慢性胆汁淤积——考虑「Alagille综合征」了吗？

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导读

Alagille综合征（ALGS）是一种常染色体显性遗传病，该病患者JAG1基因（1型ALGS）或者NOTCH2基因突变（2型ALGS）导致Notch信号通路缺陷，从而影响肝脏、心脏、血管、肾脏、骨骼、面部和眼睛等多个器官系统。

本文总结了ALGS的临床表现和诊治方法，要点如下：

ALGS主要表现为肝内胆管缺乏和胆汁淤积，但具有多种临床特征。
ALGS的治疗重点是营养支持和缓解瘙痒，虽然目前尚无获批的治疗方法，但回肠胆汁酸转运蛋白（IBAT）/顶端钠依赖性胆汁酸转运蛋白（ASBT）抑制已显示出良好的临床结果。
ALGS肝移植的典型适应证包括严重瘙痒、合成功能障碍、门静脉高压、骨折和生长障碍。

ALGS的临床表现

ALGS可累及多个器官系统，临床主要表现为肝内胆管缺乏和胆汁淤积，此外还具有多种临床特征，包括先天性心脏病、面部异常、蝴蝶椎以及眼部异常，还有肾脏异常、生长发育迟缓、胰腺异常等。具体如表1所述。

表1 ALGS的多系统受累及相应临床特征

ALGS的诊断方法

ALGS具有诊断意义的临床特征包括慢性胆汁淤积，先天性心脏病（以心脏区异常杂音和肺动脉狭窄为主），特征性面容（前额突出，眼眶深陷，眼距增宽，鼻梁扁平，耳朵变大，下巴尖等），脊柱畸形（蝴蝶状椎骨）及眼部异常（角膜后胚胎环）等5个临床特征。

但ALGS的临床症状复杂多样。Kamath等和Guru等提出了修订的诊断标准，将肝脏病理、肾脏表现、家族史和基因突变等依据纳入ALGS的诊断新标准，凡具有上述9种表现中4种及以上，即可确诊为ALGS，若有家族史或JAG1基因突变，伴有1个临床表现亦可确诊。

ALGS的治疗方法

ALGS尚无有效疗法，主要以对症治疗为主。如补充维生素和微量元素，平衡饮食，予以熊去氧胆酸胶囊、消胆胺、利福平等利胆保肝，他汀类药物降低胆固醇。若出现继发性门静脉高压、严重胆汁淤积、难治性瘙痒等可进行肝移植。

药物对症治疗

帮助减轻瘙痒和表皮脱落的初步措施包括应用皮肤润肤剂、剪短指甲和避免在热水中洗澡。表2汇总了瘙痒的药物治疗方法。

表2 ALGS中胆汁淤积性瘙痒症的药物管理

对于脂溶性维生素缺乏症，应定期检查维生素水平，并根据需要进行补充。对于营养不良和生长障碍，应根据需要使用高热量补充剂，以优化口服营养。

眼部症状同样多对症治疗，肾脏损伤可考虑透析治疗，但对于严重肾病可进行肾移植。

肝移植

ALGS肝移植的典型适应证包括严重瘙痒、合成功能障碍、门静脉高压、骨折和生长障碍。移植前评估必须包括心脏和肾功能评估。ALGS患者在肝移植时很少需要进行心脏或肾移植。应在肝移植前尽可能修复心脏疾病。肾脏疾病累及的程度可能影响免疫抑制方案的选择。另外还需通过头部和腹部成像识别可能增加出血风险的血管异常和移植手术的技术问题。

肝移植术后患者表现良好，营养和生长状态均得到改善。肝移植术后患者1年生存率为80%，接受亲属活体供体移植物患者的生存率与之相似。