP抑制剂奥拉帕尼）在治疗上选择性地靶向携带SF3B1K700E突变的肿瘤细胞，从而诱导修复遗传毒性损伤的HR依赖机制。该研究提供了第一个证据证明具有剪接体突变（SF3B1K700E）的肿瘤可以被目前使用的临床相关疗法特异性靶向治疗。
主要研究内容
1.癌症相关突变SF3B1K700E导致了异常的染色体修复和促进对PARP抑制剂的敏感性
为了检测SF3B1K700E突变对HR修复的影响，该研究评估了姐妹染色单体交换（SCE）。在两个不受干扰的细胞中，电离辐射（IR）之后发现，与野生型细胞相比，SF3B1K700E细胞中的姐妹染色单体交换显著减少（图1E-F）。上述研究结果表明，SF3B1K700E突变会影响细胞解析重组中间体的能力。重要的是，HR缺陷通过合成致死性持续诱导对DNA损伤性化疗药物（例如依托泊苷）和PARP抑制的敏感性。因此，研究人员评估了SF3B1K700E细胞对依托泊苷和临床相关的PARP抑制剂奥拉帕尼的敏感性。与之前的结果一致，SF3B1K700E细胞对这些试剂的敏感性明显高于其野生型对应物（图1G-H）。
2.与SF3B1K700E相关的异种移植物对依托泊苷和奥拉帕尼敏感
由于该研究的数据表明SF3B1K700E突变可导致HR缺陷，研究人员假设这可以用于治疗已获得这种突变的肿瘤。为了验证这一假设，研究人员将SF3B1WT和SF3B1K700E细胞系皮下移植到免疫功能低下的小鼠体内，让肿瘤生长，用依托泊苷、奥拉帕尼或载体对照治疗小鼠，并监测肿瘤生长28天（图2A）。结果显示，SF3B1K700E异种移植物的生长速度比SF3B1WT对照组的生长速度慢。虽然这种较慢的生长速度并未导致肿瘤体积的显著差异，但依托泊苷或奥拉帕尼治疗显著减少了SF3B1K700E突变肿瘤的体积，对SF3B1WT肿瘤的体积几乎没有影响（图2B）。此外，在所有条件下，与SF3B1WT肿瘤相比，在SF3B1K700E肿瘤中观察到DNA损伤增加。该结果提供了第一个证据证明携带SF3B1K700E突变的肿瘤细胞可以使用PARP抑制剂在体内选择性地靶向治疗。
结 语
该研究证明了由SF3B1K700E突变引起的HR和复制缺陷可以在体内进行治疗。两种临床相关的抗肿瘤疗法（依托泊苷和奥拉帕尼）显著阻止携带SF3B1K700E突变的肿瘤异种移植物生长的能力。这对于骨髓增生异常综合征（MDS）等疾病尤为重要，因为高达30%的患者携带SF3B1K700E突变。MDS通常发生在老年患者（>60 岁）中，他们通常被认为不适合使用可能相对有毒的依托泊苷等DNA 损伤疗法进行治疗。因此，这些患者可能会受益于毒性较小的靶向方法，例如 PARP抑制剂提供的方法。
综上所述，该研究的数据表明SF3B1K700E突变产生了类似BRCA的细胞表型，表明这种突变的存在以及其他与肿瘤相关的剪接体突变可以形成临床针对性试验的基础，以探索合成致死（BRAC）抑制剂的功效。
参考资料：
CANCER-ASSOCIATED SF3B1 MUTATIONS CONFER A BRCA-LIKE CELLULAR PHENOTYPE AND SYNTHETIC LETHALITY TO PARP INHIBITORS. Cancer Research, 2022, doi: 10.1158/0008-5472.CAN-21-1843
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