#2021诺贝尔奖# 【#为什么会辣得菊花痛# 今年的诺贝尔生理学或医学奖给你答案】想象一幅美好的场景,你正躺在海滩上,温暖的阳光洒在身上,海风轻抚脸颊,粗糙的沙粒摩擦着皮肤,然后你拿了一颗薄荷糖含在嘴里,感到一阵清凉……

  这些都是我们熟悉的感觉,虽然我们感受起来似乎截然不同,但它们都与我们的躯体感觉有关。无论有什么东西让你觉得热或冷,硬或软,疼痛或压迫等等,都是躯体感觉系统在帮助辨别这些刺激。

  在分子水平上,我们对躯体感觉了解不深。温度、压力等物理属性,究竟是如何被探测并转化为大脑可处理的信号,一直是个神秘的问题。它吸引着许多生物学家和神经科学家,戴维·朱利叶斯(David Julius)和阿代姆·帕塔博蒂安(Ardem Patapoutian)就是其中杰出的代表。在过去的20多年间,他们分别独立发现了温度感受器和压力感受器,为温度感知和机械感知提供了分子和神经基础,从而引领了神经科学领域的一场“变革”,并为人类生理和疾病提供了新的见解。

  由于朱利叶斯和帕塔博蒂安二人开创性的发现,他们被授予了2021年诺贝尔生理学或医学奖。

  事实上,从神经层面来看,我们的大多感官可以简化地理解成“接受刺激 - 传递信号 - 大脑接收并做出反应”。比如,我们的嗅觉和味觉都是种化学检测系统,视觉则是通过感受光的刺激来形成信号。触觉、疼痛等躯体感觉也在外部环境的刺激下产生反应。

  这个过程需要一类被称为感受器(receptor)的结构的帮助。我们可以把感受器理解成“锁”或者“门”,它们在特定情况下才会被激活,就像锁需要特定钥匙才能打开一样。

  我们能尝出苦味,是因为负责苦味的味觉感受器在遇到形状和化学成分都符合要求的分子时,它们就会打开,经由一条通路向大脑传递信号,因此大脑就收到了“好苦啊”的信息。

  在味觉上,我们已经发现了负责咸、甜、酸、苦、鲜5种基本味道的感受器,也有一些更前沿的研究暗示了更多基本味道的可能。然而在所有味道中,有一种绝对与众不同,那就是辣味。严格说来,辣并不是一种“味”。这就与朱利叶斯的突破性发现密不可分。

  提到辣的东西,我们都会有一种“热”的感觉,红辣椒会让你嘴巴感觉灼烧,吃完辣椒第二天“身体末端”很有可能也会经历火辣辣地疼。神奇的是,还有一些东西会让我们觉得“冷”,比如薄荷。

  辣椒中的辣味来自一种叫辣椒素的物质。早先,一些科学研究表明,在辣椒素和高温的刺激下,一部分感觉神经元变得活跃。然而,关于其作用的具体机制一直存在争议。直到1997年,朱利叶斯在感受疼痛的神经元上识别出了受体分子TRPV1,并证明它能被高温和辣椒素激活,才揭开了答案。而这也解释了辣总是和热联系在一起的原因。

  TRPV1属于一个离子通道家族,它位于细胞膜上,一旦激活就会打开,让带电离子(如钠和钙)流入细胞。它广泛地分布在我们身上,这就是为什么辛辣的食物在进出身体的过程中都会带来灼热的感觉。

  TRPV1是第一个在脊椎动物身上被确认生理功能的TRP通道,可以说是理解触觉和痛觉的分子基础的一个里程碑,让我们认识到物理力激活神经元的机制。

随后,TRP通道在温度感知中的作用得到进一步确认。朱利叶斯和帕塔博蒂安分别独立确认了TRPM8是一种会对薄荷醇和寒冷产生反应的分子。现在越来越多发现表明,TRP家族在进化史上是一个非常古老的体系。人们也认识了更多家族成员,包括“芥末感受器”TRPA1、会被百里香等香料激活的TRPA3等等。

  朱利叶斯的进一步研究还揭示了,TRPV1对炎症过程中产生的化学物质很敏感,与炎症相关的疼痛敏感反应有关,这为癌症疼痛和其他疾病的治疗开辟了新的潜在途径。

  然而,帕塔博蒂安在开始思考我们如何感受外部环境刺激时,他选择了一个不同的研究方向。

  2010年,他的团队发现了两个新的离子通道,它们会被机械压力(用细棒轻轻戳)激活,产生电活动。这两个离子通道被命名为PIEZO1和PIEZO2。这个名字来自希腊语中的“piezi”,意为“压力”。

  这项突破同样开启了一片全新的领域。在感觉神经元和其他细胞上发现的PIEZO1和PIEZO2,引领了大量新研究,让人们逐渐认识这些离子通道在触觉、疼痛、血压调节和本体感觉等各方面压力感知中的作用。

  其中或许最令人感到新奇的要数与本体感觉相关的研究。本体感觉是指我们感知身体在空间中位置的能力。这种感觉让我们能够站立和行走,甚至闭上眼睛或蒙上眼睛后依旧能行走自如,它依赖的是那些向大脑发出肌肉伸展信号的神经元。

  帕塔博蒂安的团队和其他研究已经证明,PIEZO2是本体感觉相关的关键分子。有研究称,罕见的PIEZO2缺乏的人,在黑暗中站立和行走都有困难。帕塔博蒂安更近期的研究,在人类遗传学和小鼠模型上已经证明,PIEZO1在控制红细胞体积中会发挥作用。他发现了一种PIEZO1基因的变异,似乎可以防止疟原虫感染。

  帕塔博蒂安在接受采访时曾表示,他的研究生涯中也曾经历过很长一段时间进展缓慢的阶段,他甚至曾经想过转行。但幸好他坚持了下来。“这是一段非常迷人的旅程,PIEZO带我们从生物学和病理生理学,接下来又会带着我们前往新的未知的领域。”

来源:原理 ( 微信公众号 principia1687)

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【关注商业价值】
要素3 关注公司的未来

  人们把巴菲特称为"奥马哈的先知",因为巴菲特总是有意识地去辨别公司是否有好的发展前途,能不能在今后25年里继续保持成功。芝加哥埃里尔基准资本管理公司的总裁约翰·罗杰斯说:"巴菲特常常说,要透过窗户向前看,不能看后视镜。"

  预测公司未来发展的一个办法是计算公司预期中的现金收入在今天值多少钱。这是巴菲特评估公司内在价值的办法。然后他会寻找那些严重偏离这一价值、正被低价出售的公司。华尔街(即市场)常常在巴菲特介入后才意识到自己的错误。

  关注商业价值

  人们把巴菲特称为"奥马哈的先知",因为巴菲特总能有意识地辨别出公司是否有好的发展前途。巴菲特不会像有些投资者那么冲动,他会全神贯注于商业价值的三个方面。

  (1)首先是公司必须简单且易于理解;

  (2)公司必须保持一贯的经营方针;

  (3)公司必须有良好的长期发展前景。

  巴菲特在考虑投资时,与其说他在购买股票,不如说他是在购买公司。因为他会彻底地了解他将要投资的公司。巴菲特从来不相信市场理论、宏观经济概念以及扇形趋势这类学院派的做法。他作投资决策的唯一基础就是商业运作状况。巴菲特认为,如果投资者进行股票投资是出于肤浅的概念而不是基于商业基础,那么他们一旦遇到麻烦很可能会损失大笔的金钱。

自从巴菲特投身于股市以来,经过几十年的努力拥有了大量的、涉及许多不同行业的公司。其中一些公司由他自己亲自控制;还有一些公司,他仅仅是拥有少数股份的股东。但是,不论哪个公司,他都非常关心公司的商业价值。就如他了解伯克希尔所有持股公司的利润、费用支出、现金流、劳动关系、价格波动以及资金分配等情况一样。

  巴菲特能够这样深入地了解伯克希尔下属公司的情况,是因为他有意把自己的投资限制于那些他在财务上易于理解的公司。他的投资逻辑是强制性的:如果你在自己并不了解的行业内拥有一家公司的股票,你就不可能正确地解释公司的发展、作出明智的投资决策。他始终坚持的原则是:在自己的能力范围之内投资。

  华尔街评论巴菲特的自我投资限制时说:"这使得他不能涉足潜力最大的行业,从而失去许多有利的投资机会。"巴菲特对此的回应是--投资成功的关键在于:并不是你懂得多少,而在于你正确地认识自己所不懂的东西。即只要投资者能避免犯大的投资错误,并不需要做很多事。他认为,取得高于一般水平的成绩,并不需要你整天在股市里进进出出,只要把投资中最简单最基本的事情做好了,或者说只要能把投资这种简单的事情做得格外好,你就一定能实现理想的收益。

  例如喜诗公司是美国最著名的巧克力企业,也是巴菲特收购的第一家具有长期竞争优势的企业,巴菲特这次收购的巨大成功是他从购买"雪茄烟蒂"式的便宜企业转向投资于优秀企业的开始。

  巴菲特经常以喜诗巧克力作为企业经济特许权的例子。"假设你跑到一家商店打算买一块喜诗巧克力来满足一下口腹之娱,可是那的售货员却告诉你喜诗的好时巧克力刚好卖完了,她热情地推荐一种无品牌的巧克力给你,而你,作为喜诗的忠实发烧友,二话不说,掉头就走,宁愿再步行穿越一条街,也一定要买到喜诗巧克力……。或者也可以这样假设,同样是巧克力,喜诗要比其他品牌的巧克力贵上5美分,但你仍愿意买喜诗的话,这就意味着喜诗有着价值很高的经济特许权。"

  巴菲特在伯克希尔公司1983年的年报中以收购喜诗糖果公司为例,对具有持续竞争优势企业的巨大商业价值特征进行了详细的说明。喜诗糖果正好代表了巴菲特寻找的优秀企业典范:对有形资本需要很小、惊人的无形资产(商业价值)、拥有强大的经济特许权、较强的盈利能力。

  巴菲特说:"相对来说,在1972年只有很少几家企业预计会像喜诗那样持续保持25%的有形资产净值税后收益率,而且是在保守的会计政策和没有财务杠杆的情况下产生的。也就是说,并不是存货、应收账款或固定资产的公允市场价值等因素产生如此之高的超额回报率,其根本原因是无形资产,也就是品牌的力量。特别是消费者在与产品和雇员打交道的过程中产生的无数次愉快体验,为品牌树立了良好的口碑和声誉。这种声誉创造了一种消费者特许权,它使产品对于消费者的价值,而不是产品的生产成本,成为售价的主要决定因素。消费者特许权是商业价值的一个主要来源。其他来源包括不受利润管制影响的政府特许权(例如电视台)以及在一个行业中持续保持低成本生产者的地位。"

1982年,喜诗公司仅凭大约2 000万美元的有形资产净值赚取了1 300万美元的税后利润。这种业绩表明,事实上公司具有的商业价值远远超过会计商誉的原始总成本。换言之,在会计商誉从收购之时起就有规律地减少的同时,商业价值则以不规律但却非常坚实的步伐在前进。当然,喜诗公司的商业价值有可能消失殆尽,但它不会在平稳的消耗中缩水。更有可能的是,由于通货膨胀,即使按名义美元来衡量,这种价值也将不断增加。这种可能性的确存在,因为真正具有商业价值的名义价值会与通货膨胀同步增长。任何一家需要具有一些有形资产净值进行经营的无财务杠杆的企业都肯定受到通货膨胀的损害,只不过对有形资产需求小的公司受的损害最小。

  在谈到收购一家企业时,巴菲特曾说过这样一段话,值得每一位投资人深思:"无论如何,企业的买家还要看看卖家准备好的收购前景预测,这一现象始终让我困惑不解。查理和我从未看过它们一眼,相反却谨记'一匹病马'的故事。

  "在看兽医的时候,病马的主人说:'您能帮助我吗?我的马有时勉强能走,但有时却一瘸一拐。'兽医的回答是:'没问题--在它勉强能走的时候,卖了它。'

  "在伯克希尔,我们在对所收购的公司进行预测时也会遇到各种困难。就像他们一样,我们也面对一个固有的问题,即企业的卖家对企业的了解远胜于买家,而且可以挑选出售的时机--通常可能是在公司'勉强能走'的时候。

  "即使这样,我们也有一些优势,也许最大的优势在于我们没有一个战略规划。因此,我们感觉没有必要朝一个制订好的方向(一个几乎肯定导致愚蠢收购价格的航向)前进,而是可以简单地决定什么对我们的所有者来说更有意义。"

  谈到企业的商业价值,巴菲特非常自豪地认为他领导的伯克希尔·哈撒韦的"内在价值大大超过其账面价值",并对此做了详细的分析。

  (1)标准的会计原则要求我们的保险子公司持有的普通股在我们的账簿上以市场价值表示,而我们拥有的其他股票则按总成本与市场价值'孰低法'计算。

  1983年末,后一组股票的市场价值超过账面记录的价值达到税前7 000万美元,或者约税后5 000万美元。这部分超额属于我们的企业内在价值,但不计入账面价值的计算。

  (2)更重要的是,我们拥有的几家企业的经济商誉远大于记录在我们的资产负债表中并在账面价值中反映出来的会计商誉。

  在公司保持一贯的经营方针方面,巴菲特不仅回避那些复杂的公司,还决不购买那些正处于困难时期、面临难题的公司,或那些因为从前的计划无法得到顺利实施而进行根本性转变的公司。巴菲特认为,不断转向的公司很少能获得长期的成功。他根据自己多年来的投资经验得出结论:只有那些几十年来一直生产同种产品,或提供同项服务的公司才能获得最好的回报。而对公司业务进行大的变动常常会增加犯错误的可能性。

"公司巨变和超额回报通常不会同时发生。"但是,大多数投资者会把巴菲特的这句话当做耳边风,他们的所作所为正好与此相反。有时候,投资者们深受迅速变化的行业的吸引,争相投资那些还处于重组过程中的公司。巴菲特说,由于某些无法解释的原因,这些投资者都对"这些股票明天将会带来巨大利益"的想法深信不疑,以至于看不清公司的现状。

  巴菲特一再提醒投资者为了更好地理解公司的长期发展前景,首先得确定该公司是特许企业,还是一家普通的商品公司。在他看来:与其以便宜的价格投资面临困难的公司,不如以合理的价格购买运营良好的公司。他承认,"我和查理还没学会怎样解决公司的难题,但是我们已经学会了避开这些难题。"

  巴菲特会把经济社会中的特许企业和众多的商品公司严格区分开来,并认为那些商品公司大部分并不值得购买。他把特许企业定义为:这种公司提供的产品或服务,首先是满足人们的需要的;第二,其产品或服务没有类似的替代品;最后是其产品或服务不受控制。这些特点使得特许企业可以定期提高其产品或服务的价格,不必担心丢失市场份额,影响销售量。一家特许企业甚至会在市场中需求平稳,在生产能力尚未得到完全满足时提高价格。可以说,价格弹性是特许企业的根本特征,这保证了特许企业能获得高于一般水平的资金收益。除此之外,特许企业还拥有更多的经济信誉,所以能承受得了通货膨胀的冲击。

  而一家商品公司所提供的产品或服务与其竞争对手所提供的内容并无本质上的不同。商品公司通常都是低回报公司,因为一家商品公司要获得利润,只能在价格上进行竞争,唯一的方法是降低成本,使自身成为一个低成本公司。这种竞争会严重减少其利润边际。在其他时间,商品公司要想获得利润,也只有在供应紧缩时期才会有很好的机会,而这种时期是物质产品越来越丰富的现代社会是难得一现的。巴菲特认为,商品公司要想长期获得利润的关键因素是"供应紧缩年份"与"供应充足年份"之比。同样,这个比率通常很难达到一个理想状态。

  分析完公司的经济特点之后,巴菲特会进一步研究公司的长期发展前景的问题,即判断公司的竞争实力和弱点。巴菲特说:"我所喜欢的,是公司在一个领域里有竞争实力,在这个领域内我理解这家公司,并且相信它会继续保持这种竞争实力。"

  投资者在有特许权的企业中,可以经常发现巴菲特所说的这种竞争实力。巴菲特认为,特许权公司一定不能缺少的一种竞争实力就是公司可以随意提高价格并获得高资金回报率的能力;另外一种是公司在经济混乱中能够生存下来并一直经营的能力。在巴菲特看来,如果你在经营一家拥有特许权的公司时犯了决策性的错误,那么也不必过分担心。因为企业仍然可以凭借特许权的优势而获得高于一般水平的回报。理由是:"特许企业可以承受住经营失误。不称职的经理可能会减少这家企业的利润,但是不会给企业带来致命的损害。"

  但是,特许企业的一个主要缺陷就在于它们的价值不能长久。特许企业的成功不可避免地会吸引其他企业,随之而来的竞争在所难免。替代产品很快会被生产出来,产品间的差异会逐步缩小。在竞争时期,特许企业会逐渐蜕化成巴菲特所说的"虚弱的特许企业",最后,这家曾一度辉煌的特许企业就会慢慢地演变成一家商品公司。

  从中,巴菲特也得出这样一个结论:随着企业间竞争、兼并的演变,出色管理的价值和重要性也成指数级增长。一家特许企业在管理不称职的时候仍然可以生存下去,而一家商品公司却不能。


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