【AD新药研发“九死一生”，礼来、渤健等持续押注，恒瑞挺入，谁能突围？】文 | April Chen全球有超过4000万痴呆症患者，阿尔茨海默症（Alzheimer’s Disease ，AD）是其最主要的类型，AD是新药研发的重灾区，过去几十年，随着默沙东、罗氏、辉瑞、AZ等众多跨国药企在阿尔茨海默症领域的药物研发的不断失败，很多研发公司逐渐对此丧失信心，纷纷离场。投资达数十亿美元之巨的多个单抗药物均在该领域III期临床惨遭失败。据统计在1998年至2017年间，全球有146个AD药物临床失败率高达97%。礼来是在AD投入最多的企业之一，也是损失最惨重的厂家，2020 年 2 月，另一款靶向 β 淀粉样蛋白的单抗 solanezumab 未能达到 DIAN-TU II/III 期研究的主要终点，还有在2018年也叫停了lanabecestat（口服BACE抑制剂）的开发，BACE抑制剂几乎全部停止了开发，其他中止开发的还有诺华/安进终止的umibecestat，默沙东的verubecestat等。对于抗Aβ抗体的研发，罗氏的Crenezumab尽管在Ⅲ期临床失败了，但是还在罗氏II期管线中，计划用于治疗家族性老年痴呆症患者。即使如此，仍有不少公司例如礼来、Biogen、诺和诺德、恒瑞等还在继续推进各项新疗法。巨大的市场需求驱动药企不断进入这个研发“死亡”赛道。Donanemab试验结果忧喜半参靶向β淀粉样蛋白（β-amyloid）的抗体药物最近进展颇丰，3月13日礼来在2021年度AD/PD年会上公布了其抗β淀粉样蛋白抗体药物Donanemab的名为TRAILBLAZER-ALZ的期临床详细结果。β淀粉样蛋白的生成和消除失衡是目前认为导致AD发病的最主要因素，其可诱导tau 蛋白过度磷酸化、炎症反应、神经元死亡等一系列病理过程。这个试验共纳入257名早期AD患者，随机接受了donanemab或安慰剂的治疗。试验已经达到主要终点，接受治疗76周后的相对于安慰剂组整合阿尔茨海默病量表（integrated Alzheimer’s Disease Rating Scale, iADRS）分数的变化，这一项指标是对患者的认知能力和日常生活能力进行综合的评估。结果显示接受donanemab治疗的患者iADRS评分降低幅度比安慰剂组减少了32%（p=0.04），这意味着接受donanemab治疗患者的认知和日常生活能力的衰退速度得到缓解。iADRS评分结果为0 至144，分数越低说明疾病对认知和日常活动能力损伤越大，从与安慰剂相比的绝对分值看，donanemab约提高了3.2分，临床一般认为相对于安慰剂提高3分是有临床意义的，而一般也更希望看到这个数值越高越好。Donanemab试验主要终点其他的次要终点还包括认知相关的CDR-SB, ADAS-Cog13, ADCS-iADL, 和MMSE量表的分数变化，均未达到，其中CDR-SB与安慰剂相比，与基线相比下降速度降低了23％，但未达到统计学意义，量表在另一个抗β淀粉样蛋白抗体Aducanumab的III期研究Emerge相比，Aducanumab高剂量组与安慰剂相比，下降速度降低了22%，但达到了统计学意义。另外PET成像的淀粉样蛋白和tau沉积水平，下降分别为85.06和0.01单位。这也证明了“淀粉样蛋白假说”对于减缓AD症状起一定作用。对于这个初步II期试验的结果而言，即使主要终点已经达到，但目前仅能得出结论为认知能力下降能相对于安慰剂组显著减缓，而对于减缓疾病进展这一目标还为时尚早，另外专家也指出在选择患者的时候应该基于病理阶段而不仅是Tau水平。Donanemab的安全性也同样需要更多数据，试验发现用药组患者中发生的血管源性脑水肿明显多于安慰剂（26.7% vs. 0.8, P<0.01），这是针对淀粉样蛋白的药物的常见不良反应，但在这个试验中发生比例升高了，有两名患者因为脑水肿而停止治疗。目前 Donanemab还有一个Tau水平较高人群的TRAILBLAZER-ALZ 2试验在进行中。Aducanumab获批在即？Biogen和卫材联合开发的抗β淀粉样蛋白抗体aducanumab在3期临床试验中获得突破，目前它正在接受美国FDA的审评，有可能在今年第一季度获得回复。当将Donanemab结果还是相与去年aducanumab的III期试验Emerge进行粗略对比，CDR-SB、MMSE、 ADAS-Cog 13量表在aducanumab高剂量组（10 mg/kg）均达到了终点。除了在忐忑的等待aducanumab的批复，Biogen还在广泛布局神经科学管线，产品线主要涵盖AD疾病的三个方面，一是两个与卫材合作的两个抗β淀粉样蛋白抗体，aducanumab和另一个处于III期阶段的 BAN-2401，二是抗tau蛋白抗体，包括于2010年从Neurimmune引进的 BIIB076, 2017年从BMS买到的gosuranemab，三是针对AD相关症状的治疗，2020年从辉瑞买入的PF-05251749 ，这是一个酪蛋白激酶抑制剂（casein kinase 1 inhibitor），与其他想要尝试治疗AD疾病本身的药物不同，这是一种中枢神经系统渗透性小分子抑制剂，能调节人体在睡眠和清醒状态时的大脑交互模式，阿尔兹海默症患者常合并睡眠障碍，严重影响生活质量，所以开发的终点在于睡眠问题症状的缓解。卫材也是AD的主要玩家，其管线主要从三个方面来布局AD市场，一是针对疾病进展性因素的累积，包括靶向tau和Aβ的单抗，二是改善症状，lemborexant用于改善因AD造成的入睡困难，三是免疫痴呆疗法，卫材已经建立了基于人类遗传学的AD研发中心。 处于临床后期靶向β淀粉样蛋白和tau蛋白药物的主要药物GLP-1RA继续进军AD尽管目前看来抗Aβ的机制在治疗AD药物中成为最有希望的靶点，但这一疾病的复杂性，这也不会是唯一答案。2020年12月，诺和诺德宣布会在2021年开展口服索马鲁肽治疗阿尔茨海默病的III期研究项目。一些研究表示GLP-1这个靶点与AD的代谢、减少脑部葡萄糖代谢的下降、抗炎作用有关，动物模型研究数据提示GLP-1在阿尔茨海默症治疗中发挥了关键作用，包括改善记忆功能和减少磷酸化tau蛋白的积累。这也在一些已经上市的糖尿病药物中进行对AD的研究，包括礼来曾对度拉鲁肽的Rewind试验进行事后分析，发现接受度拉鲁肽的认知障碍降低了14%。诺和诺德之前也开展过利拉鲁肽治疗AD的名为ELAD的试验，但对于主要终点脑葡萄糖代谢率在利拉鲁肽和安慰剂之间没有差异，仅见利拉鲁肽组改善了认知功能的量表ADAS-Exec z评分。诺和诺德对LEADER，SUSTAIN 6和PIONEER 6这三项大型心血管结局研究的试验数据进行了事后分析，中位随访时间3.6年后发现47人患有痴呆（早期轻度阿尔茨海默症），其中32人使用安慰剂，15人使用了GLP-1药物（利拉鲁肽或司马格鲁肽）。从统计学上看，痴呆症的发生率显着降低了53％，从而为GLP-1治疗痴呆提供了进一步临床证据。诺和诺德针对GLP-1激动剂用于AD开发的计划诺和诺德启动了3700例早期阿尔茨海默病患者的关键两个III期研究，主要评估口服司美格鲁肽（14mg，每日1次）相比安慰剂治疗早期AD的疗效和安全性差异，给药时间预计持续大约2年。索马鲁肽针对AD的III期试验设计此前全球用于临床治疗AD的药物只有5款，并且多只是对症状的控制，包括美金刚等，直至绿谷制药的GV-971的问世打破了在AD治疗领域17年无上市新药的僵局，虽然此款药物备受争议，但上市不久即卖断货。新药研发不易，未满足的巨大治疗需求也伴随着巨大的研发风险。
#牛年减肥新目标# 今天教大家一个炒鸡简单又营养的“安达卢西亚式三明治”，春节胖了三斤正在减重的你，可以尝试这种营养简餐来减少热量的摄入。开始吧——你需要准备的是：
→②片鸡胸肉
→②片西班牙serrano火腿
→①个青椒
→半个番茄
→三明治面包（实在不行就用普通法棍）
→橄榄油和盐、胡椒
做法↓↓↓
把青椒切成大片装，洗净滤水后下油煎，煎软，撒上适量盐，待用。
鸡胸肉可以提前根据自己的口味腌渍，也可以直接下锅煎，撒上盐和胡椒。
番茄切成片。
法棍对半切，依次铺上番茄、青椒、鸡胸肉和serrano火腿，最后盖上面包压紧。#晒年味大赛# #厨艺教程#
【【2020-2021年度专题】2020年显示行业全球大洗牌】
【编者按】魔幻的2020年终于走完，期待已久的2021年如期而至。回顾2020，疫情深刻地影响了全球半导体产业的发展，更加剧了国际形势的复杂变迁，自主可控、贸易保护主义、去全球化成为关注焦点；与此同时，政策和资本持续加持，线上办公/教育、新能源汽车等新兴应用落地开花。在2021年到来之际，《集微网》特推出【2020-2021年度专题】，围绕热点话题、热门技术和应用、重大事件等多维度梳理，为上下游企业提供参考镜鉴。
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集微网报道 2020年虽然液晶面板价格不断上涨，但是并没有停止行业洗牌的脚步。从今年年初开始，关于“关厂、卖厂求生、卖厂保壳”的消息不断，至少拥有16座液晶面板工厂正在出售或者等待关闭，液晶面板行业淘汰步伐加快，产能向少数中国大陆厂商集中，中国大陆液晶面板厂商主导全球液晶面板产业。
日本：JDI卖厂，松下关厂，JOLED寻合作
日本液晶面板行业日渐衰落，又无力向OLED转型，日本液晶面板厂商连连亏损，不是关厂就是卖厂。三年前夏普将工厂出售给鸿海，2020年JDI为了还债求生也将白山工厂出售给夏普等，松下关闭8.5代线退出液晶面板产业，JOLED为了推进印刷OLED产业化接受TCL科技投资。
JDI原本是苹果iPhone液晶屏幕的核心供应商之一，但是近两三年来由于没有赶上苹果iPhone转用OLED的步伐，出现连连亏损。为了扭亏为盈，JDI尝试通过开拓其他手机品牌客户或者多元化应用实现转型，最终都以失败告终。2020年，JDI为了偿还苹果欠款不得不将白山工厂LCD生产设备出售给苹果，将白山工厂土地和建筑物转让给夏普，出售金额合计达6.75亿美元。
松下电机8.5代线主要生产车载显示与工控显示产品，去年液晶面板价格持续下滑，跌入谷底，液晶面板业务难以为继，所以计划2021年关闭8.5代线，停止生产液晶面板。2020年，莱宝高科与松下电机接洽购买8.5代线旧设备，并宣布在武汉投建8.5代线。消息人士透露，松下电机已经停止生产液晶面板并准备将旧设备运往武汉。这意味着松下电机将退出液晶面板行业。
JOLED是全球领先的喷墨印刷OLED面板厂商，搭建了全球首条喷墨印刷OLED面板量产线——G5.5能美产线，聚焦在中尺寸OLED应用市场，与中韩OLED厂商差异化竞争。2020年，JOLED为了加快推进G5.5能美产线量产，接受TCL华星300亿日元的投资，双方在IJP-OLED（喷墨印刷 OLED）领域开展深度技术合作，共同研发特定规格的刚性及柔性大尺寸显示产品，在知识产权方面建立深度专利合作联盟，共同为新技术及新产品的研发与应用建立长期稳定的环境保障。
韩国：三星Display、LGD计划退出LCD市场
韩国面板厂商将战略重心转向OLED，不断加大OLED投资，计划退出液晶面板市场。三星Display已经决定关闭所有液晶面板产线，LG Display也已经将撤出电视液晶面板产业提上日程，计划将明年关闭韩国电视液晶面板产线。
三星Display今年已经对外宣布到2020年12月末将终止所有LCD产品供应，以便加快转向QD Display事业。虽然由于自下半年以来液晶面板价格好转，三星Display推迟关闭液晶面板产线的时间，但是三星Display撤出液晶面板市场将成必然发展趋势。三星Display已经关闭L8-2-1，并将苏州8.5代线出售给TCL科技，接下来还将关闭L8-1-2、L8-2-2、L7-2。
LG Display液晶面板业务营收占比较高，OLED电视面板业务增速又不如预期，所以LGD会根据根据液晶面板市场行情适时调整退场时间。今年年初LGD只宣布计划在今年年底将停止在韩国生产电视液晶面板，但是随着液晶面板价格持续上涨，LGD决定将生产计划延长一年。未来P8、P9以及广州8.5代线如果无利可图，LGD可能也会关厂或者出售。
中国台湾：面板三虎变双虎，华映盼卖厂还债
中华映管破产之后，中国台湾面板三虎只剩双虎，而且面板双虎友达、群创无力在OLED领域进行大笔投资，只能在液晶面板市场与竞争对手苦战，并将未来押注在投资更小的Micro LED上，而中华映管为了还债则希望尽快出售工厂。
中华映管去年已经向法院申请破产，破产之后连积欠员工薪资及资遣费都无力支付，只能由政府部门代垫部分款项。为了尽快还债，中华映管希望尽快处分杨梅厂及龙潭厂资产、土地、厂房暨生产线等资产，但是截至目前中华映管三条液晶面板产线并没能如愿出售。
不只中华映管，友达和SDP曾也有意出售旗下液晶面板厂。据消息人士透露，SDP广州10.5代线曾有意出售，但是没能如愿以偿，今年因液晶面板市场好转而获救。同样，友达曾计划出售昆山6代线，今年疫情带动IT面板需求上涨，该产线反而成为友达的“摇钱树”。
中国大陆：京东方、TCL华星争第一，打响竞购赛
华东科技和华映科技由于长年亏损，2020年面临退市风险，前者决定退出液晶面板产业，而后者背靠福建省电子信息集团进行资产重组，都有可能规避退市风险。其中华东科技旗下中电熊猫南京8.5代线、中电熊猫成都8.6代线成为京东方和TCL华星争夺的焦点。
TCL华星高世代产线产能一直少于京东方，原本希望通过收购中电熊猫南京8.5代线、中电熊猫成都8.6代线来迅速增加产能，快速实现赶超。但是事与愿违，TCL华星与中电熊猫失之交臂，最终京东方成功收购中电熊猫南京8.5代线，入股中电熊猫成都8.6代线。
所幸的是TCL华星拥有三星苏州8.5代线项目10%股份，近水楼台先得月，TCL华星在与京东方争夺三星苏州8.5代线中获胜，成功收购三星苏州8.5代线。但是TCL华星8.5代线及以上产线产能总和还是不如京东方，TCL华星可能会继续通过建新产线或者扩产方式实现全球第一的目标。
华映科技如果按照2020年正常经营轨迹，看起来很难不亏损。但是华映科技背靠国企福建省电子信息集团这座大山进行资产重组，通过出售华映吴江获得12.49亿元，有利于填补亏空。同时液晶面板市场从下半年开始回暖，也减轻了华映科技的经营压力，所以2020年华映科技有可能避免退市风险。
未来两三内，中国主导全球液晶面板产业的趋势不会改变，液晶面板产业淘汰速度将加快，日本、韩国、中国台湾液晶面板厂商将进一步受到市场冲击，中国大陆液晶面板产业也会加快重整，全球液晶面板产业格局将全面被改写。韩国厂商已经开辟新的战场，引领OLED产业发展；中国台湾厂商押宝Micro LED，产业化未来可期；但是中国大陆厂商并不甘示弱，正在全方位布局OLED、Micro LED技术，未来显示技术，谁主沉浮？（校对/邝伟钧）
