背景：临床试验中，转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）接受一线治疗后的中位总生存期（OS）约为3年；真实世界中，仅半数患者能接受疗效较好的一线治疗，中位OS为不到2年。mCRPC患者生存结局的改善仍是未被满足的临床需求。

一项III期临床研究显示，奥拉帕利单药可改善同源重组修复（HRR）基因突变（BRCA1/BRCA2/ATM）患者的影像学无进展生存期（rPFS）和OS。一项II期试验显示，与安慰剂+阿比特龙相比，奥拉帕利 +阿比特龙在经多西他赛治疗未经HRR筛选的mCRPC患者中显示出更优的rPFS。

方法：PROpel是一项随机、双盲、安慰剂对照III期试验，纳入初次雄激素剥夺治疗（ADT）失败后mCRPC患者，入组时不考虑HRR状态。患者按1：1比例随机分配接受奥拉帕利（300 mg，每日两次）或安慰剂 + 阿比特龙（1000 mg，每日一次）联合泼尼松或泼尼松龙（5 mg，每日两次）。主要终点为研究者评估的rPFS，次要终点包括OS。

研究设计 

结果：796例患者被随机分配至奥拉帕利 + 阿比特龙组（n = 399）或安慰剂 + 阿比特龙组（n = 397）。在计划的中期分析中，无论HRR状态如何，与安慰剂+阿比特龙相比，奥拉帕利+阿比特龙显著延长了mCRPC患者的rPFS（24.8个月 vs 16.6个月；HR= 0.66，P < 0.0001）。

rPFS分析结果

由盲态独立中心审查评估的rPFS敏感性分析与主要分析结果一致（HR= 0.61， P ＜0.0001）。预先定义的亚组分析显示，所有亚组的rPFS均有所改善，包括循环肿瘤DNA检测到无HRR突变（HR=0.54）和HRR突变（HR=0.76）患者。

亚组分析

OS目前尚未成熟，观察到奥拉帕利+阿比特龙组有OS获益趋势（HR=0.86）。

首次后续治疗时间（HR=0.74）和第二次无进展生存期或死亡时间（HR= 0.694）支持该联合方案。奥拉帕利 +阿比特龙组与安慰剂 + 阿比特龙组最常见的≥3级不良事件（AE）为贫血（15.1% vs 3.3%），分别有13.8%、7.8%的患者因AE而停用奥拉帕利、安慰剂。两组中导致阿比特龙停药的AE发生率相似（8.5% vs 8.8%）。

结论：中期分析显示，PROpel研究达到主要终点，无论HRR状态如何，奥拉帕利+阿比特龙相比于安慰剂 + 阿比特龙显著改善初治mCRPC患者的rPFS。奥拉帕利 +阿比特龙的安全性和耐受性特征与单个药物的已知安全性特征一致。

背景：高达30% mCRPC患者可能携带HRR相关基因突变，这些患者预后较差，但对PARP抑制剂敏感。前列腺癌中，AR信号通路可调控DNA修复，因此，PARP抑制剂联合AR抑制剂或可产生协同抗肿瘤作用。尼拉帕利是一种强效PARP1/2抑制剂，在HRR基因突变经治mCRPC中具有较好的抗肿瘤活性。

方法：MAGNITUDE是一项随机、双盲、III期研究，旨在评估泼尼松联合尼拉帕利能否改善有/无HRR相关基因突变mCRPC患者的生存结局。在符合条件mCRPC患者中，允许患者既往接受过泼尼松治疗≤4个月。将HRR生物标志物阳性（BM）：（ATM、BRCA1、BRCA2、BRIP1、CDK12、CHEK2、FANCA、dms2、PALB2）（HRR BM+）和无特定基因突变（HRR BM-）患者按1:1比例随机分配接受尼拉帕利（200 mg，每日一次） + 泼尼松或安慰剂+ 泼尼松治疗。主要终点为盲态独立中心审查（BICR）评估的BRCA1/2亚组患者和HRR BM + 患者的rPFS。次要终点包括至细胞毒化疗时间（TTCC）、至症状进展时间（TTSP）和OS。其他终点包括至PSA进展时间（TTPP）和客观缓解率（ORR）。

研究设计

结果：423例HRR BM +患者随机分配至尼拉帕利+泼尼松组（n = 212）和安慰剂+泼尼松组（n = 211）。中位年龄为69岁，23%患者既往接受过泼尼松治疗，21%患者有内脏转移，BRCA1/2突变患者占53%。中位随访时间为18.6个月。尼拉帕利+泼尼松显著改善了BRCA1/2亚组和所有HRR BM +患者的rPFS（由BICR评估），与安慰剂 +泼尼松相比，疾病进展或死亡风险分别降低了47%（16.6个月 vs 10.9个月，HR=0.53）和27%（16.5个月 vs 13.7个月，HR=0.73）。研究者评估的rPFS与BICR评估结果一致。

BRCA1/2突变亚组rPFS结果

HRR BM +患者 rPFS分析结果

尼拉帕利+泼尼松延迟了HRR BM +患者的TTCC、TTSP和TTPP，并改善了ORR。首次中期分析时，OS尚未成熟。在233例HRR BM-患者中，尼拉帕利+泼尼松未达到预设的复合终点（PSA进展或rPFS的首要终点；HR=1.09）。

ORR结果

未观察到新的安全性数据。在HRR BM +患者中，拉帕利+泼尼松组和安慰剂+泼尼松组分别有67%和46.4%的患者发生3/4级AE，两组分别有9%和3.8%患者停止治疗。总体生活质量（FACT-P）无显著差异。

结论：尼拉帕利+泼尼松显著改善了mCRPC和HRR相关基因突变患者的rPFS和其他临床相关结局。但尼拉帕利+泼尼松在并不能为HRR BM- mCRPC患者带来生存获益。

背景：达罗他胺是一种结构独特的强效雄激素受体抑制剂，与安慰剂相比，可改善非转移性去势抵抗性前列腺癌（CRPC）患者的OS和无转移生存期，且治疗后出现的不良事件（TEAE）发生率较低。ARASENS研究探索了达罗他胺+标准ADT+ 多西他赛能否延长转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）患者的OS。

方法：此项国际、双盲、3期研究纳入ECOG PS 0/1的mHSPC患者，患者以1:1的比例随机接受达罗他胺（600 mg，每日两次）或安慰剂+ADT + 多西他赛。根据TNM（M1a vs M1b vs M1c）和碱性磷酸酶水平（< vs ≥正常值上限），按照病变程度进行随机化分层。主要终点为OS。次要疗效终点包括至CRPC时间、至疼痛进展时间、至首次症状性骨骼事件（SSE）时间和至后续全身抗肿瘤治疗时间，同时还评估了安全性。

研究设计 

结果：2016年11月至2018年6月期间，1306例患者接受随机分组，651例接受达罗他胺治疗，655例接受安慰剂治疗，两组均联合ADT + 多西他赛。两组的中位年龄均为67岁。2021年10月25日数据截止日期时，与安慰剂相比，达罗他胺使患者死亡风险显著降低32.5%（HR= 0.68， P < 0.001）。

安慰剂组（75.6%）接受后续延长生命的全身性抗肿瘤治疗的患者显著多于达罗他胺组（56.8%），但达罗他胺仍能观察到显著OS改善。预先设定的亚组分析显示出也显示一致的，OS显著获益。

亚组分析

此外，与安慰剂相比，达罗他胺显著延迟至CRPC时间（HR= 0.357；P < 0.0001）。达罗他胺组的至疼痛进展时间也显著长于安慰剂组（HR=0.792， P = 0.0058），至首次SSE时间和至开始后续全身抗肿瘤治疗时间同样显著延长。

关键次要终点分析

治疗组间TEAE相似，多西他赛交叉治疗期间最常见TEAE（≥10%）的发生率最高，达罗他胺组和安慰剂组的3/4级TEAE分别为66.1%和63.5%，主要为中性粒细胞减少症，分别为33.7%和34.2%。达罗他胺和安慰剂组分别有13.5%和10.6%患者发生了导致治疗中止的TEAE。

结论：与ADT联合多西他赛单独治疗相比，达罗他胺联合ADT + 多西他赛早期治疗显著延长了mHSPC患者OS，并改善关键次要终点。两个治疗组的TEAE发生率相似。