ACTIVATE-T研究中，在需要定期输血的PK缺乏症患者中，mitapivat显著

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【first in class 创新疗法获FDA优先审评资格，治疗丙酮酸激酶缺乏症】

8月17日，Agios宣布，美国FDA已受理mitapivat用于治疗成人丙酮酸激酶(PK)缺乏症的新药申请（NDA）,并授予优先审评资格。审评时长从10个月缩短为6个月，FDA将于2022年2月17日做出审批决定。

丙酮酸激酶(PK)缺乏症是一种罕见遗传性疾病，表现为慢性溶血性贫血。丙酮酸激酶-R（PKR）基因遗传突变导致红细胞内能量不足，PK酶活性降低、三磷酸腺苷 (ATP) 水平下降和上游代谢物2,3-二磷酸甘油酸（2,3-DPG）积累，使得红细胞被加速破坏，从而引起溶血。

PK缺乏可导致严重并发症，包括胆结石、肺动脉高压、髓外造血、骨质疏松和铁超载及其后遗症。PK缺乏症目前管理策略包括输注红细胞和脾切除术，均有短期和长期风险。患者一生的经济成本超过300万美元。目前还没有批准的PK缺乏症疗法。

Mitapivat是一款first in class新型、口服PKR激活剂，对野生型(正常型)和突变型PKR均有激活作用。可以改善血红细胞的能量供应，提高血红细胞的健康水平。

此项NDA申请是基于两项关键III期研究ACTIVATE和ACTIVATE-T的结果，两项研究分别在不定期输血和定期输血的PK缺乏症成人中进行。

ACTIVATE试验中，在不定期输血的PK缺乏症患者中，mitapivat显示了持续的、有统计学意义的血红蛋白升高，达到主要终点。40%（n=16）接受mitapivat治疗患者出现血红蛋白反应（定义为在试验第2部分的第16、20和24周进行两次或两次以上预定评估时，血红蛋白浓度较基线升高1.5 g/dL），而安慰剂组这一比例为0%。与安慰剂相比，mitapivat组在所有预先指定的关键次要终点，包括溶血标志物、无效红细胞生成，以及PRO（患者报告结局）也具有统计学显著改善。

ACTIVATE-T研究中，在需要定期输血的PK缺乏症患者中，mitapivat显著降低了患者的输血负担，具有统计学和临床意义显著改善，达到主要终点。在接受固定剂量治疗24周期时，与历史输血负担相比，37%（n=10）患者输血负担降低≥33%，22%患者无需输血。

参与过ACTIVATE和ACTIVATE-T研究的受试者正在参与一项扩展研究，以评估mitapivat的长期安全性、耐受性和有效性。Agios已于2021年6月向欧洲药品管理局(EMA)提交了mitapivat治疗PK缺乏症的上市许可申请(MAA)，目前已获得受理。

此外，Agios已经将mitapivat的临床应用扩展到地中海贫血和镰状细胞病，mitapivat已在治疗地中海贫血的II期研究中取得积极结果。

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