【肺癌ROS1基因突变的靶向治疗进展】
ROS1基因融合突变首先是2007年在非小细胞肺癌中被报道，从那以后ROS1的重排就被作为肺癌的一个明确的治疗性靶点，ROS1的重排在非小细胞肺癌的突变比例约占1%-2%，虽然比例很低，但我国每年肺癌患者有70-80万，也就是近七八千的患者可能是ROS1基因突变，对患者来说，真要是这个基因突变，对所有肺癌患者1-2%的概率，对自己却意味着100%。锦州医科大学附属第一医院肿瘤科刘晓梅
2016年3月，FDA批准克唑替尼用于治疗ROS1突变的非小细胞肺癌，克唑替尼具有ALK、MET和ROS1三个靶点。克唑替尼治疗ROS1的非小细胞肺癌患者，客观缓解率为72%，中位无进展生存期PFS是19.2个月。克唑替尼是目前唯一获批的靶向药物，但是患者使用克唑替尼一段时间，总是不可避免地耐药。
虽然惹是生非，但ROS1这个基因在人体的生物学作用目前还不是很清楚。癌度今天给大家解读的这篇文献综述，会对ROS1的这个靶点、目前正在研发的靶向药物，以及什么情况下使用这些靶向药物做些梳理。
哪些癌症种类有ROS1突变
ROS1基因重排首先是在人的胶质母细胞瘤细胞系被鉴定出来，在成人胶质母细胞瘤也发现有ROS1与其他基因的融合突变。随后在多个癌症种类发现了ROS1基因的重排，如炎性肌纤维母细胞瘤、胆管癌、卵巢癌、胃癌、结直肠、血管肉瘤、鼻息肉黑素瘤、非小细胞肺癌。
非小细胞肺癌是第二种发现ROS1重排突变的实体瘤。ROS1基因的突变形式是与其他的基因发生融合，这种融合造成了一个新的基因，能够驱动肿瘤的发生。
需要注意的是非小细胞肺癌中发现ROS1可以与14种基因发生融合，尽管CD74-ROS1在非小细胞肺癌中是最常见的，但是如果要想彻底摸清楚ROS1是否突变，最好的办法还是测序，如果用针对CD74-ROS1的抗体做免疫组化，会导致一定程度的漏检。
这里也提醒病友，没有基因突变是不会导致癌症的，对于检测结果阴性的情况下，应该考虑其他的检测手段，至少有2-3种检测技术来去相互佐证。
与ALK基因突变类似，出现ROS1突变的患者，更多的是年轻的、非吸烟的肺癌患者，其中肺腺癌居多。另外在大细胞肺癌、鳞状细胞肺癌里也发现ROS1重排的突变。
与ALK基因重排突变不同，ROS1重排的患者，脑转移的概率较小。即这两种突变的转移模式可能是不同的。一般来说肿瘤的驱动基因突变是互相排斥的，1073个非小细胞肺癌患者的样本检测发现，ALK和ROS1这两个基因没有出现在同一个肺癌患者的肿瘤细胞里，但是EGFR和BRAF突变的肺癌患者中存在ROS1的重排突变，尽管这一概率很低。
ROS1的临床诊断
ROS1的临床诊断技术很多与ALK的诊断技术类似，ALK的诊断技术有原位免疫荧光杂交（FISH），还有克唑替尼的伴随诊断技术（Ventana D5F3抗体），这些是获得了FDA批准的。不过ROS1没有什么伴随诊断技术，常用的检测技术有FISH（原位免疫荧光杂交）、IHC（免疫组化）、逆转录PCR、二代检测技术。
尽管FISH、IHC更简单，价格低，医院本身就可以开展，但是它们都具有一定的假阴性概率（即不是可以给一个100%的保障）。目前最靠谱的办法，还是找一个靠谱的基因检测公司，做二代测序。尤其是在样本非常少的情况下。
很多患者先做了个模棱两可的检测，基因突变未找出来，但是样本没有了，后续的治疗就非常地被动。这个情况下再使用替代外周血，因为血液样本灵敏度受限，所以建议第一次检测时一定要使用组织样本，彻底将驱动肿瘤的基因突变找出来。
ROS1的靶向治疗
克唑替尼是目前唯一已经获批用于ROS1重排的靶向药物，下图是一个非小细胞肺癌患者使用克唑替尼治疗之前，和使用克唑替尼治疗6周后，可以看到肺部肿瘤病灶快速缩小，疗效极为显著。
很让人抓狂的问题是克唑替尼的耐药，目前关于ROS1突变的患者，克唑替尼的耐药主要有下面两个情况。
ROS1激酶结构域的突变，占比50-60%，远高于ALK（只占20-25%）。ROS1激酶结构域比较常见的突变有G2032R，这个与ALK的G1202R类似，都可以比作守门员突变。ROS1的G2032R突变造成了空间位阻，使得药物与ROS1蛋白不能结合。
脱靶，即ROS1之外的基因发生突变，导致旁路激活。
下面这个图，解释了目前临床报道的，使用克唑替尼靶向治疗时ROS1的耐药位点，以及新一代的靶向药物，针对不同ROS1的耐药位点的抑制情况。
如上图所示，最近的研究发现卡博替尼（XL184）竟然可对多个ROS1的突变位点进行抑制，当然3922劳拉替尼也不错，需要注意的是3922对于G2032R的抑制活性可能不是很好，这个还需要等进一步的数据来看。具体的可结合耐药突变位点来定，但是上面都是临床试验的数据，没有获批正式采用于临床，请一定慎重考虑。
鉴于篇幅原因，关于上面这些靶向药物的临床研究数据癌度不再解读，有余力的朋友可以阅读下面的参考文献。
当您做基因检测时，一个靠谱的基因检测公司，其实会给到这些信息：如检测到的是哪个突变，目前的靶向药物治疗数据，这一数据是源自哪个参考文献。因此建议做基因检测选择时，一定要找基因检测公司拿报告模板参考，不能是一张纸几个字母，这种检测报告是不可取的。
与ALK患者相似，有研究表明ROS1重排的患者可能受益于培美曲塞的化疗，但是免疫治疗的疗效方面并不清楚。目前发现EGFR和ALK的患者受益于免疫治疗的数据不是很理想。
如上图所示，目前针对非小细胞肺癌的ROS1突变，推荐的治疗措施还是先进行活检穿刺，明确基因突变，再选择相应的靶向治疗。需要注意的是ROS1的G2032R这个耐药突变位点，3922的抑制效果不是很明确，有报道效果不是很好，如果是ROS1突变耐药，不要模仿ALK，以为3922是万能神药，一切还是要以数据为主。
ROS1基因融合突变首先是2007年在非小细胞肺癌中被报道，从那以后ROS1的重排就被作为肺癌的一个明确的治疗性靶点，ROS1的重排在非小细胞肺癌的突变比例约占1%-2%，虽然比例很低，但我国每年肺癌患者有70-80万，也就是近七八千的患者可能是ROS1基因突变，对患者来说，真要是这个基因突变，对所有肺癌患者1-2%的概率，对自己却意味着100%。锦州医科大学附属第一医院肿瘤科刘晓梅
2016年3月，FDA批准克唑替尼用于治疗ROS1突变的非小细胞肺癌，克唑替尼具有ALK、MET和ROS1三个靶点。克唑替尼治疗ROS1的非小细胞肺癌患者，客观缓解率为72%，中位无进展生存期PFS是19.2个月。克唑替尼是目前唯一获批的靶向药物，但是患者使用克唑替尼一段时间，总是不可避免地耐药。
虽然惹是生非，但ROS1这个基因在人体的生物学作用目前还不是很清楚。癌度今天给大家解读的这篇文献综述，会对ROS1的这个靶点、目前正在研发的靶向药物，以及什么情况下使用这些靶向药物做些梳理。
哪些癌症种类有ROS1突变
ROS1基因重排首先是在人的胶质母细胞瘤细胞系被鉴定出来，在成人胶质母细胞瘤也发现有ROS1与其他基因的融合突变。随后在多个癌症种类发现了ROS1基因的重排，如炎性肌纤维母细胞瘤、胆管癌、卵巢癌、胃癌、结直肠、血管肉瘤、鼻息肉黑素瘤、非小细胞肺癌。
非小细胞肺癌是第二种发现ROS1重排突变的实体瘤。ROS1基因的突变形式是与其他的基因发生融合，这种融合造成了一个新的基因，能够驱动肿瘤的发生。
需要注意的是非小细胞肺癌中发现ROS1可以与14种基因发生融合，尽管CD74-ROS1在非小细胞肺癌中是最常见的，但是如果要想彻底摸清楚ROS1是否突变，最好的办法还是测序，如果用针对CD74-ROS1的抗体做免疫组化，会导致一定程度的漏检。
这里也提醒病友，没有基因突变是不会导致癌症的，对于检测结果阴性的情况下，应该考虑其他的检测手段，至少有2-3种检测技术来去相互佐证。
与ALK基因突变类似，出现ROS1突变的患者，更多的是年轻的、非吸烟的肺癌患者，其中肺腺癌居多。另外在大细胞肺癌、鳞状细胞肺癌里也发现ROS1重排的突变。
与ALK基因重排突变不同，ROS1重排的患者，脑转移的概率较小。即这两种突变的转移模式可能是不同的。一般来说肿瘤的驱动基因突变是互相排斥的，1073个非小细胞肺癌患者的样本检测发现，ALK和ROS1这两个基因没有出现在同一个肺癌患者的肿瘤细胞里，但是EGFR和BRAF突变的肺癌患者中存在ROS1的重排突变，尽管这一概率很低。
ROS1的临床诊断
ROS1的临床诊断技术很多与ALK的诊断技术类似，ALK的诊断技术有原位免疫荧光杂交（FISH），还有克唑替尼的伴随诊断技术（Ventana D5F3抗体），这些是获得了FDA批准的。不过ROS1没有什么伴随诊断技术，常用的检测技术有FISH（原位免疫荧光杂交）、IHC（免疫组化）、逆转录PCR、二代检测技术。
尽管FISH、IHC更简单，价格低，医院本身就可以开展，但是它们都具有一定的假阴性概率（即不是可以给一个100%的保障）。目前最靠谱的办法，还是找一个靠谱的基因检测公司，做二代测序。尤其是在样本非常少的情况下。
很多患者先做了个模棱两可的检测，基因突变未找出来，但是样本没有了，后续的治疗就非常地被动。这个情况下再使用替代外周血，因为血液样本灵敏度受限，所以建议第一次检测时一定要使用组织样本，彻底将驱动肿瘤的基因突变找出来。
ROS1的靶向治疗
克唑替尼是目前唯一已经获批用于ROS1重排的靶向药物，下图是一个非小细胞肺癌患者使用克唑替尼治疗之前，和使用克唑替尼治疗6周后，可以看到肺部肿瘤病灶快速缩小，疗效极为显著。
很让人抓狂的问题是克唑替尼的耐药，目前关于ROS1突变的患者，克唑替尼的耐药主要有下面两个情况。
ROS1激酶结构域的突变，占比50-60%，远高于ALK（只占20-25%）。ROS1激酶结构域比较常见的突变有G2032R，这个与ALK的G1202R类似，都可以比作守门员突变。ROS1的G2032R突变造成了空间位阻，使得药物与ROS1蛋白不能结合。
脱靶，即ROS1之外的基因发生突变，导致旁路激活。
下面这个图，解释了目前临床报道的，使用克唑替尼靶向治疗时ROS1的耐药位点，以及新一代的靶向药物，针对不同ROS1的耐药位点的抑制情况。
如上图所示，最近的研究发现卡博替尼（XL184）竟然可对多个ROS1的突变位点进行抑制，当然3922劳拉替尼也不错，需要注意的是3922对于G2032R的抑制活性可能不是很好，这个还需要等进一步的数据来看。具体的可结合耐药突变位点来定，但是上面都是临床试验的数据，没有获批正式采用于临床，请一定慎重考虑。
鉴于篇幅原因，关于上面这些靶向药物的临床研究数据癌度不再解读，有余力的朋友可以阅读下面的参考文献。
当您做基因检测时，一个靠谱的基因检测公司，其实会给到这些信息：如检测到的是哪个突变，目前的靶向药物治疗数据，这一数据是源自哪个参考文献。因此建议做基因检测选择时，一定要找基因检测公司拿报告模板参考，不能是一张纸几个字母，这种检测报告是不可取的。
与ALK患者相似，有研究表明ROS1重排的患者可能受益于培美曲塞的化疗，但是免疫治疗的疗效方面并不清楚。目前发现EGFR和ALK的患者受益于免疫治疗的数据不是很理想。
如上图所示，目前针对非小细胞肺癌的ROS1突变，推荐的治疗措施还是先进行活检穿刺，明确基因突变，再选择相应的靶向治疗。需要注意的是ROS1的G2032R这个耐药突变位点，3922的抑制效果不是很明确，有报道效果不是很好，如果是ROS1突变耐药，不要模仿ALK，以为3922是万能神药，一切还是要以数据为主。
815年，长安大明宫，准备早朝的唐宪宗接到报告:“万岁爷，大事不好了，宰相武元衡在上朝的路上遇刺身亡了！”“什么人竟敢杀害朝廷重臣？如此挑战朝廷权威，不将你等抓获，朕誓不为君！”宪宗气得大骂！
宰相武元衡字伯苍，河南缑氏人（今偃师)，曾祖父是武则天的堂兄弟武载德；武元衡不但是当朝宰相还是一个有名的诗人，诗名和白乐天齐名。他是宪宗武力削平藩镇的坚定支持者，他的被害是破坏了朝廷的武力削藩大计。难怪宪宗会暴跳如雷！
这天清晨，武元衡像往常一样从自己的家里出来，只带了两个仆人，骑着马去上朝。当他们三个毫无防备的走到靖安坊东门不远处的时候，忽然从树后窜出了两名身手敏捷的健壮刺客。刺客先击倒了武的仆人，随后击伤武的左腿，将武拖下马来，将他杀害，并取走他的首级，桃之夭夭。
当朝宰相当街被刺，两仆人一死一伤！如此劲霸的消息一下子就传遍了长安城。有人以最快速度报告了大唐宪宗皇帝，宪宗气得当即暴跳如雷！发誓要追查凶手，他立刻下旨:“停止早朝，速召几个重臣进宫商议。”
就在宪宗焦虑不安的等待重臣的时候，又有人进来报告:“御史中丞裴度在早朝的路上也遇到了刺客，身受重伤，正在紧急医治。”
“什么？裴度也被刺了！这班人太嚣张了，气死朕了！”宪宗气得差点吐血。武元衡和裴度都是当朝重臣，他们被刺，一亡一伤，此事非同小可。宪宗皇帝当即下旨:“长安全城戒备，朝廷重臣居家出行都选派大内高手护卫，并马上追查元凶。”宪宗暗地里也加强了自己的护卫，朝廷上下顿时气氛变得非常紧张。
武元衡和裴度是宪宗的左膀右臂，他们坚决支持宪宗武力解决藩镇问题。所以，他们二人成为了某些地方节度使的眼中钉，必欲除之而后快！
根据这个原因分析，朝廷很快就查出来刺杀案的幕后主使～淄青节度使李师道。
李师道对朝廷的削藩政策非常不满，在他看来，天子之所以执意削藩，都是受了武元衡和裴度的挑唆，武元衡和裴度是“大坏蛋”！
于是，他选派江湖高手去长安刺杀武元衡和裴度。并和刺客约好以武、裴的首级为凭回去领受重赏。
李师道天真的认为，只要武、裴被刺身亡，就会震慑朝廷其他主张削藩的大臣，他们就会劝皇帝收回“武力削藩”的念头，皇帝没有了人支持，自然就会放弃。到那时，天下太平，在他节度的藩镇依然是“山高皇帝远”，任由他胡作非为。
刺客虽然是李师道所派，实际上事件的始作俑者是淮西节度使吴元济。吴元济得知朝廷在武元衡和裴度的力主下打算派大军征讨自己，就慌了神，他明白靠自己的力量不足以对抗朝廷，于是便向李师道求援。
李师道是淄青节度使，他也很害怕朝廷来征讨自己，所以，他就想出了这个自认为非常高明的计策来。却不知，这样做让皇帝和朝内有识之士更加明白了藩镇的危害，也更加坚定了朝廷削除割据藩镇的决心！
大半年后，裴度身体基本康复，宪宗马上拜他为相。裴度的拜相很明显的表示了皇帝对藩镇的强硬态度，不久后，宪宗下旨让裴度亲自到淮西督战。
裴度中唐杰出的政治家、文学家，出身著名的河东裴氏东眷堂，789年中进士。他在武元衡后接任宰相之职，藩镇军阀的嚣张并没有让他退缩，他在身体康复后还是一如既往的支持宪宗对淮西吴元济用兵。
816年八月，裴度奉旨来到淮西前线。一到前线，裴度就废除了太监的监军之职，使得将军们得到了部队的实际控制权。
裴度进行了战略部署，他将南线交给了李愬，将北线交给了李光颜。李光颜十分感激裴度的信任，他指挥部队英勇作战，很快就逼得吴元济将淮西军主力都调往北线。如此以来，南线就空虚了，给了李愬建功立业的机会。
李愬是名将李晟之子。李晟在德宗时期因为解奉天之围立了大功，赢得了名声，得父荫李愬得以进入仕途。原来只是一个不大的官，也没有建立功绩，后经过裴度的推荐担任了唐邓节度使，这次也奉命带兵来参加平叛。
817年十月十五日夜，李愬率领九千精兵连夜顶风冒雪赶往蔡州，当士兵们来到城下才知道他们此行的目的就是马上进攻蔡州城，在几乎没有退路的情况之下只得奋勇争先了。
在这样恶劣的天气下，蔡州守军更是完全没有料到唐军会来攻城，毫无防备。唐军很快顺利的进入蔡州城，将吴元济包围在小小的牙城之内，天亮之时，李愬下总攻令，吴元济无力抵抗，只得束手就擒。
平定了吴元济之后，狡猾的李师道迫于形势，上表朝廷，表示归顺。但没多久又故态复萌，唐宪宗根本不再给他机会了，直接调兵遣将前去讨伐。很快，作恶多端的李师道被部下刘悟杀死，刘悟率领人马归顺朝廷，淄青十二州的管理权收归朝廷。
唐宪宗李纯在位十五年，以祖上圣明君主为榜样，勤于政事，与手下的大臣们共同缔造了大唐中兴气象，成为唐王朝历史上一位不平凡的君王！
武元衡、裴度和李愬、李光颜等都成为了历史上的著名文臣武将，因为他们的功绩，得以青史留名。特别是裴度，出将入相，在时代需要他的时候，发出了应有的光辉。
#历史那些事##历史上的浪花##海上一浪花[超话]#
宰相武元衡字伯苍，河南缑氏人（今偃师)，曾祖父是武则天的堂兄弟武载德；武元衡不但是当朝宰相还是一个有名的诗人，诗名和白乐天齐名。他是宪宗武力削平藩镇的坚定支持者，他的被害是破坏了朝廷的武力削藩大计。难怪宪宗会暴跳如雷！
这天清晨，武元衡像往常一样从自己的家里出来，只带了两个仆人，骑着马去上朝。当他们三个毫无防备的走到靖安坊东门不远处的时候，忽然从树后窜出了两名身手敏捷的健壮刺客。刺客先击倒了武的仆人，随后击伤武的左腿，将武拖下马来，将他杀害，并取走他的首级，桃之夭夭。
当朝宰相当街被刺，两仆人一死一伤！如此劲霸的消息一下子就传遍了长安城。有人以最快速度报告了大唐宪宗皇帝，宪宗气得当即暴跳如雷！发誓要追查凶手，他立刻下旨:“停止早朝，速召几个重臣进宫商议。”
就在宪宗焦虑不安的等待重臣的时候，又有人进来报告:“御史中丞裴度在早朝的路上也遇到了刺客，身受重伤，正在紧急医治。”
“什么？裴度也被刺了！这班人太嚣张了，气死朕了！”宪宗气得差点吐血。武元衡和裴度都是当朝重臣，他们被刺，一亡一伤，此事非同小可。宪宗皇帝当即下旨:“长安全城戒备，朝廷重臣居家出行都选派大内高手护卫，并马上追查元凶。”宪宗暗地里也加强了自己的护卫，朝廷上下顿时气氛变得非常紧张。
武元衡和裴度是宪宗的左膀右臂，他们坚决支持宪宗武力解决藩镇问题。所以，他们二人成为了某些地方节度使的眼中钉，必欲除之而后快！
根据这个原因分析，朝廷很快就查出来刺杀案的幕后主使～淄青节度使李师道。
李师道对朝廷的削藩政策非常不满，在他看来，天子之所以执意削藩，都是受了武元衡和裴度的挑唆，武元衡和裴度是“大坏蛋”！
于是，他选派江湖高手去长安刺杀武元衡和裴度。并和刺客约好以武、裴的首级为凭回去领受重赏。
李师道天真的认为，只要武、裴被刺身亡，就会震慑朝廷其他主张削藩的大臣，他们就会劝皇帝收回“武力削藩”的念头，皇帝没有了人支持，自然就会放弃。到那时，天下太平，在他节度的藩镇依然是“山高皇帝远”，任由他胡作非为。
刺客虽然是李师道所派，实际上事件的始作俑者是淮西节度使吴元济。吴元济得知朝廷在武元衡和裴度的力主下打算派大军征讨自己，就慌了神，他明白靠自己的力量不足以对抗朝廷，于是便向李师道求援。
李师道是淄青节度使，他也很害怕朝廷来征讨自己，所以，他就想出了这个自认为非常高明的计策来。却不知，这样做让皇帝和朝内有识之士更加明白了藩镇的危害，也更加坚定了朝廷削除割据藩镇的决心！
大半年后，裴度身体基本康复，宪宗马上拜他为相。裴度的拜相很明显的表示了皇帝对藩镇的强硬态度，不久后，宪宗下旨让裴度亲自到淮西督战。
裴度中唐杰出的政治家、文学家，出身著名的河东裴氏东眷堂，789年中进士。他在武元衡后接任宰相之职，藩镇军阀的嚣张并没有让他退缩，他在身体康复后还是一如既往的支持宪宗对淮西吴元济用兵。
816年八月，裴度奉旨来到淮西前线。一到前线，裴度就废除了太监的监军之职，使得将军们得到了部队的实际控制权。
裴度进行了战略部署，他将南线交给了李愬，将北线交给了李光颜。李光颜十分感激裴度的信任，他指挥部队英勇作战，很快就逼得吴元济将淮西军主力都调往北线。如此以来，南线就空虚了，给了李愬建功立业的机会。
李愬是名将李晟之子。李晟在德宗时期因为解奉天之围立了大功，赢得了名声，得父荫李愬得以进入仕途。原来只是一个不大的官，也没有建立功绩，后经过裴度的推荐担任了唐邓节度使，这次也奉命带兵来参加平叛。
817年十月十五日夜，李愬率领九千精兵连夜顶风冒雪赶往蔡州，当士兵们来到城下才知道他们此行的目的就是马上进攻蔡州城，在几乎没有退路的情况之下只得奋勇争先了。
在这样恶劣的天气下，蔡州守军更是完全没有料到唐军会来攻城，毫无防备。唐军很快顺利的进入蔡州城，将吴元济包围在小小的牙城之内，天亮之时，李愬下总攻令，吴元济无力抵抗，只得束手就擒。
平定了吴元济之后，狡猾的李师道迫于形势，上表朝廷，表示归顺。但没多久又故态复萌，唐宪宗根本不再给他机会了，直接调兵遣将前去讨伐。很快，作恶多端的李师道被部下刘悟杀死，刘悟率领人马归顺朝廷，淄青十二州的管理权收归朝廷。
唐宪宗李纯在位十五年，以祖上圣明君主为榜样，勤于政事，与手下的大臣们共同缔造了大唐中兴气象，成为唐王朝历史上一位不平凡的君王！
武元衡、裴度和李愬、李光颜等都成为了历史上的著名文臣武将，因为他们的功绩，得以青史留名。特别是裴度，出将入相，在时代需要他的时候，发出了应有的光辉。
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刘宇宁：我唱首歌吧，等一下，我弄一个特效。
粉丝：别弄了，你那个特效晃得眼睛疼。
刘宇宁：没有特效没有氛围，你们可不可以为了我忍一下？
粉丝：不可以。
刘宇宁：……行吧，那我开一点点，就一点点行不行？
粉丝：一点点也晃。
刘宇宁：那你把眼睛闭上听。
磕到了哈哈哈哈哈哈哈，#刘宇宁和粉丝的甜蜜日常# get！[污][污][污][污]
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