自己宇航局里的宇航员从太空进行对他人银行账户的身份盗窃行为?NASA 也无法管制这样的事情,表示不会对宇航员个人或其私事发表评论。

那么在太空进行犯罪该如何管理?麦克莱恩所在的国际空间站(ISS)是目前在轨运行最大的空间平台,主要由美国国家航空航天局、俄罗斯国家航天集团、欧洲航天局、日本宇宙航空研究开发机构和加拿大空间局共同运营。

国际空间站的独特之处在于它是一个完全的国际合作体,存在着很多前所未有的法律问题。根据《外空条约》第8条规定,空间站上的所有人员应一概受登记国的管辖和控制。拥有空间站的五个国家——美国、俄罗斯、欧洲、日本和加拿大商定的法律框架规定,国家法律适用于太空中的人和财产。

因此,如果加拿大公民在太空中犯罪,他们将受到加拿大法律的约束,俄罗斯公民将受俄罗斯法律的约束,欧洲作为一个国度存在在法律框架内,但任何欧洲国家都可以将其各自的国家法律和法规扩展到欧洲的太空设备和人员。如果一个国家决定要起诉另一国公民在空间方面的不当行为,则应引渡回地球。

#再生医学# 阻碍CAR-T细胞治疗若干因素

“2012年4月六岁的Emily Whitehead,接受了CAR-T-CD19注射治疗ALL,获得持续缓解,至今持续生存。2018年诺华CAR-T细胞疗法Kymriah和Kite Yescarta先后获批。但是CAR-T治疗缓解患者一年后,30-50%复发,且还有10-20%的患者对于CAR-T治疗不敏感,因而需要系统归纳细胞治疗耐药的因素。”

CAR-T 细胞生产

一个产品生产的障碍来自于病人T细胞收集。因为病人在接受CAR-T治疗之前,多数接受过化疗等细胞毒性治疗,导致T细胞数量下降,现在还没有数据,到底多少比例的病人,其T细胞数量够T细胞治疗。

通常进入PhaseI的儿童患者,绝对淋巴细胞计数中位数是1228细胞/μl,美国国家癌症研究所,建议CD3+T细胞数量大于150细胞/μl,即可进行CAR-T细胞生产。一项56例的CD22临床治疗,55例病人的CD3+T细胞中位数567 cells/μl (范围145–2,144 cells/μl),绝对淋巴细胞计数775 cells/μl (范围 230–4,620cells/μl)无疑获取到足够的T细胞是治疗的前提。

化疗药物除了影响病人T细胞数量,也会影响获取的T细胞的质量,如接受过阿霉素,氯法拉滨。而环磷酰胺和阿糖胞苷治疗,可以减少早期发育的T细胞(early lineage T cells),这群细胞与CAR-T细胞的扩增密切相关。

实体瘤病人,比血液肿瘤收取T细胞的难度大,因为在循环的细胞抑制性T细胞的比例更高。对于有高复发预期的病人,或者复发病人在治疗前,进行T细胞收集有助提高CAR-T生产的成功率。

现在CAR-T生产的流程中,大多需要通过TCR进行细胞活化,在FDA批准的CAR-T-CD19产品中,都使用anti-CD3,anti-CD28抗体来活化扩增T细胞。在临床阶段的大部分产品也在用这一方法进行T细胞活化扩增。除此之外,还包括一些细胞因子活化的方法在用,比如加入IL-2,IL-7,IL-15等。但是哪一种方法更好,没有定论。

现多数CAR-T细胞产品是CD4+,CD8+T 细胞的混合物,且可能不同病人之间两种细胞的比例差别非常大,虽没有数据显示比例会影响疗效,但是对于细胞产品的质控带来不便。已经开始的一些临床研究,开始使用CD4+ ,CD8+分离的产品,按照固定比例输给病人。现在全自动的封闭的生产系统使用对于提高生产,也是一个趋势。

此外,即使CAR-T细胞被生产出来,其其实的T细胞表型,对于后续的临床疗效也是至关重要

比如中枢记忆,及干细胞样记忆T细胞,因而生产工艺的控制产生特殊表型的CAR-T,也是产品成功的重要因素。一项接受CD-19CAR-T 治疗的CLL研究中,应答者和无应答者,区别在于记忆基因更丰富,有更高比例的高表达IL-6R的CD27+PD-1?CD8+ CAR T,这会导致更好的肿瘤控制,因而这一表型是治疗中更期待的。

分离细胞的异质性也是一个挑战,比如高比例的来自于髓系的抑制性细胞的存在,他们可以抑制T细胞的生长。因而开始有一些小组通过更好的磁珠分选手段,获取均一性更好的T细胞初始样品。

CAR结构设计是另一个可能影响CAR T细胞产品表征和修饰细胞体内行为的因素,包括其扩张动力学和持续时间。在临床试验中测试的大部分CAR t细胞产品都是第二代药物,它们既含有TCR刺激域(通常来源于T细胞表面糖蛋白CD3ζ-ζ),也包含单个共刺激结构域。目前FDA批准的产品含有CD 28或4-1BB(也称为CD 137)共刺激域。共刺激域对应答率的影响还没有得到系统的评价,尽管临床前的数据和患者的观察表明,CAR设计的这一方面显着地影响了细胞产物的持久性。CAR设计的其他细节,如抗原结合区的特定特征,细胞外铰链区的存在和结构,以及跨膜区的特征,也可能影响CAR-T细胞的属性,但尚未产生明确的数据来定义这些设计细节的影响。

CAR基因载体转染载体的选择。现在FDA批准的主要使用逆转录病毒载体,此外还有HIV衍生的慢病毒载体。载体的选择涉及转染效率,CAR-T细胞活力等。RNA瞬时转染也在临床前被使用,但不用于临床产品。此外,转座子,转座系统也被用于临床级别的产品,也被证实了其有效性和安全性。

CAR-T细胞效能评价,尤其是特定标志物的寻找,在这方面的进展还是比较缓慢。鉴于白血病患者对CART细胞治疗的高反应率,数量较少的无反应者,系统地评估和确定与缺乏反应性有关的参数是困难的-特别是考虑到根本原因可能是多因素的,而不完全只能归因于产品变量。然而,在CLL患者中,其应答率远低于ALL或淋巴瘤患者,Fraietta等人确定有利的产品特征,如在CAR-T细胞生成之前,IL-6-STAT 3信号的富集和CD29+CD45RO?CD8+T细胞的频率升高。此外,输注前的产品,细胞因子和趋化因子表达谱的由多功能T细胞亚群组成,与无多功能T细胞亚群的产品相比,在淋巴瘤患者中的反应有所改善。为了建立CAR-T细胞的理想属性,需要更多的数据,但最优特性可能因car结构和目标的恶性程度不同而有所不同。

从健康供体采集T细胞,进行异体移植,可能是另外一个选择。已经有多个临床研究开始。这个策略,通常需要使用基因编辑的方法降低移植排斥,但是因为提高了T细胞质量,国内外都有多家企业和研究机构在进行,包括CAR-T,CAR-NK等产品。

CAR-T 细胞输注

如果患者疾病进展前或者疾病有关的并发症出现前,不能及时注入CAT-T细胞,可能妨碍成功的治疗。审查了FDA批准的,CD19CAR-T细胞产品,在儿童和ALL年轻病人中的试验,92名患者中,有17名(18%)没有接受CART细胞注射,原因包括7名患者(主要是由于细胞生长不良)出现与tisagenlecleucel有关的产品问题,7名患者死亡(4名患者因疾病进展和其他患者感染相关并发症而死亡),以及导致患者没有资格接受CAR-T细胞注射的不良事件(真菌病或GVHD)。在本研究中,细胞输注的中位时间为45天(范围:30-105天)。

同样,在纪念斯隆·凯特林癌症中心进行的一项研究中,在78名ALL患者中,11名(14%)没有进行细胞制造(大多数人寻求替代治疗),在67名接受CART细胞制造的患者中,有13名(19%)没有接受输液,部分原因是产品失败、疾病进展或并发症使他们没有资格接受治疗。由于20%-30%的候选细胞最终没有被输注CAR-T细胞,未来需要寻找缩短生产时间的策略,以提高符合条件的患者接受输液的可能性,从而增加受益于CART细胞治疗的患者人数。

CAR-T 细胞活化及扩增

临床研究表明,有效治疗所需的CAR t细胞的剂量非常小,目前的给药方案为0.2~5.0×106个/kg或每次输注0.1-2.5×108个转导的CART细胞,但输注后细胞的活化和指数扩张是必需的,质量和固有的T细胞表型CAR-T细胞产品可能会影响输注后的CAR-T细胞行为。

此外,接受治疗的病人体制相关因素也是CART细胞扩张的重要因素.例如,疾病(以及抗原)负担会对细胞的增殖程度产生积极的影响,这反过来又可能增加CRS的风险和严重性。淋巴耗竭对CAR-T细胞的扩张也很重要,有证据表明,某些化疗药物,例如氟达拉滨,在这方面可能更有效。然而,氟达拉滨被认为是CAR-T细胞相关神经毒性的潜在贡献者之一,尽管经典的氟达拉滨相关神经毒性的发生时间与CAR-T细胞相关毒性不同,而且这种药物对淋巴耗竭的安全性普遍支持。

接受CAR-T 细胞治疗的门槛

尽管FDA在过去两年中批准了CD 19靶向的CART细胞产品,但获得这些新疗法的机会仍然有限。随着FDA批准了两种不同的抗CD 19 CAR-T产品,有资格进行CAR-T治疗中心越来越多,目前在美国有超过73个单独的中心。因此,符合条件的患者在当地癌症中心接受FDA批准的CAR-T细胞产品的能力正在提高,从而促进将这些疗法纳入他们的个人治疗计划。

此外,费用和保险范围是扩大患者获得CART细胞治疗的持续障碍。成本分析和优化生产策略,以降低成本是必要的。

许多患者将继续寻求参与临床试验,以避免在获得FDA批准后适应症的限制。

靶抗原阳性的复发

早期所有复发,通常是在成功诱导缓解后的头几个月内,与有限的CAR-T细胞持久性和/或短暂的B细胞发育不全有关,这意味CART细胞介导的对白血病的监视活性的丧失。CAR-T细胞持久性的决定因素仍有待完全确定,除了固有的T细胞质量和初始T细胞表型(包括CD4与CD8 T细胞的比例)外,还包括构建在CAR结构中的共刺激域,而临床前的报告显示,含有CD28共刺激域的CAR持久性不如包含4-1BB共刺激域的CAR;临床经验与这些数据是一致的。临床数据显示,含4-1BB的CAR-T在体内持续时间中位数是168天(范围:20-617天),而CD28只有30天,且3个月后就很少能检测到了。4-1BB的信号可能会降低T细胞衰减的速度。其他能够获取更好CAR-T持久性的共刺激分子也是研究的重要方向。

CRISPR–Cas9技术的使用,可以将CAR特异性加入到TCRa恒定区域,可以获得更好的效果,也是下一代CAR设计的重要手段。

提高CAR-T持久性的设计和生产在临床上开始使用,比如注射T细胞-抗原递呈细胞(T-APCs),在病人缓解后,定期刺激活化CAR-T,以确定反复刺激是否能重新激活和在数量上扩展CART细胞,防止抗原阳性复发(NCT03186118)。更广泛地说,人工抗原提呈细胞的使用,为优化过继性T细胞免疫治疗提供了一种潜在的方法,提高了注入的T细胞的治疗效果和持久性。促使CAR-T细胞向中央记忆或干细胞样记忆表型迁移,是增强治疗反应和细胞持久性的另一种独特方法。

CAR-T和免疫检查点抑制剂及其他免疫调节方法一起使用,为优化临床应答的发生率、深度和耐用性提供了一种协同方法。临床标本表明,PD-1在CAR T细胞中的表达增加,临床数据支持PD-1-PD-L1阻断在提高CAR T细胞治疗效果中的作用,证明了这种方法对持久性改善。

冥王星表面发现氨,暗示可能存在地下水,专家表示水在太阳系并不稀罕

2019-06-13 07:34:48 来源: 科技日报 作者: 刘 霞

“新视野”号又有新发现!美国和法国科学家携手,借助“新视野”号提供的数据,在冥王星表面发现了氨存在的证据。研究人员在最新一期《科学进展》杂志上指出,这或许暗示着冥王星表面之下存在液态水。

当然,冥王星并非太阳系中唯一一个可能存在地下水的星球。木星的卫星木卫二、木卫四和木卫三以及土星的卫星土卫二和土卫四等,都显示出其内部存在类似液态水的“蛛丝马迹”。

中国科学院上海天文台研究员孔大力对科技日报记者表示:“水是人类生命的源泉,这种潜在的丰富液态水对于我们在宇宙中寻找外星生命具有重要意义。”

冥王星表面发现氨

“新视野”号探测器是由美国国家航空航天局(NASA)于2006年发射的行星际太空探测器,其首要任务是飞掠冥王星以了解更多有关这颗遥远矮行星的信息;其第二个任务是研究柯伊伯带天体。发射后,“新视野”号飞掠木星,然后进入休眠模式,于2015年到达冥王星。随后,该探测器一直停留在冥王星附近,直到2016年底开启前往柯伊伯带的漫长征程。

在最新研究中,科学家们对“新视野”号飞掠冥王星时发回的数据进行深入研究,发现了氨。研究人员主要研究了冥王星表面之下名为“维吉尔沟槽”(Virgil Fossa)的区域——其呈现红褐色,这暗示其表面可能存在氨。“新视野”号提供的冥王星表面的近红外光谱表明,该区域表面的确有一些水冰和一些氨。

这次研究的参与者、NASA艾姆斯研究中心的行星科学家克里斯蒂娜·达勒·奥尔博士说:“氨是由氮和氢组成的化合物,是许多生物过程的基础,能降低水的冰点。”

孔大力进一步解释称:“氨和其他溶质的存在可以降低水的冰点,使水以液态存在的可能性增加。因此,发现氨增加了外星世界拥有液态湖泊或海洋的可能性。”

研究人员指出,冥王星表面存在氨表明,由于低温火山作用,这颗矮行星的表面之下可能存在液态水。在低温火山作用中,与氨混合的水要么被喷出,要么从裂缝流到周围区域。冰和氨的间距表明,水也可能被推到该地区的几个通风口。

研究人员强调说,尽管冥王星的表面温度为零下230摄氏度,但由于其内核放射性衰变产生的内部热量,冥王星有可能含有地下水。

据俄罗斯卫星网6月9日报道,除氨之外,研究人员还推测,冥王星上有海洋、脱氧核糖核酸、核糖核酸和氨基酸等有利于生命形成和进化的条件存在。

有多个含液态水的星球

日月盈昃,辰宿列张。当然,冥王星并非太阳系中唯一一颗科学家认为可能存在地下水的星球。木星的卫星木卫二、木卫四和木卫三以及土星的卫星土卫二和土卫四,都显示出其内部含有液态水的迹象。而且,和有些星球相比,地球上的水资源显得有些“小巫见大巫”。

单凭目前观测的结果来看,太阳系内含水量最多的星球应该是木卫二。其他的几个星球虽然根据估算含水量也远超地球,但由于缺乏直接的观测证据,所以只能排在木卫二之后。

科学家们对“旅行者”号探测器提供的探测数据进行研究后发现,木卫二所拥有的水资源比地球还多,堪称一颗不折不扣的“水球”。

木卫二“欧罗巴”是木星的第四大卫星,该星球表面覆盖着一层厚厚的冰层,科学家们估计冰层有50公里深,冰层下面可能有一个太阳系内最大的液态水海洋,估计深度为80—170公里,含水量约为地球的两三倍,是太阳系目前所发现的含水量最多的天体。

不过,木卫二的含水量与其邻居、太阳系内最大的卫星木卫三“盖尼米得”相比,又显得相形见绌了。通过研究木卫三上极光的微小偏移,科学家推断木卫三拥有巨大的地下海洋。据估计,木卫三厚约15万米的冰盖下,藏有一片咸水海洋,深度约10万米,为地球海洋的10倍,液态水的含量可能超过了地球的30倍。

此外,天王星的质量约为地球的14.5倍,科学家推测,天王星上可能有一个深度达一万公里、温度高达6650摄氏度,由水、硅、镁、含氮分子、碳氢化合物及离子化物质组成的液态海洋,估计含水总量约为地球质量的9.3—13.5倍。

太阳系的水从何而来

那么,这些星球上的水从何而来?

许多人通常都会有一种先入为主的观点,认为水在太空中是比较稀缺的资源,然而,事实并非如此。

孔大力解释说:“水是宇宙中普遍存在的分子成分。由于氢和氧两种元素在宇宙中的丰度都非常高,因此,星际空间中本身就富含水分子。此外,整个太阳系形成于巨大的星际分子云,因此,太阳系中从一开始就拥有大量水。在较靠近太阳的行星和卫星上,由于温度较高,往往难以在其表面留住水。但在太阳系距离太阳较远的地方,比如木卫二上,温度足够低,所以水可以大量地以固态或液态存在。”

据悉,仅就目前我们所知道的,太阳系内保有的总水量,大约是地球上水量的10万倍至20万倍,而地球的含水量大约为13.8亿立方千米。

在太阳系的其他星球上发现水对我们来说有何意义呢?

孔大力表示:“其他星球上的水,代表了这些星球可能存在生命,也为未来星际探索和旅行原位开发和利用太空水资源提供了可能。”

宇宙浩瀚广阔,有无数的星系和星球,因此科学家一直坚信,我们地球上的生物并非宇宙中的孤独存在,在太阳系乃至整个宇宙之中,肯定会存在很多其他生命体,只不过我们人类的技术还不够先进,没有发现它们而已。当有一天,我们可以深入木卫三、木卫二、木卫四以及火星和土卫六的表层之下时,或许,会发现生命的痕迹可能遍布整个太阳系乃至宇宙。

路漫漫其修远兮,科学家们仍需要不断上下求索。

在飞掠冥王星后,“新视野”号开启了柯伊伯带之旅(图)


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