祝贺 | 江泽飞教授等乳腺癌专家带领中国原创新药西达本胺学术成果登陆《The Lancet Oncology》
近年来，由中国专家学者主持的多项药物临床研究取得瞩目成就，在国际舞台上展示了中国力量。4月26日，由中国人民解放军总医院第五医学中心江泽飞教授主持的西达本胺(tucidinostat) 联合依西美坦 (exemestane)针对激素受体阳性晚期乳腺癌的Ⅲ期临床研究 (ACE) 结果，在《柳叶刀·肿瘤》（The Lancet Oncology，影响因子36.418分）在线发表。
ESMO 2018大放异彩，中国自主知识产权的1.1类原创新药走上国际舞台
内分泌治疗作为激素受体阳性乳腺癌常规治疗模式中的利器，在乳腺癌全程管理过程中发挥着举足轻重的角色。尽管如此，耐药是内分泌治疗不可避免的话题之一，严重威胁着乳腺癌患者的生存和生活质量。部分激素受体阳性乳腺癌患者在辅助内分泌治疗2年内即出现复发，或在晚期一线内分泌治疗不到6个月即出现疾病进展；也有部分患者虽然辅助内分泌治疗超过2年，但在停药后1年内出现疾病复发，或晚期一线内分泌治疗的患者在6个月后出现疾病进展，这都是出现了内分泌耐药（原发或继发）。近年来，国际上有两类针对相关细胞信号通路的靶向药物与内分泌联合方案获批上市，包括针对mTOR信号通路的依维莫司（everolimus）以及针对CDK4/6的哌柏西利（palbociclib）、ribociclib、abemaciclib等，但目前中国医药市场上仅CDK4/6抑制剂哌柏西利获批上市。激素受体阳性晚期乳腺癌患者对新型有效治疗的临床需求，显然未得到满足。
如何打破僵局？最近的研究表明，表观遗传修饰的改变可能会导致耐药性的发展和包括乳腺癌在内的不同类型癌症的复发。组蛋白去乙酰化酶（HDAC）是表观遗传调控的重要机制，其异常改变与肿瘤的发生发展密切相关，也与肿瘤免疫调节异常、耐药、复发密切相关。具有全球自主知识产权的中国原创新药西达本胺作为口服选择性HDAC抑制剂，已于2014年获批用于外周T细胞淋巴瘤治疗。而既往研究证实，西达本胺除了对肿瘤细胞周期抑制诱导凋亡、增加抗肿瘤细胞免疫活性、诱导肿瘤微环境改变等一般性抗肿瘤机制外，还对乳腺癌细胞的激素受体通路、芳香化酶活性、NF-κB通路具有显著抑制作用，与抗激素治疗药物具有明确的机制互补作用。在探索性临床研究中，入组了20例激素受体阳性晚期乳腺癌患者接受西达本胺联合依西美坦治疗。结果显示，客观缓解率（ORR）和临床获益率（CBR）分别为20％和40％，中位PFS达到7.6个月（95%CI，3.2~11.3）。
据此，江泽飞教授领衔全国多家乳腺中心，开展了一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的确证性Ⅲ期临床研究，评估西达本胺联合依西美坦对激素受体阳性晚期乳腺癌患者临床疗效和安全性。相关研究结果已经由江泽飞教授于2018年欧洲肿瘤内科学会（European Society for Medical Oncology，ESMO）主席论坛向全世界肿瘤领域专业人士进行报告。这是全球首次发布的表观遗传调节剂在实体肿瘤中的阳性结果，为实体瘤的治疗开辟了全新的思路与方向。正因为ACE研究不同寻常的思路与令人惊喜的结果，相关研究数据的分析于2019年4月26日在《柳叶刀·肿瘤》（The Lancet Oncology）在线发表。
西达本胺联合依西美坦——新组合给HR阳性乳腺癌患者带来新希望
在探索性临床试验基础上，江泽飞教授牵头全国22家乳腺肿瘤中心进行了“西达本胺联合依西美坦治疗HR+晚期乳腺癌的Ⅲ期临床试验（ACE研究）”。研究入组接受过至少1次内分泌治疗（挽救治疗或辅助治疗）复发或进展的HR+/HER2-的绝经后晚期乳腺癌患者。总计入组365例患者以2:1随机分配接受西达本胺联合依西美坦 (n=244) 或安慰剂联合依西美坦 (n=121)（图2、4）。主要终点为研究者评估的PFS，次要研究终点包括OS、ORR、CBR等，以及安全性评估。
该研究达到了主要研究终点：无论是研究者评估或独立专家委员会（IRC）评估，西达本胺联合依西美坦治疗组的PFS明显优于安慰剂联合依西美坦组。在全分析集（FAS）人群中，研究者评估的西达本胺组中位无进展生存期是7.4个月（95%CI 5.5~9.2），而安慰剂组为3.8个月（95%CI 3.7~5.5）[HR=0.75 （95%CI 0.58~0.98）；P=0.033]。在盲态下独立影像学评估中，西达本胺组中位无进展生存期为9.2个月（95%CI 7.2~10.9），而安慰剂组为3.8个月(95%CI 3.6~7.4) [HR=0.71 (95%CI 0.53~0.96)；P=0.024]。
全分析集人群的次要研究终点分析显示，西达本胺联合依西美坦组的ORR为18%，优于对照组的9%（P=0.026）；同时，西达本胺联合依西美坦组的CBR为47%，优于对照组的36%（P=0.034；表5）。
ACE研究的PFS亚组分析显示，各亚组分析结果与全分析集人群结果一致（图6）。
就安全性而言，西达本胺联合依西美坦治疗组不良事件发生率高于对照组。在血液学不良事件方面，主要为中性粒细胞减少、白细胞减少、血小板减少和贫血;未观察到粒细胞减少性发热，其他血液学不良事件如贫血和血小板减少大多无症状，可通过支持性治疗加以控制。在非血液学不良事件方面，主要为低钾血症、恶心、高血糖、低钙血症、腹泻以及肝功能异常等；非血液学不良事件程度多为1-2级。
自主知识产权HDAC抑制剂西达本胺——乳腺癌患者的新选择
《柳叶刀·肿瘤》同时发表题目为“Genetics to epigenetics: targeting histone deacetylases in hormone receptor-positive metastatic breast cancer（从遗传到表观遗传：靶向激素受体阳性晚期乳腺癌的组蛋白去乙酰化酶）”为标题的专家评论文章，对ACE试验的综合结果和临床价值进行了点评。评论认为ACE研究的重要结果，是内分泌耐药乳腺癌表观遗传调控治疗方面的重大进展。
西达本胺作为中国自主研发、具备自主知识产权的1.1类新药，是国际上研发最快的亚型选择性HDAC抑制剂。江泽飞教授牵头的西达本胺联合依西美坦治疗HR+晚期乳腺癌Ⅲ期临床试验结果显示出西达本胺联合依西美坦可以显著改善晚期乳腺癌患者PFS，将为晚期乳腺癌患者提供潜在新的治疗手段。西达本胺早在2014年已获批用于外周T细胞淋巴瘤治疗，并已成功列入国家医保目录。期待未来西达本胺能够拓宽其适应证，改善恶性肿瘤治疗现状，让更多癌症患者获益。
近年来，由中国专家学者主持的多项药物临床研究取得瞩目成就，在国际舞台上展示了中国力量。4月26日，由中国人民解放军总医院第五医学中心江泽飞教授主持的西达本胺(tucidinostat) 联合依西美坦 (exemestane)针对激素受体阳性晚期乳腺癌的Ⅲ期临床研究 (ACE) 结果，在《柳叶刀·肿瘤》（The Lancet Oncology，影响因子36.418分）在线发表。
ESMO 2018大放异彩，中国自主知识产权的1.1类原创新药走上国际舞台
内分泌治疗作为激素受体阳性乳腺癌常规治疗模式中的利器，在乳腺癌全程管理过程中发挥着举足轻重的角色。尽管如此，耐药是内分泌治疗不可避免的话题之一，严重威胁着乳腺癌患者的生存和生活质量。部分激素受体阳性乳腺癌患者在辅助内分泌治疗2年内即出现复发，或在晚期一线内分泌治疗不到6个月即出现疾病进展；也有部分患者虽然辅助内分泌治疗超过2年，但在停药后1年内出现疾病复发，或晚期一线内分泌治疗的患者在6个月后出现疾病进展，这都是出现了内分泌耐药（原发或继发）。近年来，国际上有两类针对相关细胞信号通路的靶向药物与内分泌联合方案获批上市，包括针对mTOR信号通路的依维莫司（everolimus）以及针对CDK4/6的哌柏西利（palbociclib）、ribociclib、abemaciclib等，但目前中国医药市场上仅CDK4/6抑制剂哌柏西利获批上市。激素受体阳性晚期乳腺癌患者对新型有效治疗的临床需求，显然未得到满足。
如何打破僵局？最近的研究表明，表观遗传修饰的改变可能会导致耐药性的发展和包括乳腺癌在内的不同类型癌症的复发。组蛋白去乙酰化酶（HDAC）是表观遗传调控的重要机制，其异常改变与肿瘤的发生发展密切相关，也与肿瘤免疫调节异常、耐药、复发密切相关。具有全球自主知识产权的中国原创新药西达本胺作为口服选择性HDAC抑制剂，已于2014年获批用于外周T细胞淋巴瘤治疗。而既往研究证实，西达本胺除了对肿瘤细胞周期抑制诱导凋亡、增加抗肿瘤细胞免疫活性、诱导肿瘤微环境改变等一般性抗肿瘤机制外，还对乳腺癌细胞的激素受体通路、芳香化酶活性、NF-κB通路具有显著抑制作用，与抗激素治疗药物具有明确的机制互补作用。在探索性临床研究中，入组了20例激素受体阳性晚期乳腺癌患者接受西达本胺联合依西美坦治疗。结果显示，客观缓解率（ORR）和临床获益率（CBR）分别为20％和40％，中位PFS达到7.6个月（95%CI，3.2~11.3）。
据此，江泽飞教授领衔全国多家乳腺中心，开展了一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的确证性Ⅲ期临床研究，评估西达本胺联合依西美坦对激素受体阳性晚期乳腺癌患者临床疗效和安全性。相关研究结果已经由江泽飞教授于2018年欧洲肿瘤内科学会（European Society for Medical Oncology，ESMO）主席论坛向全世界肿瘤领域专业人士进行报告。这是全球首次发布的表观遗传调节剂在实体肿瘤中的阳性结果，为实体瘤的治疗开辟了全新的思路与方向。正因为ACE研究不同寻常的思路与令人惊喜的结果，相关研究数据的分析于2019年4月26日在《柳叶刀·肿瘤》（The Lancet Oncology）在线发表。
西达本胺联合依西美坦——新组合给HR阳性乳腺癌患者带来新希望
在探索性临床试验基础上，江泽飞教授牵头全国22家乳腺肿瘤中心进行了“西达本胺联合依西美坦治疗HR+晚期乳腺癌的Ⅲ期临床试验（ACE研究）”。研究入组接受过至少1次内分泌治疗（挽救治疗或辅助治疗）复发或进展的HR+/HER2-的绝经后晚期乳腺癌患者。总计入组365例患者以2:1随机分配接受西达本胺联合依西美坦 (n=244) 或安慰剂联合依西美坦 (n=121)（图2、4）。主要终点为研究者评估的PFS，次要研究终点包括OS、ORR、CBR等，以及安全性评估。
该研究达到了主要研究终点：无论是研究者评估或独立专家委员会（IRC）评估，西达本胺联合依西美坦治疗组的PFS明显优于安慰剂联合依西美坦组。在全分析集（FAS）人群中，研究者评估的西达本胺组中位无进展生存期是7.4个月（95%CI 5.5~9.2），而安慰剂组为3.8个月（95%CI 3.7~5.5）[HR=0.75 （95%CI 0.58~0.98）；P=0.033]。在盲态下独立影像学评估中，西达本胺组中位无进展生存期为9.2个月（95%CI 7.2~10.9），而安慰剂组为3.8个月(95%CI 3.6~7.4) [HR=0.71 (95%CI 0.53~0.96)；P=0.024]。
全分析集人群的次要研究终点分析显示，西达本胺联合依西美坦组的ORR为18%，优于对照组的9%（P=0.026）；同时，西达本胺联合依西美坦组的CBR为47%，优于对照组的36%（P=0.034；表5）。
ACE研究的PFS亚组分析显示，各亚组分析结果与全分析集人群结果一致（图6）。
就安全性而言，西达本胺联合依西美坦治疗组不良事件发生率高于对照组。在血液学不良事件方面，主要为中性粒细胞减少、白细胞减少、血小板减少和贫血;未观察到粒细胞减少性发热，其他血液学不良事件如贫血和血小板减少大多无症状，可通过支持性治疗加以控制。在非血液学不良事件方面，主要为低钾血症、恶心、高血糖、低钙血症、腹泻以及肝功能异常等；非血液学不良事件程度多为1-2级。
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