【Nat. Commun. | 徐冬一组发现RIF1-ASF1复合体介导的染色质高级结构保护了基因组完整性】
BRCA1和BRCA2等重要同源重组（HR）相关基因的突变会导致乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌等癌症，这些HR缺陷的癌症细胞通常会对PARP抑制剂（PARPi）表现出很高的敏感性，所以PARPi是治疗此类肿瘤非常有效的药物。但不幸的是，很多复发的癌症患者会表现出对PARPi的耐药性，这其中的一个主要原因之一是因为53BP1或其下游因子也在肿瘤细胞中发生了突变。BRCA1和53BP1拮抗调控了DNA双链断裂（DSBs）修复的两条途径——同源重组和非同源末端连接（NHEJ）。其中DNA末端是否发生剪切过程是DSB修复途径选择的关键因素。在HR中，BRCA1蛋白能促进DSB断裂末端DNA发生剪切，形成3’末端单链悬垂的结构；而在NHEJ通路中起作用的53BP1及其下游RIF1蛋白能抑制这一过程。具体有哪些蛋白在53BP1和RIF1下游起到抑制DNA 末端剪切从而抑制HR，以及这一过程发生的具体机制，目前还并不清楚。
2022年2月17日，北京大学生命科学学院徐冬一课题组在Nature Communication上发表文章RIF1-ASF1-mediated high-order chromatin structure safeguards genome integrity，发现RIF1蛋白一个下游因子ASF1，和RIF1形成复合体，促进NHEJ途径，抑制由BRCA1介导的HR中DNA末端剪切。同时RIF1-ASF1还能促进DSB附近染色质的异染色质化，通过改变染色质的高级结构保护DNA末端不被剪切，从而促进NHEJ修复途径。
ASF1是一种从酵母到人类细胞都很保守的组蛋白分子伴侣。高等真核生物中含有ASF1a和ASF1b两个旁系同源蛋白。已有研究表明ASF1的功能是将H3-H4提供给组蛋白分子伴侣CAF-1或HIRA，进行核小体的组装。CAF-1和HIRA能通过一个B结构域和ASF1发生相互作用。该研究发现，RIF1上也存在一个类似的B结构域，通过此和ASF1相互作用。 当细胞发生DNA损伤时，ASF1能被53BP1和RIF1招募到损伤的染色质上。ASF1缺失的细胞和RIF1缺失的细胞类似，对DNA损伤诱导药物依托泊苷（Etoposide）和ICRF193都表现出敏感性。通过遗传相互作用分析表明，ASF1作用于RIF1的下游，共同促进NHEJ修复。之前发现，在BRCA1突变的细胞中缺失RIF1，能减弱细胞对于PARPi的敏感性。同样地，ASF1的缺失也能减弱BRCA1突变细胞对于PARPi的敏感性，并恢复细胞内RAD51和RPA32在损伤处的聚集。这说明ASF1和RIF1一起，抑制BRCA1依赖的DNA末端剪切。进一步的机制研究发现，RIF1-ASF1将H3K9me1提供给了DNA断裂位点附近的染色质，而甲基转移酶SUV39h1/h2将之转化为H3K9me3，从而招募异染色质蛋白HP1，促进异染色质化的发生和染色质的压缩。该染色质高级结构的变化，限制了HR中的内切酶如CtIP-MRN等与染色质的接触，从而抑制DNA 末端剪切（图1）。
图1：RIF1-ASF1复合体对BRCA1依赖的DSB末端切除抑制的模型。
该研究发现了在NHEJ通路中RIF1下游的重要因子，揭示了NHEJ因子拮抗BRCA1介导的DNA末端剪切的分子机制。同时解释了一些BRCA1突变的肿瘤细胞对PARPi药物出现耐药性的可能原因，为相关癌症治疗提供新的靶标。
北京大学生命科学学院2019届博士冯素敏、2021届博士马赛和2018级博士研究生李可骄为该论文的并列第一作者，北京大学生命科学学院徐冬一研究员为该论文的通讯作者。此外本研究还得到了北京大学生命科学学院李晴课题组和以色列耶路撒冷希伯来大学Itamar课题组的帮助。
BRCA1和BRCA2等重要同源重组（HR）相关基因的突变会导致乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌等癌症，这些HR缺陷的癌症细胞通常会对PARP抑制剂（PARPi）表现出很高的敏感性，所以PARPi是治疗此类肿瘤非常有效的药物。但不幸的是，很多复发的癌症患者会表现出对PARPi的耐药性，这其中的一个主要原因之一是因为53BP1或其下游因子也在肿瘤细胞中发生了突变。BRCA1和53BP1拮抗调控了DNA双链断裂（DSBs）修复的两条途径——同源重组和非同源末端连接（NHEJ）。其中DNA末端是否发生剪切过程是DSB修复途径选择的关键因素。在HR中，BRCA1蛋白能促进DSB断裂末端DNA发生剪切，形成3’末端单链悬垂的结构；而在NHEJ通路中起作用的53BP1及其下游RIF1蛋白能抑制这一过程。具体有哪些蛋白在53BP1和RIF1下游起到抑制DNA 末端剪切从而抑制HR，以及这一过程发生的具体机制，目前还并不清楚。
2022年2月17日，北京大学生命科学学院徐冬一课题组在Nature Communication上发表文章RIF1-ASF1-mediated high-order chromatin structure safeguards genome integrity，发现RIF1蛋白一个下游因子ASF1，和RIF1形成复合体，促进NHEJ途径，抑制由BRCA1介导的HR中DNA末端剪切。同时RIF1-ASF1还能促进DSB附近染色质的异染色质化，通过改变染色质的高级结构保护DNA末端不被剪切，从而促进NHEJ修复途径。
ASF1是一种从酵母到人类细胞都很保守的组蛋白分子伴侣。高等真核生物中含有ASF1a和ASF1b两个旁系同源蛋白。已有研究表明ASF1的功能是将H3-H4提供给组蛋白分子伴侣CAF-1或HIRA，进行核小体的组装。CAF-1和HIRA能通过一个B结构域和ASF1发生相互作用。该研究发现，RIF1上也存在一个类似的B结构域，通过此和ASF1相互作用。 当细胞发生DNA损伤时，ASF1能被53BP1和RIF1招募到损伤的染色质上。ASF1缺失的细胞和RIF1缺失的细胞类似，对DNA损伤诱导药物依托泊苷（Etoposide）和ICRF193都表现出敏感性。通过遗传相互作用分析表明，ASF1作用于RIF1的下游，共同促进NHEJ修复。之前发现，在BRCA1突变的细胞中缺失RIF1，能减弱细胞对于PARPi的敏感性。同样地，ASF1的缺失也能减弱BRCA1突变细胞对于PARPi的敏感性，并恢复细胞内RAD51和RPA32在损伤处的聚集。这说明ASF1和RIF1一起，抑制BRCA1依赖的DNA末端剪切。进一步的机制研究发现，RIF1-ASF1将H3K9me1提供给了DNA断裂位点附近的染色质，而甲基转移酶SUV39h1/h2将之转化为H3K9me3，从而招募异染色质蛋白HP1，促进异染色质化的发生和染色质的压缩。该染色质高级结构的变化，限制了HR中的内切酶如CtIP-MRN等与染色质的接触，从而抑制DNA 末端剪切（图1）。
图1：RIF1-ASF1复合体对BRCA1依赖的DSB末端切除抑制的模型。
该研究发现了在NHEJ通路中RIF1下游的重要因子，揭示了NHEJ因子拮抗BRCA1介导的DNA末端剪切的分子机制。同时解释了一些BRCA1突变的肿瘤细胞对PARPi药物出现耐药性的可能原因，为相关癌症治疗提供新的靶标。
北京大学生命科学学院2019届博士冯素敏、2021届博士马赛和2018级博士研究生李可骄为该论文的并列第一作者，北京大学生命科学学院徐冬一研究员为该论文的通讯作者。此外本研究还得到了北京大学生命科学学院李晴课题组和以色列耶路撒冷希伯来大学Itamar课题组的帮助。
东莞人口1000万，香港人口700万。同样是疫情，东莞再给香港表演一次，如何做一名模范生。
起点:2022年2月25日，东莞确诊19例，全部在大朗镇。未确定病毒类型，未完成溯源。但今天对临深8镇进行全员核酸检测，估计来源与深圳、香港疫情有关。
措施:昨天大朗镇交通管制，大朗全员核酸检测，已确定的高风险区都在大朗镇内。今天8镇全员核酸检测，非必要不离莞、不出省，离开东莞要出示48小时核酸检测阴性结果。大朗政务服务厅停止开放，其他政务服务厅办事需要提供48小时核酸检测结果。星期六政务服务厅加班，为昨天因政策改变无法及时办事的群众补办业务。
加油，东莞一定行！
起点:2022年2月25日，东莞确诊19例，全部在大朗镇。未确定病毒类型，未完成溯源。但今天对临深8镇进行全员核酸检测，估计来源与深圳、香港疫情有关。
措施:昨天大朗镇交通管制，大朗全员核酸检测，已确定的高风险区都在大朗镇内。今天8镇全员核酸检测，非必要不离莞、不出省，离开东莞要出示48小时核酸检测阴性结果。大朗政务服务厅停止开放，其他政务服务厅办事需要提供48小时核酸检测结果。星期六政务服务厅加班，为昨天因政策改变无法及时办事的群众补办业务。
加油，东莞一定行！
方脸做哪种鼻子好看？圆脸适合什么鼻子？四种基础鼻型和模板！！你适合什么鼻子？
鼻子算返工率比较高的项目了，除了因为医森审美、技术不到位导致的修复外鼻子形状不满意jue对在修复理由top3。
今天就给大家说说基础的模板鼻型和适合脸型，姐妹们明白自己的基础才能更好的和医森沟通，这样也更容易一次成功。
1直鼻
特点：从山根到鼻尖接近于直线，鼻尖较尖有海鸥线，鼻梁窄但比较高挺。
从侧面看山根到鼻尖最前点可以连成类似“滑梯”的弧线，鼻头没有翘感，侧面看鼻小柱几乎与地面平行。
适合脸型：方脸、长脸、面部棱角比较分明的姐妹。中庭长不建议做直鼻，会显得中庭更长。
ps：男生做鼻子也以直鼻为主，因为男生面部棱角明显（一般会强于女生），需要强调面部的成熟、线条感和立体感。这也是很多直鼻姐妹会给人清冷中带点英气的感觉的原因，比如赵丽颖~
还有个特别例子是迪丽热巴，她的山根更高，鼻额转折角小，更接近西方人的希腊鼻又带驼峰，get不到的人会觉得她像个男生。
2小翘鼻
特点：鼻梁有一定弧度，鼻尖上翘但不露鼻孔，鼻唇角偏大，侧面看鼻尖会略高于鼻梁、山根。
适合脸型：鹅蛋脸、椭圆形脸，喜欢可爱甜美风格or长中庭的姐妹
ps：现在小翘鼻审美偏向两种：
从山根到鼻尖整体呈圆弧型，没有明显的山根转折点，典型代表鞠婧祎；
山根有转折，鼻梁偏直，只有鼻尖上翘⤴️，有点像直鼻和小翘鼻的结合体，典型代表韩佳人。
3驼峰鼻
特点：鼻梁上端窄而突起，鼻头下方呈向下趋势，形成驼峰处高而山根和鼻尖低的凹凸感。
适合脸型：对面部基础要求较高，适合五官比例好、轮廓感较强的姐妹，圆脸、长脸不太建议。
ps：有人把是否有驼峰，作为判断鼻子原生的标准，所以想强调原生自然感的姐妹可以做驼峰鼻，也就是很流行的仿生鼻。
但驼峰鼻算是近几年才流行起来的，能做的医森有，但做得好的不多，大家挑选医森要谨慎一点哦~
4水滴鼻
特点：鼻头圆润有轻微肉感，肉而不钝，鼻梁偏宽一点，精致感不强但有种少女娇憨感。
适合脸型：圆脸姐妹。
ps：我个人觉得它更偏向于鼻头形态，而不是鼻子形态，可以和其他鼻型结合。
以上就是常见的几种鼻型啦，大家可以先判断下自己适合什么样的鼻型。还是那句话，每个人基础不同适合的鼻子也不同，不要过于追求模板有独立的审美才是正解~
鼻子算返工率比较高的项目了，除了因为医森审美、技术不到位导致的修复外鼻子形状不满意jue对在修复理由top3。
今天就给大家说说基础的模板鼻型和适合脸型，姐妹们明白自己的基础才能更好的和医森沟通，这样也更容易一次成功。
1直鼻
特点：从山根到鼻尖接近于直线，鼻尖较尖有海鸥线，鼻梁窄但比较高挺。
从侧面看山根到鼻尖最前点可以连成类似“滑梯”的弧线，鼻头没有翘感，侧面看鼻小柱几乎与地面平行。
适合脸型：方脸、长脸、面部棱角比较分明的姐妹。中庭长不建议做直鼻，会显得中庭更长。
ps：男生做鼻子也以直鼻为主，因为男生面部棱角明显（一般会强于女生），需要强调面部的成熟、线条感和立体感。这也是很多直鼻姐妹会给人清冷中带点英气的感觉的原因，比如赵丽颖~
还有个特别例子是迪丽热巴，她的山根更高，鼻额转折角小，更接近西方人的希腊鼻又带驼峰，get不到的人会觉得她像个男生。
2小翘鼻
特点：鼻梁有一定弧度，鼻尖上翘但不露鼻孔，鼻唇角偏大，侧面看鼻尖会略高于鼻梁、山根。
适合脸型：鹅蛋脸、椭圆形脸，喜欢可爱甜美风格or长中庭的姐妹
ps：现在小翘鼻审美偏向两种：
从山根到鼻尖整体呈圆弧型，没有明显的山根转折点，典型代表鞠婧祎；
山根有转折，鼻梁偏直，只有鼻尖上翘⤴️，有点像直鼻和小翘鼻的结合体，典型代表韩佳人。
3驼峰鼻
特点：鼻梁上端窄而突起，鼻头下方呈向下趋势，形成驼峰处高而山根和鼻尖低的凹凸感。
适合脸型：对面部基础要求较高，适合五官比例好、轮廓感较强的姐妹，圆脸、长脸不太建议。
ps：有人把是否有驼峰，作为判断鼻子原生的标准，所以想强调原生自然感的姐妹可以做驼峰鼻，也就是很流行的仿生鼻。
但驼峰鼻算是近几年才流行起来的，能做的医森有，但做得好的不多，大家挑选医森要谨慎一点哦~
4水滴鼻
特点：鼻头圆润有轻微肉感，肉而不钝，鼻梁偏宽一点，精致感不强但有种少女娇憨感。
适合脸型：圆脸姐妹。
ps：我个人觉得它更偏向于鼻头形态，而不是鼻子形态，可以和其他鼻型结合。
以上就是常见的几种鼻型啦，大家可以先判断下自己适合什么样的鼻型。还是那句话，每个人基础不同适合的鼻子也不同，不要过于追求模板有独立的审美才是正解~
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