天天被测温发现：我们的正常体温不再是37℃了？人体变凉了吗？
每天进出小区测体温
你是否疑惑过
为什么每次测都不到37℃
甚至很少会高于36.7℃呢？
最近，因为疫情的关系，每天进出小区都要测量体温。不少人发现每次测量结果都是36℃多，很少会高于36.7℃。这就有点让人纳闷了。小时候课本上说，人的正常体温大约是37℃，但为什么现实中大部分人的体温都不到37℃？
就在今年早些时候，美国斯坦福大学医学院教授朱莉·帕森内特带领团队发布了一项研究成果。他们研究了美国的相关数据，发现自19世纪以来，美国人的平均体温在持续下降，不到200年间下降了0.4℃，从37℃降到36.6℃。
朱莉·帕森内特
37℃标准体温怎么来的？
1851年，德国内科医生卡尔·莱茵霍尔德·奥古斯特·温德利希在莱比锡市收集了2.5万人的腋下体温数据。这些体温数据从36.2℃到37.5℃不等。温德利希取中间值，确定了人体温度大约为37℃的标准数值。
“他（温德利希）几乎找到了所有他能找到的人，无论他们身体健康还是正在生病。然后，他写了一本关于疾病引发人体温度变化的大书（large book）。”帕森内特说，37℃的标准体温就这样被课本收录，也成为了人们的常识。
“他记录的大部分内容都是正确的。”帕森内特解释说，之所以大家都相信温德利希，是因为他记录的非常详尽，包括对象的性别、年龄、身高、体重。“他当时肯定亲自坐在测量对象的身边，用纸笔记录下一切，并度过了一段漫长且糟糕的时光。”
体温计不同
当年测量数据不准？
在1992年之前，学界对37℃的标准体温几乎没有过严厉的质疑。1992年，美国马里兰州大学做了一项疫苗测试。研究人员测量了148名研究对象的体温，发现平均体温为36.8℃。2017年，一项英国的研究采取了3.5万名研究对象25万次体温记录，同样发现平均体温在36.6℃左右。
1992年马里兰大学研究的主要作者是传染病专家菲利普·马科维亚克。他认为，温德利希所使用的体温计与现代体温计不同，是导致差异的主要原因。
马科维亚克后来得到许可，使用宾夕法尼亚州费城穆特博物馆的一件藏品。这件藏品正是当年温德利希使用过的温度计之一。马科维亚克测试后认为，这种温度计测出的体温，要比现代温度计高1℃左右。于是他得出结论，37℃标准体温与现代体温不符，暗藏着体温计制造工艺进步、当年测量数据不准的原因。
每十年下降0.03℃？
帕森内特和她的团队分析的数据显示，除去体温计差异，人体体温在过去的两个世纪中确实在慢慢变凉。
她和同事分析了三个涵盖不同历史时期的美国人群体温数据集。最早的一组数据收集了美国南北战争中联邦军队退伍军人在1862年到1930年之间的相关记录；第二份数据来自美国国家健康和营养调查研究，包含了从1971年到1975年的人群体温数据；最后一组数据，来自斯坦福转化研究集成数据库环境，包括2007年至2017年斯坦福医疗保健的成年患者数据。
研究人员通过分析总共677423个人体温度测量数据，建立了一个线性模型。该模型可以显示出体温随时间的变化，也证实了之前研究得出的人体温度变化趋势。
通过对比不同历史时期的数据，研究人员发现，21世纪出生的男性平均体温比19世纪初期出生的男性低0.59℃。21世纪出生的女性平均体温比19世纪90年代出生的女性低0.32℃（女性的历史数据没有那么久远）。
平均而言，相当于每十年（原文为per birth decade）体温下降了0.03℃。也就是说，如今美国人的平均体温大约是36.6℃，而不是教科书上的37℃。
37℃标准体温设定的年代
普通人平均寿命只有38岁
作为一名传染病研究者，多年来，帕森内特的主攻方向其实是幽门螺旋杆菌。这种细菌会导致胃、食道、小肠溃疡，致使人体胃癌患病率提高。不过，最近几年，幽门螺旋杆菌传染在美国已经不太常见了。
“我注意到这些，因为我在这方面已经研究了30年。这种有机体在美国很多地方已经消失了，”帕森内特说。不仅是幽门螺旋杆菌，与19世纪的普通人相比，现代人得传染病的几率已经小了很多。
帕森内特指出，生活在19世纪，意味着会有反复发作的疟疾、痢疾，久治不愈的伤口，还有包括肺结核、牙周炎在内的常见疾病。
“回顾19世纪大部分普通人的健康状况，我敢肯定他们大多处于一种慢性炎症的状态，”帕森内特说，“他们很多人活不过40岁，他们的牙齿非常糟糕。”温德利希所处的年代，当时普通人的平均寿命约为38岁。
人体为什么变凉了？
研究人员认为，美国人平均体温的下降可以用代谢率的降低或能量消耗的减少来解释。这种能量消耗减少，可能是由于人体内炎症减少。“炎症会产生各种各样的蛋白质和细胞激素，它们会加速你的新陈代谢，提高你的体温。”帕森内特说。
在过去的两个世纪，医疗条件的进步，生活标准的提高，更加充足的食物供应，都让公众健康得到极大改善。研究团队还认为，现代人长期处于适宜温度，也是能量消耗减少的原因之一。19世纪时，夏天没有空调，冬天供暖也不普遍。如今，一台中央空调就解决了所有问题。
人体体温是基础代谢率的一种表现，而基础代谢率又与寿命（较高的代谢率，较短的寿命）和体型（较低的新陈代谢，较大的体重数值）有关。随着时间推移，人体温度所产生的变化，为工业革命以来人类健康和寿命的变化提供了重要线索。
“从生理学角度来说，我们已经是随着时间进化的人类了，”帕森内特说，“我们变得和19世纪的普通人不同，甚至有别于上世纪60年代的人，我们变成了如今更加凉凉的人类。”
“我们在变高、变胖
体温只是变化的又一个标志”
美国斯克利普斯转化研究所流行病学家吉尔·瓦伦评价，帕森内特团队的研究“有趣，看似有理”。
瓦伦参与了该论文的同行评议。她认为，帕森内特团队的研究缺失了一个重要节点。上世纪40年代初开始，抗生素开始推广。但论文中的数据几乎没有涉及这一时间段。如果在抗生素开始使用后，人体温度出现显著下降，那么论文中的有关说法就更有说服力了。
1992年对37℃标准体温提出过质疑的传染病专家马科维亚克，也没有被帕森内特的研究说服。在马科维亚克看来，太多的变量未被考虑。例如，南北战争退役军人的体温记录，没有说明究竟是口腔测量还是腋窝测量。两种测量方式在同一个人身上也会得出不同的数据。测体温的时间也很会影响数值。人体在一天中较晚时间测量的体温会更高一些。
“这些解释我觉得都没有说服力，”马科维亚克说，“我们讨论的是两个世纪，在生命进化过程中只是过眼云烟。”
针对这些反对意见，帕森内特也提出反驳。她认为，人体生理特征已经在其他方面发生变化。“我们在变高，变胖，而体温只是变化的又一个标志。”
每天进出小区测体温
你是否疑惑过
为什么每次测都不到37℃
甚至很少会高于36.7℃呢？
最近，因为疫情的关系，每天进出小区都要测量体温。不少人发现每次测量结果都是36℃多，很少会高于36.7℃。这就有点让人纳闷了。小时候课本上说，人的正常体温大约是37℃，但为什么现实中大部分人的体温都不到37℃？
就在今年早些时候，美国斯坦福大学医学院教授朱莉·帕森内特带领团队发布了一项研究成果。他们研究了美国的相关数据，发现自19世纪以来，美国人的平均体温在持续下降，不到200年间下降了0.4℃，从37℃降到36.6℃。
朱莉·帕森内特
37℃标准体温怎么来的？
1851年，德国内科医生卡尔·莱茵霍尔德·奥古斯特·温德利希在莱比锡市收集了2.5万人的腋下体温数据。这些体温数据从36.2℃到37.5℃不等。温德利希取中间值，确定了人体温度大约为37℃的标准数值。
“他（温德利希）几乎找到了所有他能找到的人，无论他们身体健康还是正在生病。然后，他写了一本关于疾病引发人体温度变化的大书（large book）。”帕森内特说，37℃的标准体温就这样被课本收录，也成为了人们的常识。
“他记录的大部分内容都是正确的。”帕森内特解释说，之所以大家都相信温德利希，是因为他记录的非常详尽，包括对象的性别、年龄、身高、体重。“他当时肯定亲自坐在测量对象的身边，用纸笔记录下一切，并度过了一段漫长且糟糕的时光。”
体温计不同
当年测量数据不准？
在1992年之前，学界对37℃的标准体温几乎没有过严厉的质疑。1992年，美国马里兰州大学做了一项疫苗测试。研究人员测量了148名研究对象的体温，发现平均体温为36.8℃。2017年，一项英国的研究采取了3.5万名研究对象25万次体温记录，同样发现平均体温在36.6℃左右。
1992年马里兰大学研究的主要作者是传染病专家菲利普·马科维亚克。他认为，温德利希所使用的体温计与现代体温计不同，是导致差异的主要原因。
马科维亚克后来得到许可，使用宾夕法尼亚州费城穆特博物馆的一件藏品。这件藏品正是当年温德利希使用过的温度计之一。马科维亚克测试后认为，这种温度计测出的体温，要比现代温度计高1℃左右。于是他得出结论，37℃标准体温与现代体温不符，暗藏着体温计制造工艺进步、当年测量数据不准的原因。
每十年下降0.03℃？
帕森内特和她的团队分析的数据显示，除去体温计差异，人体体温在过去的两个世纪中确实在慢慢变凉。
她和同事分析了三个涵盖不同历史时期的美国人群体温数据集。最早的一组数据收集了美国南北战争中联邦军队退伍军人在1862年到1930年之间的相关记录；第二份数据来自美国国家健康和营养调查研究，包含了从1971年到1975年的人群体温数据；最后一组数据，来自斯坦福转化研究集成数据库环境，包括2007年至2017年斯坦福医疗保健的成年患者数据。
研究人员通过分析总共677423个人体温度测量数据，建立了一个线性模型。该模型可以显示出体温随时间的变化，也证实了之前研究得出的人体温度变化趋势。
通过对比不同历史时期的数据，研究人员发现，21世纪出生的男性平均体温比19世纪初期出生的男性低0.59℃。21世纪出生的女性平均体温比19世纪90年代出生的女性低0.32℃（女性的历史数据没有那么久远）。
平均而言，相当于每十年（原文为per birth decade）体温下降了0.03℃。也就是说，如今美国人的平均体温大约是36.6℃，而不是教科书上的37℃。
37℃标准体温设定的年代
普通人平均寿命只有38岁
作为一名传染病研究者，多年来，帕森内特的主攻方向其实是幽门螺旋杆菌。这种细菌会导致胃、食道、小肠溃疡，致使人体胃癌患病率提高。不过，最近几年，幽门螺旋杆菌传染在美国已经不太常见了。
“我注意到这些，因为我在这方面已经研究了30年。这种有机体在美国很多地方已经消失了，”帕森内特说。不仅是幽门螺旋杆菌，与19世纪的普通人相比，现代人得传染病的几率已经小了很多。
帕森内特指出，生活在19世纪，意味着会有反复发作的疟疾、痢疾，久治不愈的伤口，还有包括肺结核、牙周炎在内的常见疾病。
“回顾19世纪大部分普通人的健康状况，我敢肯定他们大多处于一种慢性炎症的状态，”帕森内特说，“他们很多人活不过40岁，他们的牙齿非常糟糕。”温德利希所处的年代，当时普通人的平均寿命约为38岁。
人体为什么变凉了？
研究人员认为，美国人平均体温的下降可以用代谢率的降低或能量消耗的减少来解释。这种能量消耗减少，可能是由于人体内炎症减少。“炎症会产生各种各样的蛋白质和细胞激素，它们会加速你的新陈代谢，提高你的体温。”帕森内特说。
在过去的两个世纪，医疗条件的进步，生活标准的提高，更加充足的食物供应，都让公众健康得到极大改善。研究团队还认为，现代人长期处于适宜温度，也是能量消耗减少的原因之一。19世纪时，夏天没有空调，冬天供暖也不普遍。如今，一台中央空调就解决了所有问题。
人体体温是基础代谢率的一种表现，而基础代谢率又与寿命（较高的代谢率，较短的寿命）和体型（较低的新陈代谢，较大的体重数值）有关。随着时间推移，人体温度所产生的变化，为工业革命以来人类健康和寿命的变化提供了重要线索。
“从生理学角度来说，我们已经是随着时间进化的人类了，”帕森内特说，“我们变得和19世纪的普通人不同，甚至有别于上世纪60年代的人，我们变成了如今更加凉凉的人类。”
“我们在变高、变胖
体温只是变化的又一个标志”
美国斯克利普斯转化研究所流行病学家吉尔·瓦伦评价，帕森内特团队的研究“有趣，看似有理”。
瓦伦参与了该论文的同行评议。她认为，帕森内特团队的研究缺失了一个重要节点。上世纪40年代初开始，抗生素开始推广。但论文中的数据几乎没有涉及这一时间段。如果在抗生素开始使用后，人体温度出现显著下降，那么论文中的有关说法就更有说服力了。
1992年对37℃标准体温提出过质疑的传染病专家马科维亚克，也没有被帕森内特的研究说服。在马科维亚克看来，太多的变量未被考虑。例如，南北战争退役军人的体温记录，没有说明究竟是口腔测量还是腋窝测量。两种测量方式在同一个人身上也会得出不同的数据。测体温的时间也很会影响数值。人体在一天中较晚时间测量的体温会更高一些。
“这些解释我觉得都没有说服力，”马科维亚克说，“我们讨论的是两个世纪，在生命进化过程中只是过眼云烟。”
针对这些反对意见，帕森内特也提出反驳。她认为，人体生理特征已经在其他方面发生变化。“我们在变高，变胖，而体温只是变化的又一个标志。”
快乐的一天和word与pr一起度过
政治论文爆字数了哭泣/把在学校里写的同人转到电脑上（实际上打算写六章磨磨唧唧写完第一章之后文思泉涌开始写第五章末尾和第六章我设计的那个超喜欢的情节 真的很hp但是也逐渐感受到了没有谈过恋爱的词穷感我连接吻都不会写还写个屁的同人）/今天剪视频里面最喜欢的一帧可惜我还没弄清楚2019cc的操作为什么视频导不出来算了反正二十分钟练手的不要就不要了/一首伴随了我写文的歌/顺便 南北视频的bgm是千层套路 想用它剪剧版忘羡来着暑假二刷感觉素材还不够 但是我又懒得三刷 我好难
我今天看罪与罚了！！！！！！
政治论文爆字数了哭泣/把在学校里写的同人转到电脑上（实际上打算写六章磨磨唧唧写完第一章之后文思泉涌开始写第五章末尾和第六章我设计的那个超喜欢的情节 真的很hp但是也逐渐感受到了没有谈过恋爱的词穷感我连接吻都不会写还写个屁的同人）/今天剪视频里面最喜欢的一帧可惜我还没弄清楚2019cc的操作为什么视频导不出来算了反正二十分钟练手的不要就不要了/一首伴随了我写文的歌/顺便 南北视频的bgm是千层套路 想用它剪剧版忘羡来着暑假二刷感觉素材还不够 但是我又懒得三刷 我好难
我今天看罪与罚了！！！！！！
@华阳佳园社区居民
今日健康小贴士
不明原因反复发烧 可能是基因突变在“捣乱”
自1997年科学家与自身炎症性疾病的斗争正式拉开序幕，20多年来，学界对自身炎症性疾病及其致病基因的探索发现不断拓展。浙江大学生命科学研究院周青团队的最新研究，有望为此类疾病的临床诊治提供更加精准的方案。
从出生起大部分时间在医院度过、每周总有几天要发烧……由于基因突变使其编码蛋白发生改变，导致固有免疫功能失调而引起全身性炎症，加之其遗传性特点，不少幼小生命降生后不久，就不得不忍受自身炎症性疾病的折磨。
早在20世纪初，作为自身炎症性疾病的一种，家族性地中海热（FMF）就已见诸报端，直至1997年科学家发现其致病基因——地中海热基因MEFV，人类与自身炎症性疾病的斗争才正式拉开序幕。20多年来，学界对自身炎症性疾病及其致病基因的探索发现不断拓展。
近日，浙江大学生命科学研究院研究员周青实验团队在国际顶级期刊《自然》在线刊登的学术文章中表示，通过对一位自身炎症性疾病患儿发病分子机制的解析，他们首次发现，人类受体相互作用蛋白激酶（RIPK1）变异可以导致自身炎症性疾病，并为该患儿找到了致病机制，有望为此类自身炎症性疾病的临床诊治提供更加精准的治疗方案。
从患者体内发现基因突变位点
“很多自身炎症性疾病是一类单基因的遗传病，已有约40种致病基因被发现，除了周期性、反复性发烧外，还伴随皮疹、关节炎等症状。”周青向科技日报记者解释道，国内也有很多不明原因的发烧病例，一般被认为是感染引起的，很少与遗传病联系起来，所以在治疗上以抗生素类药物为主，却并无疗效。
据了解，由于自身炎症性疾病症状涉及多系统，多种表现并不特异，患者常常因为不明原因发热、皮疹或者关节炎等症状往返于感染科、皮肤科、免疫科、血液科等科室，更由于对该病症的诊断手段缺乏，临床医生认识不足，许多患者长期被误诊或者漏诊。
“我们去年收治的一位小患者，在没有感染的情况下，反复周期性发烧，接受了全外显子测序检测后仍然无法确诊病因，传统的治疗方法效果一直不理想。”复旦大学附属儿科医院王晓川主任告诉记者，他们推测孩子很可能患有自身炎症性疾病，而且发生了一个尚未被发现和阐明的新基因突变。在征得监护人同意后，医院将患儿的基因组数据交由周青实验室团队重新解析。
实验团队发现，该患儿体内的RIPK1基因发生了突变，导致其编码的RIPK1蛋白在蛋白酶Caspase-8的切割位点上发生氨基酸变化，使得RIPK1无法被正常切割，这种改变破坏了RIPK1正常的激活模式，使其活性增加，在某种程度上促进了细胞的凋亡和程序性坏死。
“RIPK1蛋白是调控细胞凋亡、细胞程序性坏死以及炎症信号通路的关键分子，参与胚胎发育、造血系统发育以及免疫稳态维持等多种重要生物学过程，由于细胞的‘生死’平衡被打破，患儿体内炎症因子水平异常升高，并自发产生发烧等炎症表型。”周青表示，团队还发现患儿不同种类的细胞对相同的RIPK1突变有不同的应对措施，提示人体的不同组织和细胞在相同基因型下可以表现出截然不同的表型，这一发现丰富了人类RIPK1在调节不同种类细胞死亡中的作用。
“易容”逃脱的RIPK1引发细胞死亡
此前，国际权威学术期刊曾报道过小鼠RIPK1突变会导致胚胎期死亡、小鼠RIPK1蛋白的切割对抑制细胞凋亡和坏死起重要作用。对于人类RIPK1切割位点发生变异对控制细胞程序性死亡的重要信号通路和人类健康的影响还未有报道。
“在正常情况下，这种蛋白会被切割，不会引起炎症反应；而无法被正常切割的RIPK1蛋白会引起自身激酶活性的提高，进而导致其介导的细胞凋亡、细胞程序性坏死增加，引起炎症因子的释放，导致炎症反应。”周青介绍道，正如打蛇打七寸，要切割RIPK1蛋白这根“导火线”也必须精准到切割位点。“人体RIPK1蛋白中间结构中有一个名为蛋白酶Caspase-8的切割位点，RIPK1就是在这个关键的‘点’被切割成为两个短片段，不再具有激酶活性。”
据介绍，人体正常情况下，全长的和切割的RIPK1并存，不会发生健康问题。在RIPK1发生突变的病人体内，全长的RIPK1蛋白比例提高，切割的RIPK1减少了。在对致病机制的研究中，科研人员发现患者体内的RIPK1蛋白在这个位点发生了氨基酸突变，使得原本应该被切割的它“毫发无损”，仍然处于全长蛋白状态，就像做了个整容术，“切割机”认不出来也就无从下手。
“这种新型自身炎症性疾病的发病机制是一个恶性循环。”周青说，由于发生基因突变导致RIPK1蛋白无法被蛋白酶精准定位切割，这样一来，它就持续处于激活的状态，导致更多细胞的凋亡和坏死，细胞的凋亡与坏死可激活炎症因子的释放，增加的炎症因子又进一步促进了细胞的死亡。
科研人员在对该患儿的血清和外周血单核细胞研究中，均发现了较高水平的炎症因子。“IL-6、TNF这些炎症因子含量都超级高，特别是病人发烧的时候。”同样在老鼠细胞中也发现，携带有RIPK1该位点突变的小鼠细胞对刺激更敏感，会释放更高水平的炎症因子，同时更趋向于细胞死亡。
“我们还得到了加拿大一个患有相似疾病表型的家系：一位35岁的妇女和她三个儿子患有不明原因的反复发烧，伴有淋巴结肿大、肝脾肿大等。全外显子测序数据的分析结果显示，该家系的RIPK1基因也携带有相同位点的突变。”周青说，团队对两个家系基因组的数据分析和功能实验结果，都证明了RIPK1因为该位点的获得功能性突变导致了疾病。
让潜藏的“罕见病”无处遁形
在这项研究中，科研人员发现炎症因子IL-6在病人体内大量表达及其引发机制，于是在临床中建议使用针对IL-6受体的抑制剂。事实上，对于治疗自身炎症疾病针对不同的炎症反应通路，已经研发出多种不同的生物抑制剂。
“如果能够确定是哪种炎症因子或者哪条炎症信号通路引起的疾病，意味着能够对症下药。”周青介绍道，团队研究进一步发现，皮肤成纤维细胞内，RIPK1、TNFR1等蛋白表达水平明显下调，细胞内的还原性谷胱甘肽（GSH）含量高，活性氧（ROS）含量低，这些变化部分解释了细胞对不同死亡形式的抵抗。这一现象提示，为应对RIPK1变异导致的对多种刺激的高敏感性，患儿成纤维细胞发展出多种补偿机制来维持机体稳态。
“现有的情况是，在正式治疗前，临床对自身炎症性疾病的整体认识和诊断水平还有待提升。”王晓川说，自身炎症性疾病虽因其遗传性难以根治，但找到致病机理对症下药后，患者通过定期用药也能正常工作、生活。
“当前，学界正加强对自身炎症性疾病致病机理的探索，本次研究是首次发现细胞坏死、细胞凋亡会引起自身炎症性疾病，后续有望从更多临床案例中推导出其他因细胞凋亡引发该病症的致病基因，完善致病基因的家族谱系。”周青表示。
自身炎症性疾病虽被称为罕见病，但其实也有相对庞大的群体。周青介绍说，自己之前做的另一项腔隙性卒中和结节性多动脉炎（DADA2）病例研究，刚开始只有9个病人，但是论文发表后，全世界又相继发现四百多病例。“按照其基因致病突变位点在中国人群的频率推算，可能有将近几十万病人。”
“面对庞大的病人群体，探究人类遗传病致病基因和解析致病机理的科研任务重大而紧急。”周青表示，在层出不穷的“基因奥秘”面前，不仅需要有顶尖的技术支持，更需要社会多方面的联合力量，共同推动科研和临床的发展，造福更多被自身炎症性疾病折磨的病人。来源于科普中国。
今日健康小贴士
不明原因反复发烧 可能是基因突变在“捣乱”
自1997年科学家与自身炎症性疾病的斗争正式拉开序幕，20多年来，学界对自身炎症性疾病及其致病基因的探索发现不断拓展。浙江大学生命科学研究院周青团队的最新研究，有望为此类疾病的临床诊治提供更加精准的方案。
从出生起大部分时间在医院度过、每周总有几天要发烧……由于基因突变使其编码蛋白发生改变，导致固有免疫功能失调而引起全身性炎症，加之其遗传性特点，不少幼小生命降生后不久，就不得不忍受自身炎症性疾病的折磨。
早在20世纪初，作为自身炎症性疾病的一种，家族性地中海热（FMF）就已见诸报端，直至1997年科学家发现其致病基因——地中海热基因MEFV，人类与自身炎症性疾病的斗争才正式拉开序幕。20多年来，学界对自身炎症性疾病及其致病基因的探索发现不断拓展。
近日，浙江大学生命科学研究院研究员周青实验团队在国际顶级期刊《自然》在线刊登的学术文章中表示，通过对一位自身炎症性疾病患儿发病分子机制的解析，他们首次发现，人类受体相互作用蛋白激酶（RIPK1）变异可以导致自身炎症性疾病，并为该患儿找到了致病机制，有望为此类自身炎症性疾病的临床诊治提供更加精准的治疗方案。
从患者体内发现基因突变位点
“很多自身炎症性疾病是一类单基因的遗传病，已有约40种致病基因被发现，除了周期性、反复性发烧外，还伴随皮疹、关节炎等症状。”周青向科技日报记者解释道，国内也有很多不明原因的发烧病例，一般被认为是感染引起的，很少与遗传病联系起来，所以在治疗上以抗生素类药物为主，却并无疗效。
据了解，由于自身炎症性疾病症状涉及多系统，多种表现并不特异，患者常常因为不明原因发热、皮疹或者关节炎等症状往返于感染科、皮肤科、免疫科、血液科等科室，更由于对该病症的诊断手段缺乏，临床医生认识不足，许多患者长期被误诊或者漏诊。
“我们去年收治的一位小患者，在没有感染的情况下，反复周期性发烧，接受了全外显子测序检测后仍然无法确诊病因，传统的治疗方法效果一直不理想。”复旦大学附属儿科医院王晓川主任告诉记者，他们推测孩子很可能患有自身炎症性疾病，而且发生了一个尚未被发现和阐明的新基因突变。在征得监护人同意后，医院将患儿的基因组数据交由周青实验室团队重新解析。
实验团队发现，该患儿体内的RIPK1基因发生了突变，导致其编码的RIPK1蛋白在蛋白酶Caspase-8的切割位点上发生氨基酸变化，使得RIPK1无法被正常切割，这种改变破坏了RIPK1正常的激活模式，使其活性增加，在某种程度上促进了细胞的凋亡和程序性坏死。
“RIPK1蛋白是调控细胞凋亡、细胞程序性坏死以及炎症信号通路的关键分子，参与胚胎发育、造血系统发育以及免疫稳态维持等多种重要生物学过程，由于细胞的‘生死’平衡被打破，患儿体内炎症因子水平异常升高，并自发产生发烧等炎症表型。”周青表示，团队还发现患儿不同种类的细胞对相同的RIPK1突变有不同的应对措施，提示人体的不同组织和细胞在相同基因型下可以表现出截然不同的表型，这一发现丰富了人类RIPK1在调节不同种类细胞死亡中的作用。
“易容”逃脱的RIPK1引发细胞死亡
此前，国际权威学术期刊曾报道过小鼠RIPK1突变会导致胚胎期死亡、小鼠RIPK1蛋白的切割对抑制细胞凋亡和坏死起重要作用。对于人类RIPK1切割位点发生变异对控制细胞程序性死亡的重要信号通路和人类健康的影响还未有报道。
“在正常情况下，这种蛋白会被切割，不会引起炎症反应；而无法被正常切割的RIPK1蛋白会引起自身激酶活性的提高，进而导致其介导的细胞凋亡、细胞程序性坏死增加，引起炎症因子的释放，导致炎症反应。”周青介绍道，正如打蛇打七寸，要切割RIPK1蛋白这根“导火线”也必须精准到切割位点。“人体RIPK1蛋白中间结构中有一个名为蛋白酶Caspase-8的切割位点，RIPK1就是在这个关键的‘点’被切割成为两个短片段，不再具有激酶活性。”
据介绍，人体正常情况下，全长的和切割的RIPK1并存，不会发生健康问题。在RIPK1发生突变的病人体内，全长的RIPK1蛋白比例提高，切割的RIPK1减少了。在对致病机制的研究中，科研人员发现患者体内的RIPK1蛋白在这个位点发生了氨基酸突变，使得原本应该被切割的它“毫发无损”，仍然处于全长蛋白状态，就像做了个整容术，“切割机”认不出来也就无从下手。
“这种新型自身炎症性疾病的发病机制是一个恶性循环。”周青说，由于发生基因突变导致RIPK1蛋白无法被蛋白酶精准定位切割，这样一来，它就持续处于激活的状态，导致更多细胞的凋亡和坏死，细胞的凋亡与坏死可激活炎症因子的释放，增加的炎症因子又进一步促进了细胞的死亡。
科研人员在对该患儿的血清和外周血单核细胞研究中，均发现了较高水平的炎症因子。“IL-6、TNF这些炎症因子含量都超级高，特别是病人发烧的时候。”同样在老鼠细胞中也发现，携带有RIPK1该位点突变的小鼠细胞对刺激更敏感，会释放更高水平的炎症因子，同时更趋向于细胞死亡。
“我们还得到了加拿大一个患有相似疾病表型的家系：一位35岁的妇女和她三个儿子患有不明原因的反复发烧，伴有淋巴结肿大、肝脾肿大等。全外显子测序数据的分析结果显示，该家系的RIPK1基因也携带有相同位点的突变。”周青说，团队对两个家系基因组的数据分析和功能实验结果，都证明了RIPK1因为该位点的获得功能性突变导致了疾病。
让潜藏的“罕见病”无处遁形
在这项研究中，科研人员发现炎症因子IL-6在病人体内大量表达及其引发机制，于是在临床中建议使用针对IL-6受体的抑制剂。事实上，对于治疗自身炎症疾病针对不同的炎症反应通路，已经研发出多种不同的生物抑制剂。
“如果能够确定是哪种炎症因子或者哪条炎症信号通路引起的疾病，意味着能够对症下药。”周青介绍道，团队研究进一步发现，皮肤成纤维细胞内，RIPK1、TNFR1等蛋白表达水平明显下调，细胞内的还原性谷胱甘肽（GSH）含量高，活性氧（ROS）含量低，这些变化部分解释了细胞对不同死亡形式的抵抗。这一现象提示，为应对RIPK1变异导致的对多种刺激的高敏感性，患儿成纤维细胞发展出多种补偿机制来维持机体稳态。
“现有的情况是，在正式治疗前，临床对自身炎症性疾病的整体认识和诊断水平还有待提升。”王晓川说，自身炎症性疾病虽因其遗传性难以根治，但找到致病机理对症下药后，患者通过定期用药也能正常工作、生活。
“当前，学界正加强对自身炎症性疾病致病机理的探索，本次研究是首次发现细胞坏死、细胞凋亡会引起自身炎症性疾病，后续有望从更多临床案例中推导出其他因细胞凋亡引发该病症的致病基因，完善致病基因的家族谱系。”周青表示。
自身炎症性疾病虽被称为罕见病，但其实也有相对庞大的群体。周青介绍说，自己之前做的另一项腔隙性卒中和结节性多动脉炎（DADA2）病例研究，刚开始只有9个病人，但是论文发表后，全世界又相继发现四百多病例。“按照其基因致病突变位点在中国人群的频率推算，可能有将近几十万病人。”
“面对庞大的病人群体，探究人类遗传病致病基因和解析致病机理的科研任务重大而紧急。”周青表示，在层出不穷的“基因奥秘”面前，不仅需要有顶尖的技术支持，更需要社会多方面的联合力量，共同推动科研和临床的发展，造福更多被自身炎症性疾病折磨的病人。来源于科普中国。
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