#科学大发现#
[《细胞》子刊:胆固醇竟打压免疫系统!华人科学家发现高胆固醇会疯狂踩T细胞的刹车,抑制T细胞抗癌活性,他汀或有望解围]

如果要票选人体中最讨厌的物质,我想胆固醇一定名列前茅。作为人体必需的物质,我们无法离开它,可是它却总喜欢在人体中搞破坏,容易引发致命的心血管疾病不说,还会促进肝癌等癌症的发展。

最近,休斯顿卫理研究所的华人科学家团队揭露了高胆固醇的又一罪证。他们发现,高胆固醇会使促进T细胞免疫检查点的表达,使得T细胞更容易被抑制,而失去抗肿瘤功能。值得庆贺的是,该团队也揭示了高胆固醇抑制T细胞的机制,并找到了拯救T细胞和促进免疫治疗的潜在靶点。

此外,他们还发现,他汀类药物可以降低肿瘤中的胆固醇含量,减轻肿瘤对T细胞的抑制,促进免疫治疗。相关研究发表在著名学术期刊《细胞代谢》上,论文的通讯作者是Qing Yi教授,第一作者是Xingzhe Ma和Enguang Bi两位博士[1]。

其实在2016年时,科学家就发现胆固醇代谢会影响T细胞的抗肿瘤活性,相关文章发表在《自然》上[2]。

2017年时,又有人发现胆固醇会作用于免疫细胞,促进乳腺癌的转移和复发,相关论文发表在《自然通讯》上[3]。

而到了2018年,Qing Yi教授团队发现,胆固醇含量低的T细胞抗癌能力更强,而胆固醇含量高的T细胞抗癌能力更弱,相关研究发表在《实验医学杂志》上[4]。

这也让Li教授开始对胆固醇在免疫细胞中的作用感兴趣。于是,他的团队继续进行深入的调查。

他们对肿瘤小鼠进行检测发现,肿瘤组织中胆固醇含量要高于其他免疫器官。并且,免疫细胞的胆固醇含量越高,PD-1、LAG-3、TIM-3、2B4等免疫检查点[5]的表达量就越高,细胞更容易凋亡,而细胞杀伤毒性和增殖能力则越低。这些证据表明,胆固醇可能具有免疫抑制的能力。

胆固醇含量与免疫检查点的关系

研究人员设计实验对这个猜想进行了验证。他们发现,当胆固醇在T细胞中的积累时,会促进免疫检查点基因的表达,也即增加T细胞上刹车的数量。而当将这些T细胞注射进入小鼠肿瘤后,就会受到明显的免疫抑制。

随后,他们又证实,小鼠肿瘤组织中的胆固醇含量要明显高于其他组织,而且肿瘤组织中的胆固醇含量,足以促进免疫检查点的表达,使得T细胞更容易被抑制。此外,研究人员还发现,人类结肠癌和骨髓瘤组织中,胆固醇的含量要高于正常组织。

以上实验都证实,高胆固醇确实具有免疫抑制的能力。不过,高胆固醇为什么会促进免疫检查点的表达呢?

研究人员用不同浓度的胆固醇对T细胞进行处理,然后用基因芯片进行分析,发现高胆固醇会破坏脂质代谢网络,这样就给细胞造成了很大压力,于是细胞的内质网做出胁迫响应,上调了一个内质网胁迫感受器——XBP1的表达。而这个XBP1感受器则会促进免疫检查点的表达,使T细胞受到抑制[6]。

高胆固醇促进免疫抑制的机制

简单来说,就是当T细胞感受到细胞内部有胁迫时,就会发出指令,关闭自身的免疫功能。而肿瘤正是利用T细胞的这种应激机制,通过高胆固醇在T细胞内制造胁迫,迫使其应付内乱,而无暇御敌。

既然发现了内质网胁迫—XBP1通路会介导免疫抑制,那将这条通路阻断,是否有助于解除免疫抑制呢?

于是,研究人员将内质网胁迫—XBP1通路阻断,发现能逆转高胆固醇诱导的T细胞抑制。同时这也说明,抑制这条通路,具有增强免疫治疗的潜力。

他们将小鼠肿瘤组织中的肿瘤浸润T细胞提取出来,进行过继性T细胞治疗,并与XBP1抑制剂(STF)进行联用,在肺癌小鼠中进行治疗。实验结果显示,与对照组相比,联用组的治疗效果最好。与此相反,在T细胞中过表达XBP1,则会使其完全失去抗肿瘤能力。

XBP1抑制剂(STF)可以促进过继性T细胞治疗
黑点为肿瘤

阻断内质网胁迫—XBP1通路可以促进免疫治疗,那减少肿瘤中胆固醇含量是否有同样的效果呢?

答案是肯定的。研究人员下调了癌细胞的胆固醇合成后,再用过继性T细胞进行治疗,发现进入肿瘤的T细胞PD-1等免疫检查点的表达量更低,受到的抑制更小,而治疗效果也更好。

不仅如此,当用辛伐他汀处理肿瘤小鼠后,再进行过继性T细胞治疗,发现与对照组相比,处理组小鼠肿瘤内的胆固醇含量更低,而T细胞的免疫检查点表达也更低。这说明他汀可能具有促进免疫治疗的作用。

他汀处理的小鼠中,T细胞刹车数量更少

这项研究证实了肿瘤能通过胆固醇抑制T细胞,并揭示内质网胁迫在其中发挥的重要作用,指出了一个可能促进免疫治疗的作用靶点。

并且,本研究还证实,下调肿瘤微环境中的胆固醇水平,有助于解除T细胞的免疫抑制。这表明,他汀类药物具有增强免疫治疗效果的潜力。而这也进一步解释了为什么胖子抗癌能力差,免疫治疗效果好的现象。

之前我们已经报道过他汀具有抗多种癌症的作用,而今,这个发现有可能进一步拓展了它在癌症治疗领域的应用,造福于更多的患者。
Via.奇点网

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5.小公鸡和小鸭子
1. 小xiǎo公ɡōnɡ鸡jī和hé小xiǎo鸭yā子zi
“我wǒ会huì写xiě”生shēnɡ字zì组zǔ词cí
他tā(他tā们men)(他tā日rì)(他tā乡xiānɡ)(他tā人rén)
河hé(山shān河hé)(河hé水shuǐ)(江jiānɡ河hé)(长chánɡ河hé)
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也yě(也yě许xǔ)(也yě是shì)(也yě好hǎo)(空kōnɡ空kōnɡ如rú也yě)
地dì(土tǔ地dì)(大dà地dì)(地dì下xià)(地dì方fānɡ)
听tīnɡ(听tīnɡ话huà)(听tīnɡ力lì)(听tīnɡ说shuō)(听tīnɡ见jiàn)
哥ɡē(大dà哥ɡē)(二èr哥ɡē)(哥ɡē哥ɡe)(哥ɡē们men)
“我wǒ会huì认rèn”生shēnɡ字zì组zǔ词cí
块kuài(一yí块kuài毛máo巾jīn)(冰bīnɡ块kuài)


捉zhuō(捉zhuō虫chónɡ)(捕bǔ捉zhuō)
急jí(着zhāo急jí)(焦jiāo急jí)


直zhí(直zhí接jiē)(直zhí线xiàn)
河hé(小xiǎo河hé)(河hé水shuǐ)


行xínɡ(不bù行xínɡ)(行xínɡ走zǒu)
死sǐ(生shēnɡ死sǐ)(病bìnɡ死sǐ)


信xìn(写xiě信xìn)(信xìn心xīn)
跟ɡēn(跟ɡēn从cónɡ)(跟ɡēn随suí)


忽hū(忽hū然rán)(忽hū而ér)
喊hǎn(叫jiào喊hǎn)(高ɡāo喊hǎn)


身shēn(身shēn体tǐ)(全quán身shēn)
资料出自公众号小学语文微课堂 (xiaoxueyuwenwkt)
6.树shù和hé喜xǐ鹊què
“我wǒ会huì写xiě”生shēnɡ字zì组zǔ词cí
单dān(单dān人rén)(单dān手shǒu)(单dān元yuán)(书shū单dān)
居jū(居jū多duō)(居jū民mín)(居jū中zhōnɡ)(居jū住zhù)
招zhāo(招zhāo手shǒu)(招zhāo工ɡōnɡ)(招zhāo呼hu)(招zhāo风fēnɡ)
呼hū(高ɡāo呼hū)(欢huān呼hū)(呼hū声shēnɡ)(呼hū叫jiào)
快kuài(快kuài乐lè)(快kuài门mén)(快kuài车chē)(飞fēi快kuài)
乐lè(快kuài乐lè)(欢huān乐lè)(乐lè趣qù)(乐lè呵hē)
“我wǒ会huì认rèn”生shēnɡ字zì组zǔ词cí
只zhǐ(只zhǐ好hǎo)(只zhǐ有yǒu)


窝wō(鸟niǎo窝wō)(鸡jī窝wō)
孤ɡū(孤ɡū独dú)(孤ɡū单dān)


单dān(单dān独dú)(单dān人rén)
种zhònɡ(种zhònɡ树shù)(种zhònɡ植zhí)


都dōu(都dōu好hǎo)(都dōu是shì)
邻lín(邻lín居jū)(相xiānɡ邻lín)


居jū(居jū住zhù)(居jū然rán)
招zhāo(招zhāo收shōu)(招zhāo手shǒu)


呼hū(呼hū喊hǎn)(招zhāo呼hu)
静jìnɡ(安ān静jìnɡ)(平pínɡ静jìnɡ)


乐lè(欢huān乐lè)(快kuài乐lè)



7.怎zěn么me都dōu快kuài乐lè
“我wǒ会huì写xiě”生shēnɡ字zì组zǔ词cí
玩wán(好hǎo玩wán)(玩wán乐lè)(玩wán火huǒ)(玩wán水shuǐ)
很hěn(很hěn好hǎo)(很hěn多duō)(很hěn大dà)(很hěn长chánɡ)
当dānɡ(当dānɡ心xīn)(当dānɡ年nián)(当dānɡ时shí)(当dānɡ天tiān)
音yīn(音yīn乐yuè)(口kǒu音yīn)(拼pīn音yīn)(注zhù音yīn)
讲jiǎnɡ(讲jiǎnɡ课kè)(听tīnɡ讲jiǎnɡ)(主zhǔ讲jiǎnɡ)(开kāi讲jiǎnɡ)
行xínɡ(不bù行xínɡ)(行xínɡ人rén)(行xínɡ动dònɡ)(行xínɡ走zǒu)
许xǔ(许xǔ多duō)(也yě许xǔ)(少shǎo许xǔ)(不bù许xǔ)


“我wǒ会huì认rèn”生shēnɡ字zì组zǔ词cí
怎zěn(怎zěn么me)(怎zěn样yànɡ)


独dú(单dān独dú)(独dú自zì)
跳tiào(跳tiào绳shénɡ)(跳tiào高ɡāo)


绳shénɡ(绳shénɡ子zǐ)(跳tiào绳shénɡ)
讲jiǎnɡ(讲jiǎnɡ话huà)(演yǎn讲jiǎnɡ)


得děi(总zǒnɡ得děi)(非fēi得děi)
羽yǔ(羽yǔ毛máo)(羽yǔ毛máo球qiú)


球qiú(篮lán球qiú)(足zú球qiú)
戏xì(唱chànɡ戏xì)(游yóu戏xì)


排pái(排pái队duì)(排pái球qiú)
篮lán(篮lán筐kuānɡ)(篮lán子zi)


连lián(连lián接jiē)(连lián线xiàn)
运yùn(运yùn动dònɡ)(运yùn气qì)

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  【地藏经全文(注音版)】

  恭请南无大慈大悲地藏王菩萨慈悲护持

  赞

  稽首本然净心地 无尽佛藏大慈尊
  南方世界涌香云 香雨花云及花雨

  宝雨宝云无数种 为祥为瑞遍庄严
  天人问佛是何因 佛言地藏菩萨至

  三世如来同赞叹 十方菩萨共皈依
  我今宿植善因缘 称扬地藏真功德

  慈因积善,誓救众生,手中金锡,振开地狱之门。掌上明珠,光摄大千世界。智慧音里,吉祥云中,为阎浮提苦众生,作大证明功德主。大悲大愿,大圣大慈,本尊地藏菩萨摩诃萨。

  【开经偈】

  无上甚深微妙法 百千万劫难遭遇

  我今见闻得受持 愿解如来真实义

  南无本师释迦牟尼佛(三称)

  南无大愿地藏王菩萨(三称)

  tánɡ yú tián ɡuó sān zànɡ shā mén shí chā nán tuó yì

  唐于阗国三藏沙门实叉难陀译

  dāo lì tiān ɡōnɡ shén tōnɡ pǐn dì yī

  【忉利天宫神通品第一】

  rú shì wǒ wén 。 yī shí fó zài dāo lì tiān ,

  如 是 我 闻。 一 时 佛 在 忉 利 天 ,

  wèi mǔ shuō fǎ 。 ěr shí shí fānɡ wú liànɡ shì jiè

  为 母 说 法 。 尔 时 十 方 无 量 世 界

  , bù kě shuō bù kě shuō yī qiè zhū fó , jí

  , 不 可 说 不 可 说 一 切 诸 佛 , 及

  dà pú sà mó hē sà , jiē lái jí huì 。 zàn

  大 菩 萨 摩 诃 萨 , 皆 来 集 会。 赞

  tàn shì jiā móu ní fó , nénɡ yú wǔ zhuó è shì

  叹 释 迦 牟 尼 佛 , 能 于 五 浊 恶 世

  , xiàn bù kě sī yì dà zhì huì shén tōnɡ zhī lì

  , 现 不 可 思 议 大 智 慧 神 通 之 力

  , tiáo fú ɡānɡ qiánɡ zhònɡ shēnɡ , zhī kǔ yào fǎ ,

  , 调 伏 刚 强 众 生, 知 苦 乐 法 ,

  ɡè qiǎn shì zhě , wèn xùn shì zūn 。

  各 遣 侍 者, 问 讯 世 尊 。

  shì shí , rú lái hán xiào , fànɡ bǎi qiān wàn yì

  是 时, 如 来 含 笑, 放 百 千 万 亿

  dà ɡuānɡ mínɡ yún , suǒ wèi dà yuán mǎn ɡuānɡ mínɡ yún

  大 光 明 云, 所 谓 大 圆 满 光 明 云

  、 dà cí bēi ɡuānɡ mínɡ yún 、 dà zhì huì ɡuānɡ mínɡ

  、 大 慈 悲 光 明 云 、 大 智 慧 光 明

  yún 、 dà bō rě ɡuānɡ mínɡ yún 、 dà sān mèi ɡuānɡ

  云 、大 般 若 光 明 云 、 大 三 昧 光

  mínɡ yún 、 dà jí xiánɡ ɡuānɡ mínɡ yún 、 dà fú dé

  明 云 、 大 吉 祥 光 明 云 、 大 福 德

  ɡuānɡ mínɡ yún 、 dà ɡōnɡ dé ɡuānɡ mínɡ yún 、 dà ɡuī

  光 明 云 、 大 功 德 光 明 云 、 大 归

  yī ɡuānɡ mínɡ yún、 dà zàn tàn ɡuānɡ mínɡ yún , fànɡ

  依 光 明 云 、 大 赞 叹 光 明 云  ,放

  rú shì děnɡ bù kě shuō ɡuānɡ mínɡ yún yǐ 。 yòu chū

  如 是 等 不 可 说 光 明 云 已 。 又 出

  zhǒnɡ zhǒnɡ wēi miào zhī yīn , suǒ wèi tán bō luó mì

  种 种 微 妙 之 音, 所 谓 檀 波 罗 蜜

  yīn 、 shī bō luó mì yīn 、 chàn tí bō luó mì

  音 、尸 波 罗 蜜 音 、 羼 提 波 罗 蜜

  yīn 、 pí lí yē bō luó mì yīn 、 chán bō luó

  音 、毗 离 耶 波 罗 蜜 音 、 禅 波 罗

  mì yīn 、 bō rě bō luó mì yīn 、 cí bēi yīn

  蜜 音 、 般 若 波 罗 蜜 音 、 慈 悲 音

  、 xǐ shě yīn 、 xiè tuō yīn 、 wú lòu yīn 、

  、 喜 舍 音 、 解 脱 音 、 无 漏 音 、

  zhì huì yīn 、 dà zhì huì yīn 、 shī zǐ hǒu yīn

  智 慧 音 、 大 智 慧 音 、 师 子 吼 音

  、 dà shī zǐ hǒu yīn 、 yún léi yīn 、 dà yún léi yīn 。

  、 大 师 子 吼 音 、 云 雷 音 、 大 云 雷 音 。

  chū rú shì děnɡ bù kě shuō bù kě shuō yīn yǐ ,

  出 如 是 等 不 可 说 不 可 说 音 已 ,

  suō pó shì jiè , jí tā fānɡ ɡuó tǔ , yǒu wú

  娑 婆 世 界, 及 他 方 国 土 , 有 无

  liànɡ yì tiān lónɡ ɡuǐ shén , yì jí dào dāo lì tiān

  量 亿 天 龙 鬼 神, 亦 集 到 忉 利 天

  ɡōnɡ , suǒ wèi sì tiān wánɡ tiān 、 dāo lì tiān 、

  宫, 所 谓 四 天 王 天 、 忉 利 天 、

  xū yàn mó tiān 、 dōu shuài tuó tiān 、 huà lè tiān

  须 焰 摩 天 、 兜 率 陀 天 、 化 乐 天

  、 tā huà zì zài tiān 、 fàn zhònɡ tiān 、 fàn fǔ

  、 他 化 自 在 天 、 梵 众 天 、 梵 辅

  tiān 、 dà fàn tiān 、 shǎo ɡuānɡ tiān 、 wú liànɡ ɡuānɡ

  天 、 大 梵 天 、 少 光 天 、 无量 光

  tiān 、 ɡuānɡ yīn tiān 、 shǎo jìnɡ tiān 、 wú liànɡ jìnɡ

  天 、 光 音 天 、 少 净 天 、 无 量 净

  tiān 、 biàn jìnɡ tiān 、 fú shēnɡ tiān 、 fú ài tiān

  天 、 遍 净 天 、 福 生 天 、 福 爱 天

  、 ɡuǎnɡ ɡuǒ tiān 、 wú xiǎnɡ tiān 、 wú fán tiān 、

  、 广 果 天 、 无 想 天 、 无 烦 天 、

  wú rè tiān 、 shàn jiàn tiān 、 shàn xiàn tiān 、 sè

  无 热 天 、 善 见 天 、 善 现 天 、 色

  jiū jìnɡ tiān 、 mó xī shǒu luó tiān 、 nǎi zhì fēi

  究 竟 天 、 摩 醯 首 罗 天 、 乃 至 非

  xiǎnɡ fēi fēi xiǎnɡ chù tiān , yī qiè tiān zhònɡ 、 lónɡ

  想 非 非 想 处 天, 一 切 天 众 、 龙

  zhònɡ 、 ɡuǐ shén děnɡ zhònɡ , xī lái jí huì 。 fù

  众 、 鬼 神 等 众, 悉 来 集 会。 复

  yǒu tā fānɡ ɡuó tǔ , jí suō pó shì jiè , hǎi

  有 他方 国 土 , 及 娑 婆 世 界, 海

  shén 、 jiānɡ shén 、 hé shén 、 shù shén 、 shān shén

  神 、 江 神 、 河 神 、 树 神 、山 神

  、 dì shén 、 chuān zé shén 、 miáo jià shén 、 zhòu

  、 地 神 、 川 泽 神 、 苗 稼 神 、 昼

  shén 、 yè shén 、 kōnɡ shén 、 tiān shén 、 yǐn shí

  神 、 夜 神 、 空 神 、 天 神 、饮 食

  shén 、 cǎo mù shén , rú shì děnɡ shén , jiē lái jí huì。

  神 、 草 木 神, 如 是 等 神, 皆 来 集 会。

  fù yǒu tā fānɡ ɡuó tǔ , jí suō pó shì jiè ,

  复 有 他 方 国 土 , 及 娑 婆 世 界,

  zhū dà ɡuǐ wánɡ 。 suǒ wèi : è mù ɡuǐ wánɡ 、

  诸 大 鬼 王。 所 谓 : 恶 目 鬼 王 、

  dàn xuè ɡuǐ wánɡ 、 dàn jīnɡ qì ɡuǐ wánɡ 、 dàn tāi

  啖 血 鬼 王 、 啖 精 气 鬼 王 、 啖 胎

  luǎn ɡuǐ wánɡ 、 xínɡ bìnɡ ɡuǐ wánɡ 、 shè dú ɡuǐ wánɡ

  卵 鬼 王 、 行 病 鬼 王 、 摄 毒 鬼 王

  、 cí xīn ɡuǐ wánɡ 、 fú lì ɡuǐ wánɡ 、 dà ài

  、 慈 心 鬼 王 、 福 利 鬼 王 、 大 爱

  jìnɡ ɡuǐ wánɡ , rú shì děnɡ ɡuǐ wánɡ , jiē lái jí huì。

  敬 鬼 王, 如 是 等 鬼 王, 皆 来 集 会 。

  ěr shí shì jiā móu ní fó 、 ɡào wén shū shī lì

  尔 时 释 迦 牟 尼 佛 、 告 文 殊 师 利

  fǎ wánɡ zǐ pú sà mó hē sà : rǔ ɡuān shì yī

  法 王 子 菩 萨 摩 诃 萨 : 汝 观 是 一

  qiē zhū fó pú sà jí tiān lónɡ ɡuǐ shén , cǐ shì

  切 诸 佛 菩 萨 及 天 龙 鬼 神, 此 世

  jiè 、 tā shì jiè , cǐ ɡuó tǔ 、 tā ɡuó tǔ

  界 、他 世 界, 此 国 土 、 他 国 土

  , rú shì jīn lái jí huì dào dāo lì tiān zhě ,

  , 如 是 今 来 集 会 到 忉 利 天 者,

  rǔ zhī shù fǒu ? wén shū shī lì bái fó yán :

  汝 知 数 不 ? 文 殊 师 利 白 佛 言 :

  shì zūn , ruò yǐ wǒ shén lì , qiān jié cè duó

  世 尊, 若 以 我 神 力 , 千 劫 测 度

  , bù nénɡ dé zhī 。

  , 不 能 得 知 。
……
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