【小RNA是怎样切成的?研究揭示Dicer酶识别切割RNA机制】在包括人类在内的高等真核生物中,有一类长度约为19~30个碱基的小RNA,在调控基因表达、抗病毒以及维持基因组稳定性等一系列重要生理过程中起关键作用。

Dicer核酸内切酶是小RNA生物合成的核心分子,小RNA均为Dicer酶切割前体RNA而成。不同小RNA长度的区别主要依赖于不同Dicer酶的特异性切割。

南方科技大学教授杜嘉木联合深圳大学医学部副教授李思思、美国加利福尼亚大学Steven E. Jacobsen团队以植物DNA甲基化通路中的Dicer酶DCL3为研究对象,首次从整体层面解析了Dicer酶识别和切割RNA的作用机制。相关研究成果https://t.cn/A6Mp5sj8发表于10月15日《科学》。

Dicer:重要又神奇的酶

根据来源和功能不同,小RNA可以分为很多类,不同种类的小RNA具备自己特定的长度。如植物中负责转基因沉默的小RNA是21-nt(核苷酸),而负责调控DNA甲基化的小RNA则是24-nt。

杜嘉木告诉《中国科学报》:“这些区别产生的根源在于,小RNA的生成需要一类叫做Dicer的酶去切割前体RNA,而Dicer同时具备‘分子尺’和‘分子刀’的功能,可以测量产物RNA的长度并定点切割前体RNA。”

值得注意的是,不同的Dicer酶可以测量并产生不同长度的小RNA。因此,可以说Dicer是小RNA生物合成的核心分子,它直接确定了所产生小RNA的长度、链特异性以及RNA的末端选择性等关键特征。

Dicer的分子作用机制一直小RNA领域的研究热点,既往研究也获取了Dicer在各个状态下的结构。然而,Dicer是一个动态性非常强的酶。杜嘉木介绍,在催化过程中,Dicer可以和多种辅助因子结合,具备抓取前体RNA、将RNA放置到活性位点并开展定点切割等一系列动态过程。

虽然,既往研究抓到了很多Dicer的状态,但是一直没有观测到切割状态下的Dicer是如何从一侧抓取RNA的末端,并利用自身作为“分子尺”量取特定长度,随后在RNA另一侧定点切割。

杜嘉木指出,此前Dicer切割机制的研究已积累了很多生化数据,为本研究做了重要铺垫。如前期对DCL3的生化研究发现,DCL3作用机制需要其前体RNA的先导链5’端第一个碱基是磷酸化的A,互补链3’端需要有1-nt的末端突出,DLC3可以量取24-nt的小RNA等。

无心插柳:抓到Dicer活性状态

在植物中,DNA甲基化的从头建立需要一个植物特有的信号系统——RNA指导的DNA甲基化,这个系统中采用了长度为24-nt的小RNA作为信号来介导DNA甲基化。

“植物利用Dicer家族成员DCL3特异性生成24-nt的小RNA来介导DNA甲基化。”杜嘉木强调,虽然这个通路在动物体内并不存在,但是动植物在基于Dicer的小RNA生成方面的生化机制相同。

研究人员在研究植物DNA甲基化时,非常幸运地抓到了DCL3的活性状态。

“我们发现DCL3几乎没有结合因子,而其自身的酶活性非常高,非常适合作为模型系统来研究Dicer的测量和切割机制。”杜嘉木说。

为此,研究人员在反应体系中加了钙离子,利用钙离子模拟镁离子催化抑制切割的作用,使DCL3处于结合RNA的状态,又因离子不同无法继续切割,从而卡在切割前的活性状态。

“结果正如我们预测,实验中DCL3-RNA复合物非常幸运地恰好处在Dicer的活性切割状态,从而成功解析了DCL3识别和切割RNA的机制。”杜嘉木说。

杜嘉木表示,本研究在既往研究的基础上,首次从整体层面将这些元素全部整合在一起并在机制上予以解析。

“我们观测到DCL3需要将前体RNA的第一个碱基对打开,从而使前导链和互补链的5’磷酸和3’末端突出,分别插入到Dicer的两个相邻的结合口袋,产生特异性识别。”杜嘉木说。

李思思补充,基于RNA结构的生化性质测定发现,DCL3对5’起始的测量更加敏感,而对3’起始的测量具备较高的容错性。“为了证明这个推论,我们设计出不同的RNA并开展酶活实验,并证实了Dicer确实更依赖于5’起始测量RNA的机制,证实了基于结构的推论。”

在切割层面,该研究还首次观测到了RNA处在Dicer的活性中心的构象,观测到了活性状态Dicer扭曲RNA,并对RNA的前导链和互补链相差2-nt同时切割的状态,解释了体内DCL3产物总是一条24-nt、另一条23-nt的原因。

“因为DCL3下游的AGO4蛋白只识别24-nt的RNA,因此该结果也解释了前期观测到的,RNA指导的DNA甲基化中小RNA的不对称性产生现象。”杜嘉木说。

人造Dicer或许“触手可及”

Dicer酶的作用机制是小RNA合成的核心。该研究在解析植物DCL3作用机制的过程中,也大量借鉴了动物Dicer研究的成果,从另一个侧面展示出Dicer家族酶在机制层面具有相当强的保守性。

李思思向《中国科学报》表示,小RNA是未来潜在的疾病治疗手段,很多基于小RNA的治疗策略正在研发中。

“人的Dicer与很多疾病相关,也是目前基于RNA干扰疗法的核心。”杜嘉木表示,本研究不仅解析了植物DCL3特异性产生24-nt小RNA的机制,也在很大程度上对动物Dicer、特别是人Dicer的作用机制有很大的提示作用,这对未来RNA干扰疗法的发展及设计都有非常重要的意义。

目前,对Dicer-RNA互作机制的应用都是基于天然Dicer而设计的。李思思认为,如何避免内源性Dicer的作用是关键问题。

基于该研究所揭示的Dicer-RNA互作机制,使得人为改造设计人工Dicer-RNA成为可能。“这样,就可以在不影响体内Dicer正常工作的情况下,选择性切割特定RNA,这为未来Dicer的应用研究提供了一个新窗口和新思路。”李思思说。

杜嘉木介绍,下一步,课题组将继续设计不同的RNA,力求获取DCL3抓到RNA以及将RNA放到活性位点前的状态,完整的解析Dicer的作用机制。https://t.cn/A6Mp5sjH

#天鹅# 荣成大天鹅国家级自然保护区迎来今年首批越冬天鹅

随着气温下降,大天鹅开始陆续踏上越冬迁徙之旅。10月12日傍晚,荣成大天鹅国家级自然保护区工作人员在巡护中发现天鹅湖区域新增3只大天鹅,这标志着我市今冬天鹅季正式开启。

据了解,今年保护区内共有13只大天鹅因伤病等原因滞留荣成,其中8只经救助后在天鹅湖放养,5只因失去野外生存能力在室内圈养。此次回迁的3只大天鹅抵达天鹅湖后与滞留放养的8只大天鹅进行了“拜访集群”。

大天鹅对生存环境要求较高,只有良好的水质、丰富的食物以及安全的环境才能吸引它们“定居”。近年来,荣成大天鹅国家级自然保护区始终坚持全方位生态建设,通过人工增殖大叶藻、加强巡护等方式,为越冬天鹅营造良好的栖息环境。随着生态环境质量的改善提升,近年来荣成的大天鹅和其他候鸟数量成逐年增多趋势。2020年冬季,在大天鹅保护区内栖息的大天鹅及野鸭等冬候鸟总数约3万只。

#我们为什么要独立思考#
思想固化
同一个世界
其实是同一个井。
在老家,父辈以上的老人文化程度很低,对于他们来说,年轻人最大的成就是考上大学,如果说还有更大一点的成就,大概是考上名牌大学,那考上哪个好呢?清华或北大。
这是客观存在的一种情况,他们对人生路的认知仅存在两条,考上大学或者务农打工,对于大学,他们的世界里也只知道清华北大。当然,这首先是由于他们本身的知识贫瘠,并不能单纯归因为缺少独立思考。但普及了中国大学列表之后,他们就能与年轻人畅快沟通吗?也并不是,我的哥哥姐姐听说我考上xx师范大学之后,也都纷纷以为我将成为人民教师,并向我提早预约了各种后门席位。
不能独立思考的人,往往有自己的认知局限。因此,他们每一个群体的世界观趋同或类似,无法以多维眼光看待事物,最后形成一个循环怪圈——因盲从而固化片面认知,因片面认知而继续盲从。
除此之外,还有一种面向知识分子的思想困境。陷入瓶颈的科学家,设计师,他们的专业知识足够丰富,专业能力足够强,但是常常无法跳脱思维定式。如果不能深入地、独立地进行思考,很容易停滞不前。例如,手机的锁屏状态下显示滚动歌词,这项功能的实现过程就是跳脱思维定式的一个创举。它并不是真正意义上的滚动显示歌词,而是幻灯片播放——每一句歌词变换时,都重新更换了新歌词的图片,因为每张图的背景相同,歌词不同,显示的效果就是歌词滚动。这个讨巧的做法达到了想要的效果,而若是非要追求歌词滚动的直接显现,技术上有极大难度。这里是这项创新的思考过程:
【确定用户需求之后,通过技术实现分析,基本了解应用程序在锁屏界面的展示能力范围非常有限,在锁屏界面条件下显示歌词本身就是一个难题,在这基础上又要追求显示效果美观优雅,要让用户拥有卓越的体验,更不是一件容易的事情。运用几种不同方案不断进行尝试,基本能实现显示歌词,但显示效果不够理想,也会引发各种不可预知的问题,只能想想还可以通过怎样的特殊方法来实现。
经过思考与分析,不断尝试,可以找到这样的突破点: 锁屏界面显示的专辑图片是我们通过应用程序来设置的,这个是程序控制范围内,利用这个突破点,考虑通过图片合成与截取技术,把当前歌词截取成图片快照,和专辑图片一起合成一张新的图片,再将新合成的专辑图片设置给系统,相当于换了新的专辑图片,这张专辑图片带有当前歌词信息,当下一句歌词更换的时候,再重新合成另一张新图片。】
可见,正是全面,深入的独立思考促成了这项功能的成功。
· 2. 同一个梦想
我的小外甥女只有6岁,她和我关系很好,有一次,我问她,你以后长大了想做什么呀?她娇滴滴地回答:我想当老师。这是一个很常见的梦想。童幼年时期,人的知识储备不够,认知面过浅,独立思考是一件可望不可即的事情,所以经常会听到——我的梦想是当科学家,宇航员,医生,老师······(对职业没有歧视,请勿多想)这类千篇一律的声音,孩子们很难真正知道自己要什么,适合什么,甚至由于认知浅薄,他们的世界观里,这个星球上只存在着这几个职业。如果这时候我问我的外甥女,你想当互联网创业者吗?她多半会睁着大眼睛说:那是什么?和蜘蛛一起的吗?
孩子们的单纯无可厚非,但是古怪的是许多成年人依旧有这样的面貌。每年十几万的大学生,其中许多人总以为自己来到了黄金时期,打算利用充足的时间和机会大干一场。但是开学不久他们才发现,比起高中的炼狱生活,大学里的茫然无措才最可怕。很多人在这时候开始认识到哲学三大问的重要性:我是谁?我从哪来?到哪里去?
· 选择困难
1. 十字路口常颤抖
中考高考填志愿,盲从“热门”“王牌”专业的选择屡见不鲜。相信各种标签,热衷各类排行榜,而不愿去详细搜索、整合相关信息,是长期依赖思维形成的惯性。由于形成了依懒性思维,这些人很少需要思考。偏偏人生面临无数选择,这时候便是最头痛的时刻。
2. 舆论纷争乱站队
这个就更加常见,有热闹就看,有责任就躲,不良的社会舆论现象里总少不了看热闹的人。鲁迅先生所谓“像被像被提着的鸭脖子一样的看客”,不是天生冷漠,而是无知麻木渐渐催化而来。看不到事物的本质,也不愿接受真相。但是这个牵扯到心理,性格等多面影响因素,就不多做阐述。
· 流于平庸
1. 事业少有成功
不得不说,成功所需要的因素太多太多,但凡使用“只要你有···就能获得成功”句式的成功学理论都是耍流氓。但是,如果说某项能力或品质或资源是成功的助力要素,这的确是不可否认的。而独立思考对于事业成功者而言,所影响的就是在思想,选择,应用等方面都不流俗,有自己的与众不同。他们常常体现为观察全面,想法独特,选择果断,立场客观,总结到位,工作高效。而反观容易依附他人思想的人,多半不会逃出同一个世界的魔咒,事业上难有创新表现,从而难以做出亮眼的业绩。
2. 人生单面复制
类似的世界观,容易造成类似的追求,类似的结果。以大学生为例,当同学开始进学生会了,你不知道有没有用,赶紧收拾整理,提交材料;当同学开始考证了,你不知道自己需不需要也开始匆匆报名;当同学开始考研了,你不知道适合深造还是就业便买了考研指导书目······不知道自己想要什么,不知道自己适合什么,大家一有动作自己立即跟从,最后迎来千篇一律的人生。
一张图总结缺少独立思考的坏处:


发布     👍 0 举报 写留言 🖊   
✋热门推荐
  • 华晨宇:本来在广州收官站我是准备了惊喜,要给大家唱一首还没发表出来的新歌,但没想到我的歌迷也给我准备了惊喜。华晨宇:本来在广州收官站我是准备了惊喜,要给大家唱一
  • (对弦乐器痴狂的人)真的清扫耳膜了Roy Kim果然live和音源超xx一样,实际上最期待需要治愈,听完陷入了直至触及你❤️演唱会中一直能感到他有多么爱惜粉丝,
  • 如果预算再高一点,可以选择百年灵的这款AB0138241C1P1,推荐理由是搭载B01计时机芯,和帝舵的MT5813机芯是共用的,并且在劳力士、欧米茄、百年灵这
  • 庆喜和牛牛都是我从外面揪回来的修猫,本人也勉强算一个爱护动物人士,两个仔虽然都不是什么品种猫咪,但是眼缘让我想带他们回家平时对他们也比较溺爱(因此也召来了小王的
  • ”他更是向记者坦言,接这个角色前,他真的认真思考过这个问题,不然也不会考虑了长达一年多的时间,“最终我认为,《胭脂扣》非常经典,它找到了我,这是我的荣幸。“十二
  • 愚以为宫中之事,事无大小,悉以咨之,然后施行,必能裨补阙漏,有所广益。愚以为宫中之事,事无大小,悉以咨之,然后施行,必能裨补阙漏,有所广益。
  • ———《半山文集》就像高中那段最黑暗的日子里,我时常半夜睡不着觉在想“人生下来活着的意义是什么”是欲望,是感情,是生活,还是体验,我左思右想了半个月,最开始找不
  • 天津市红桥区亲子鉴定哪里可以做#天津市上户口亲子鉴定中心##天津市有正规的dna亲子鉴定中心##天津市红桥区亲子鉴定#龙年速看:天津亲子鉴定中心查询(附2024
  • 倒不是说,阻止小仙女的行为自由,我是想说她们这样做,有没有考虑过这样做对孩子多么残酷?你要知道西方的政治正确,现在一样也很厉害,人家西方小仙女一旦把捐献者的信息
  • 『JD』【24.9】M+CHUN香水沐浴露持久留香美肌香氛滋润保湿男女通用香味持久沐浴乳 550ml 1瓶 碧野悠悠550ml2瓶爆款 太抢手了 好评不断 无限
  • 奶奶说的,规矩 1、太闲,是祸。 2、打雷icon时,不做房事。 3、客厅,不能有假花。 4、游到岸边的鱼,不能去捞。 5、半夜不晒衣,三更不吹哨。 6、孕妇不
  • 没人我就偷偷删掉给大家分享一点获得ydl的方法(无ss版)1️⃣:zc没有被pb的话可以在里面发一些tp(亲测有效 图一)2️⃣:多在发帖 不仅涨ydl还给ch
  • 【VS★PRINCESS 皇家战争/第五话】 登场人物:朱樱司、明星昴流、衣更真绪、冴雾笑主 季节:春季 【司】 冴雾同学。 如果你是『Knights』相关组
  • 所以我想说其实现在有点过于渲染女性生育的痛苦了,它是痛苦的,但是不是不能承受的,这个时候返祖就可以了,放心的交给动物本性去处理带娃熬夜崩溃我也有过但只有一两次,
  • 大姐 我什么属性我800年前就告诉你了 我所有微博跟我置顶的属性都不矛盾 我的属性从我大概10月份开始玩围脖开始基本没变过 跟你认识是1月份 早就跟你明确我的属
  • #每日一善[超话]# ❤️#阳光‬‬信用‬# ❤️#每日一善# 一个人顶级的人格魅力不是惊才绝艳,而是将心比心,处处让人舒服的人品,是深深根植于骨子里的温暖和善
  •   帽檐下的眼睛贪婪,饥渴,紧紧抓在前面女人挺翘摆动的蜜臀上。  帽檐下的眼睛贪婪,饥渴,紧紧抓在前面女人挺翘摆动的蜜臀上。
  • #一起拍拍拍[超话]# 过年咯清清2023-2024年各活动高质量余图fo 基本都是官摄位图片里的均为2023年(长图) 以下文字为2024年‼️部分已出 带好
  • !!
  • 加油的时候心情激动,期待赢得那2万元金条的惊喜。期待每天都能中奖,让金色的好运与我同在!