【密林林谷沙雕一家亲系列】《Get out of 幽暗密林》
——以及其姊妹篇《Welcome to 瑞文戴尔》
本篇微al
02.
最近埃尔隆德有点忙，所以特意和孩子们打招呼没事不要来烦他。
双子一看被放养，就趁着月黑风高把弟弟撂下两人出去玩了。早晨醒来发现自己被狠心抛下的埃斯泰尔很崩溃，他不想独自面对瑟兰迪尔X射线般的打量，十次有九次会被盯得很想喝杯王水助消化。
好在——双子给他留了张纸条，上面简单警告了埃斯泰尔，如果莱戈拉斯来找他喝酒的话一定不能喝。
虽然他不知道为什么……好吧，他姑且再短暂地相信一次他的倒霉哥哥们。
这天晚上，莱戈拉斯蹿进他的房间，朝他挥了挥小手：“嗨，埃斯泰尔。”
埃斯泰尔：“……”
望着精灵手里提拉着五斤鳎目，啊不是，一桶液体，埃斯泰尔心头警铃大作。
埃斯泰尔：“您……有何贵干？”
莱戈拉斯单手把半人高的木桶搁到一边：“找乐子。”
埃斯泰尔：“……”
他小名不叫乐子！
“嗐，双子走了没人陪我喝饮料了。”莱戈拉斯不客气地在桌边坐下，小嘴撅起来，很是委屈。平时密林里少有“同龄人”和他一起玩，双子是他为数不多从小到大的玩伴之一，如今双子走了，莱戈拉斯又变成了孤零零的一个人。
埃斯泰尔很同情莱戈拉斯，他不知道王子到底中了什么邪才会想要和双子一起玩，依照双子那个狗都嫌的捣蛋鬼属性，他深刻怀疑莱戈拉斯有抖M倾向。
不过……
“饮料，什么饮料？”
“就是我带来的这玩意儿。”莱戈拉斯兴致缺缺地用脚尖踢了踢他带来的大木桶：“用清晨的露珠和花蜜，还有水果一起酿造的花果汁。清香扑鼻，非常爽口！”
埃斯泰尔了解过，要说酿造工艺，没有哪一处比得上幽暗密林，他曾经有幸舔过一小口埃尔隆德从幽暗密林购买的果酒，幸福地醉了一天一夜。
“如果莱戈拉斯来找你喝酒的话一定不能喝！”
双子的话被放大加粗循环滚动播放脑海里。埃斯泰尔跳起来。
“这这这这——这不是酒吧？！小孩子是不能喝酒的！”他叫的太过凄厉，把莱戈拉斯吓到了。
莱戈拉斯莫名其妙：“酒，什么酒？这不是，这就是花果汁，我每天都喝的！除了好喝以外，它还能帮助你舒缓疲劳，使人精力充沛呢！”
埃斯泰尔半信半疑：“……真的吗？”
“骗你干吗？”莱戈拉斯翻了个白眼：“要不你自己尝尝。”
尝尝，就尝尝。
一开始没感觉到酒气，入口真的就是水果和馥郁的花香，埃斯泰尔放宽了心，花果汁一杯接一杯地下肚，半个小时后——
埃斯泰尔面颊通红，眼神迷离：“莱戈拉斯……哥哥。”
莱戈拉斯：“……？”
埃斯泰尔：“咯，饮料好好喝呀，再来一杯！”
莱戈拉斯：“……埃斯泰尔？”
埃斯泰尔：“唔？你怎么长了三个脑袋，啊哥布林！”
莱戈拉斯：“……你是不是喝醉了？”
埃斯泰尔：“醉……喝饮料是不会醉的！”
莱戈拉斯望着埃斯泰尔的脑袋“砰”地一下撞到桌子上，红肿以肉眼可见的速度叠起，有点于心不忍地问：“……疼吗？”
埃斯泰尔转过脸：“……哥哥再打我一下有点爽=3=”
莱戈拉斯：“……”
埃尔隆德的门是在深更半夜被敲响的。
他踱着略显烦躁的脚步前去开门，心里发誓门外不管是谁都将会受到他的诅咒！然后他看见——
莱戈拉斯抱着他醉的不行人世的养子一脸尴尬，而那个喝多了的小屁孩正努力把自己变成一只猫咕叽咕叽地使劲儿往莱戈拉斯怀里钻：“呃……埃尔隆德大人……”
埃尔隆德眼睛一亮，“太好了！”
莱戈拉斯的脑门上缓缓打出“？”。
埃尔隆德：“纠结我多日的论文课题终于有了研究方向，今年文题目就叫——论纳洛酮在儿科的发展与应用吧！”
——有病啊！
【每年的医学职称论文真的很叫埃尔隆德大人头秃呢！】
——以及其姊妹篇《Welcome to 瑞文戴尔》
本篇微al
02.
最近埃尔隆德有点忙，所以特意和孩子们打招呼没事不要来烦他。
双子一看被放养，就趁着月黑风高把弟弟撂下两人出去玩了。早晨醒来发现自己被狠心抛下的埃斯泰尔很崩溃，他不想独自面对瑟兰迪尔X射线般的打量，十次有九次会被盯得很想喝杯王水助消化。
好在——双子给他留了张纸条，上面简单警告了埃斯泰尔，如果莱戈拉斯来找他喝酒的话一定不能喝。
虽然他不知道为什么……好吧，他姑且再短暂地相信一次他的倒霉哥哥们。
这天晚上，莱戈拉斯蹿进他的房间，朝他挥了挥小手：“嗨，埃斯泰尔。”
埃斯泰尔：“……”
望着精灵手里提拉着五斤鳎目，啊不是，一桶液体，埃斯泰尔心头警铃大作。
埃斯泰尔：“您……有何贵干？”
莱戈拉斯单手把半人高的木桶搁到一边：“找乐子。”
埃斯泰尔：“……”
他小名不叫乐子！
“嗐，双子走了没人陪我喝饮料了。”莱戈拉斯不客气地在桌边坐下，小嘴撅起来，很是委屈。平时密林里少有“同龄人”和他一起玩，双子是他为数不多从小到大的玩伴之一，如今双子走了，莱戈拉斯又变成了孤零零的一个人。
埃斯泰尔很同情莱戈拉斯，他不知道王子到底中了什么邪才会想要和双子一起玩，依照双子那个狗都嫌的捣蛋鬼属性，他深刻怀疑莱戈拉斯有抖M倾向。
不过……
“饮料，什么饮料？”
“就是我带来的这玩意儿。”莱戈拉斯兴致缺缺地用脚尖踢了踢他带来的大木桶：“用清晨的露珠和花蜜，还有水果一起酿造的花果汁。清香扑鼻，非常爽口！”
埃斯泰尔了解过，要说酿造工艺，没有哪一处比得上幽暗密林，他曾经有幸舔过一小口埃尔隆德从幽暗密林购买的果酒，幸福地醉了一天一夜。
“如果莱戈拉斯来找你喝酒的话一定不能喝！”
双子的话被放大加粗循环滚动播放脑海里。埃斯泰尔跳起来。
“这这这这——这不是酒吧？！小孩子是不能喝酒的！”他叫的太过凄厉，把莱戈拉斯吓到了。
莱戈拉斯莫名其妙：“酒，什么酒？这不是，这就是花果汁，我每天都喝的！除了好喝以外，它还能帮助你舒缓疲劳，使人精力充沛呢！”
埃斯泰尔半信半疑：“……真的吗？”
“骗你干吗？”莱戈拉斯翻了个白眼：“要不你自己尝尝。”
尝尝，就尝尝。
一开始没感觉到酒气，入口真的就是水果和馥郁的花香，埃斯泰尔放宽了心，花果汁一杯接一杯地下肚，半个小时后——
埃斯泰尔面颊通红，眼神迷离：“莱戈拉斯……哥哥。”
莱戈拉斯：“……？”
埃斯泰尔：“咯，饮料好好喝呀，再来一杯！”
莱戈拉斯：“……埃斯泰尔？”
埃斯泰尔：“唔？你怎么长了三个脑袋，啊哥布林！”
莱戈拉斯：“……你是不是喝醉了？”
埃斯泰尔：“醉……喝饮料是不会醉的！”
莱戈拉斯望着埃斯泰尔的脑袋“砰”地一下撞到桌子上，红肿以肉眼可见的速度叠起，有点于心不忍地问：“……疼吗？”
埃斯泰尔转过脸：“……哥哥再打我一下有点爽=3=”
莱戈拉斯：“……”
埃尔隆德的门是在深更半夜被敲响的。
他踱着略显烦躁的脚步前去开门，心里发誓门外不管是谁都将会受到他的诅咒！然后他看见——
莱戈拉斯抱着他醉的不行人世的养子一脸尴尬，而那个喝多了的小屁孩正努力把自己变成一只猫咕叽咕叽地使劲儿往莱戈拉斯怀里钻：“呃……埃尔隆德大人……”
埃尔隆德眼睛一亮，“太好了！”
莱戈拉斯的脑门上缓缓打出“？”。
埃尔隆德：“纠结我多日的论文课题终于有了研究方向，今年文题目就叫——论纳洛酮在儿科的发展与应用吧！”
——有病啊！
【每年的医学职称论文真的很叫埃尔隆德大人头秃呢！】
【中国疫苗最新权威数据：两针接种14天后保护力超七成！】
5月26日，国际医学期刊《美国医学会杂志》（The Journal ofthe American Medical Association, JAMA，IF45.54）刊登了国药集团中国生物发表的《两种新型冠状病毒灭活疫苗对成人COVID-19感染的保护效力评价》（“ Effect of 2 Inactivated SARS-CoV-2 Vaccines on Symptomatic COVID-19 Infection in Adults”）。报告依据中国生物新冠灭活疫苗Ⅲ期临床试验结果，总结分析了中国生物所属北京生物制品研究所（BIBP）、武汉生物制品研究所（WIBP）新冠灭活疫苗的有效性、安全性等Ⅲ期临床试验结果。
研究结果显示中国生物两款新冠灭活疫苗两针接种后14天，能产生高滴度抗体，形成有效保护，且全人群中和抗体阳转率达99%以上。WIV04疫苗组保护效力为72.8%，HB02疫苗组的保护效力为78.1%。安全性好，不良反应多为注射部位疼痛，程度轻，具有一过性和自限性。
这是全球首个正式发表的新冠灭活疫苗Ⅲ期临床试验结果，这也是中国新冠疫苗Ⅲ期临床试验结果的首次发表。
报告由国药集团中国生物、国家联合疫苗工程技术研究中心、武汉生物制品研究所、北京生物制品研究所、阿联酋阿布扎比卫生服务公司(SEHA)谢赫·哈利法医疗城、巴林王国军事医院、阿联酋卫生和预防部、约旦安曼哈姆扎王子医院、埃及卫生部、河南省疾病预防控制中心、北京科特统计咨询有限公司、华中科技大学、G42等多家机构和单位合作完成，通讯作者国务院联防联控机制科技攻关专家组成员、国家联合疫苗工程技术研究中心主任、科技部“863”计划疫苗项目首席科学家、国药集团中国生物董事长杨晓明等共同完成。报告于2021年3月17日提交至《JAMA》进行编审。
▲《美国医学会杂志》(The Journal of the American Medical Association,JAMA)，自1883年7月14日在美国芝加哥市创刊，迄今已有138年连续出版的历史，它是国际知名的医学杂志之一。JAMA的办刊宗旨是促进医学科学、医学技术及公共卫生事业的改善。
ABSTRACT重点摘要
本项研究结果针对中国生物两款新冠灭活疫苗随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验开展的中期分析。自2020年7月16日起，40411名受试者入组并随机分为三组，分别为铝佐剂组、新冠疫苗WIV04组和新冠疫苗HB02组。受试者在第0天和第21天接受两次肌肉注射。自第二剂接种后14天，累计确诊142例有效病例（铝佐剂组95例，WIV04组26例，HB02组21例），两种疫苗组有效率分别为72.8%和78.1%（均P<.001)。铝佐剂组出现2例重症病例，两个疫苗组均未出现重症病例。接种后7天总不良反应发生率在铝佐剂组为46.5%，WIV04组为44.2%，HB02组为41.7%。严重不良事件在三组无显著性差异。在两个疫苗组中血清阳转率均高于99.0%（与基线相比中和抗体滴度至少增加4倍），而在铝佐剂组中为2.3%。目前，该研究仍在进行中，长期保护性和安全性仍在评估中。
METHODS研究方法
本研究是采用随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验，由中国生物所属北京生物制品研究所（BIBP）和武汉生物制品研究所（WIBP）作为申办方，由参与的研究者实施并进行相关数据的收集，他们来自阿布扎比谢赫·哈利法医疗城、沙迦Al Qarain保健中心、巴林Salmanyia医院、埃及Vacsera医疗中心和Katameya医疗中心、约旦哈姆扎王子医院。另外设立了独立的数据和安全监测委员会(DSMB)用于监测安全数据并评估受试者风险。该临床方案由每个参与国的机构审查委员会批准（阿布扎比卫生COVID-19研究伦理委员会、阿联酋卫生和预防部研究伦理委员会、巴林国家卫生管理局独立研究伦理委员会、约旦哈姆扎王子医院机构审查委员会以及埃及卫生和人口部研究和卫生发展局研究伦理委员会）。所有受试者在入组前均签署知情同意书。
受试者为18岁及以上人群、既往没有SARS-CoV或新冠病毒或MERS感染史（现场询问）。每个受试者随机获取由独立统计学家生成的研究编号（每种疫苗/安慰剂都有一个唯一的编号），并随机分配到仅含氢氧化铝（铝）佐剂的安慰剂组或两种候选疫苗中的任何一组（1：1：1比例）。受试者间隔21天接受两次肌肉注射。
本项临床研究的两款疫苗WIV04和HB02分别由武汉生物制品研究所和北京生物制品研究所研制和生产，所用毒株（WIV04和HB02株）分别分离自武汉市金银潭医院的两名患者。病毒株在合格的，来自WHO的Vero细胞系中进行培养增殖，随后进行灭活和纯化。所有疫苗和安慰剂均由中国食品药品检定研究院检定，编盲后的每支疫苗以唯一编码、外观相同的单剂量小瓶进行使用。
研究中对受试者进行新冠及相关症状的知情告知，并通过研究者主动随访（每周打电话）、与受试者主动报告、哨点医院主动报告相结合的方式进行病例监测。如果受试者有以下三种症状中的一种或多种症状，则被定义为疑似新冠病例：
1）以下症状中至少两种症状持续至少2天：发热（腋温≥37.5°C)、寒颤、咽痛、鼻塞、肌肉痛、乏力、头痛、恶心或呕吐、腹泻；2）至少一种呼吸系统体征或症状（包括咳嗽、呼吸急促）、或新的嗅觉或味觉障碍、或呼吸急促；3）肺炎的临床或影像学证据。
有新冠病毒感染样症状的疑似病例要求立即到指定医院进行实验室检测，包括鼻或鼻咽拭子标本实时逆转录聚合酶链反应（RT-PCR）检测和血清标本特异性IgG抗体检测。如果患者经RT-PCR检测新冠病毒核酸呈阳性，则为实验室确诊病例。随后，病例提交至终点判定委员会进行病例确认并判定病例的严重程度。
RESULTS研究结果
本项目对46270名受试者进行了筛选，其中40411名受试者被随机分至铝佐剂组（13471人），WIV04组（13470人），HB02组（13470人）。最终40382名受试者完成了首次注射：铝佐剂组13458人，WIV04组13459人，HB02组13465人；39223名受试者完成了第二剂注射，每组的受试者分别为13071人、13066人和13086人。
项目中受试者平均年龄为36.1岁，84.4%为男性。25634人（67.1%）来自阿联酋阿布扎比，5135人（13.4%）来自阿联酋沙迦，7437人（19.5%）来自巴林。各组间的所有特征均无显著性差异。
截至2020年12月20日，首剂注射后共出现疑似病例962例。经终点判定委员会审评后，共获得255个确诊病例，其中142个确诊病例在监测期内（第二次注射14天之后），113个确诊病例在监测期外（首针注射至第35天）。
监测期内的142例病例中，95例在铝佐剂组，26例在WIV04组，21例在HB02组。与铝佐剂组相比，WIV04组保护效力为72.8% (95%CI,58.1%-82.4%)，HB02组的保护效力为78.1% (95%CI,64.8%-86.3%)。
自第二剂注射14天后共检定出47例无症状病例：铝佐剂组21例，WIV04组16例，HB02组10例。将这些无症状病例纳入主要分析集后，则WIV04疫苗的预估保护效力为64.0%（95%CI,48.8%-74.7%）,HB02疫苗的预估保护效力为73.5%（95%CI,60.6%-82.2%）。
在首针注射35天之内（监测期外），共检定出113例确诊病例：铝佐剂组43例，WIV04组43例，HB02组27例。结果显示，WIV04疫苗接种首针后针对确诊COVID-19病例的保护效力为50.3%（95%CI,33.6%-62.7%），HB02疫苗为65.5%（95%CI,52.0%-75.1%）。第21天（第二次注射日期）之前，铝佐剂组与HB02组、WIV04组之间的发病率相似，第二剂接种后，与铝佐剂组相比，疫苗组发病率显著降低。
在收集的病例中，仅铝佐剂组出现2例重症病例，而两个疫苗组均未出现重症病例，因此疫苗组对新冠肺炎重症的保护效力为100%。然而，鉴于重症病例的数量较少，结果还有待进一步收集。整个随访期间未出现死亡病例。
在免疫原性研究中，基线时中和抗体几何平均滴度（GMTs）在两个疫苗组均为2.3，铝佐剂组为2.4，第二剂接种14天的GMTs在WIV04组中为94.5(95%CI,89.7-99.5)，在HB02组中为156.0(95%CI,149.6-162.7)，铝佐剂组为2.7(95%CI,2.6-2.8)。WIV04组、HB02组和铝佐剂组的血清阳转率（4倍增长）分别为99.3%、100.0%和2.3%。
安全性方面，每剂次接种后7天内，WIV04组有5957人(44.2%)、HB02组有5623人(41.7%)、铝佐剂组有6250人(46.5%)报告了不良事件。三组报告的最常见的不良事件是注射部位疼痛(24.3%、19.4%、27.9%)，其次是头痛(12.9%、13.1%、12.6%)。大多数不良事件为轻度（1级或2级)，具有一过性和自限性，不需要特殊治疗。接种后8 - 28天，非征集不良事件发生率WIV04组、HB02组和铝佐剂组分别为16.1%、15.5%和15.4%。
非征集不良事件(与注射相关或者无关)，非征集不良事件发生率WIV04组、HB02组和铝佐剂组分别为48.3%、46.1%和50.5%。随访期间共发生严重不良事件（SAE）201起(3级或以上)，3组发生率分别为WIV04组0.5%，HB02组0.4%，铝佐剂组0.6%，三组间无显著性差异。（国资小新微信公众号）
5月26日，国际医学期刊《美国医学会杂志》（The Journal ofthe American Medical Association, JAMA，IF45.54）刊登了国药集团中国生物发表的《两种新型冠状病毒灭活疫苗对成人COVID-19感染的保护效力评价》（“ Effect of 2 Inactivated SARS-CoV-2 Vaccines on Symptomatic COVID-19 Infection in Adults”）。报告依据中国生物新冠灭活疫苗Ⅲ期临床试验结果，总结分析了中国生物所属北京生物制品研究所（BIBP）、武汉生物制品研究所（WIBP）新冠灭活疫苗的有效性、安全性等Ⅲ期临床试验结果。
研究结果显示中国生物两款新冠灭活疫苗两针接种后14天，能产生高滴度抗体，形成有效保护，且全人群中和抗体阳转率达99%以上。WIV04疫苗组保护效力为72.8%，HB02疫苗组的保护效力为78.1%。安全性好，不良反应多为注射部位疼痛，程度轻，具有一过性和自限性。
这是全球首个正式发表的新冠灭活疫苗Ⅲ期临床试验结果，这也是中国新冠疫苗Ⅲ期临床试验结果的首次发表。
报告由国药集团中国生物、国家联合疫苗工程技术研究中心、武汉生物制品研究所、北京生物制品研究所、阿联酋阿布扎比卫生服务公司(SEHA)谢赫·哈利法医疗城、巴林王国军事医院、阿联酋卫生和预防部、约旦安曼哈姆扎王子医院、埃及卫生部、河南省疾病预防控制中心、北京科特统计咨询有限公司、华中科技大学、G42等多家机构和单位合作完成，通讯作者国务院联防联控机制科技攻关专家组成员、国家联合疫苗工程技术研究中心主任、科技部“863”计划疫苗项目首席科学家、国药集团中国生物董事长杨晓明等共同完成。报告于2021年3月17日提交至《JAMA》进行编审。
▲《美国医学会杂志》(The Journal of the American Medical Association,JAMA)，自1883年7月14日在美国芝加哥市创刊，迄今已有138年连续出版的历史，它是国际知名的医学杂志之一。JAMA的办刊宗旨是促进医学科学、医学技术及公共卫生事业的改善。
ABSTRACT重点摘要
本项研究结果针对中国生物两款新冠灭活疫苗随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验开展的中期分析。自2020年7月16日起，40411名受试者入组并随机分为三组，分别为铝佐剂组、新冠疫苗WIV04组和新冠疫苗HB02组。受试者在第0天和第21天接受两次肌肉注射。自第二剂接种后14天，累计确诊142例有效病例（铝佐剂组95例，WIV04组26例，HB02组21例），两种疫苗组有效率分别为72.8%和78.1%（均P<.001)。铝佐剂组出现2例重症病例，两个疫苗组均未出现重症病例。接种后7天总不良反应发生率在铝佐剂组为46.5%，WIV04组为44.2%，HB02组为41.7%。严重不良事件在三组无显著性差异。在两个疫苗组中血清阳转率均高于99.0%（与基线相比中和抗体滴度至少增加4倍），而在铝佐剂组中为2.3%。目前，该研究仍在进行中，长期保护性和安全性仍在评估中。
METHODS研究方法
本研究是采用随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验，由中国生物所属北京生物制品研究所（BIBP）和武汉生物制品研究所（WIBP）作为申办方，由参与的研究者实施并进行相关数据的收集，他们来自阿布扎比谢赫·哈利法医疗城、沙迦Al Qarain保健中心、巴林Salmanyia医院、埃及Vacsera医疗中心和Katameya医疗中心、约旦哈姆扎王子医院。另外设立了独立的数据和安全监测委员会(DSMB)用于监测安全数据并评估受试者风险。该临床方案由每个参与国的机构审查委员会批准（阿布扎比卫生COVID-19研究伦理委员会、阿联酋卫生和预防部研究伦理委员会、巴林国家卫生管理局独立研究伦理委员会、约旦哈姆扎王子医院机构审查委员会以及埃及卫生和人口部研究和卫生发展局研究伦理委员会）。所有受试者在入组前均签署知情同意书。
受试者为18岁及以上人群、既往没有SARS-CoV或新冠病毒或MERS感染史（现场询问）。每个受试者随机获取由独立统计学家生成的研究编号（每种疫苗/安慰剂都有一个唯一的编号），并随机分配到仅含氢氧化铝（铝）佐剂的安慰剂组或两种候选疫苗中的任何一组（1：1：1比例）。受试者间隔21天接受两次肌肉注射。
本项临床研究的两款疫苗WIV04和HB02分别由武汉生物制品研究所和北京生物制品研究所研制和生产，所用毒株（WIV04和HB02株）分别分离自武汉市金银潭医院的两名患者。病毒株在合格的，来自WHO的Vero细胞系中进行培养增殖，随后进行灭活和纯化。所有疫苗和安慰剂均由中国食品药品检定研究院检定，编盲后的每支疫苗以唯一编码、外观相同的单剂量小瓶进行使用。
研究中对受试者进行新冠及相关症状的知情告知，并通过研究者主动随访（每周打电话）、与受试者主动报告、哨点医院主动报告相结合的方式进行病例监测。如果受试者有以下三种症状中的一种或多种症状，则被定义为疑似新冠病例：
1）以下症状中至少两种症状持续至少2天：发热（腋温≥37.5°C)、寒颤、咽痛、鼻塞、肌肉痛、乏力、头痛、恶心或呕吐、腹泻；2）至少一种呼吸系统体征或症状（包括咳嗽、呼吸急促）、或新的嗅觉或味觉障碍、或呼吸急促；3）肺炎的临床或影像学证据。
有新冠病毒感染样症状的疑似病例要求立即到指定医院进行实验室检测，包括鼻或鼻咽拭子标本实时逆转录聚合酶链反应（RT-PCR）检测和血清标本特异性IgG抗体检测。如果患者经RT-PCR检测新冠病毒核酸呈阳性，则为实验室确诊病例。随后，病例提交至终点判定委员会进行病例确认并判定病例的严重程度。
RESULTS研究结果
本项目对46270名受试者进行了筛选，其中40411名受试者被随机分至铝佐剂组（13471人），WIV04组（13470人），HB02组（13470人）。最终40382名受试者完成了首次注射：铝佐剂组13458人，WIV04组13459人，HB02组13465人；39223名受试者完成了第二剂注射，每组的受试者分别为13071人、13066人和13086人。
项目中受试者平均年龄为36.1岁，84.4%为男性。25634人（67.1%）来自阿联酋阿布扎比，5135人（13.4%）来自阿联酋沙迦，7437人（19.5%）来自巴林。各组间的所有特征均无显著性差异。
截至2020年12月20日，首剂注射后共出现疑似病例962例。经终点判定委员会审评后，共获得255个确诊病例，其中142个确诊病例在监测期内（第二次注射14天之后），113个确诊病例在监测期外（首针注射至第35天）。
监测期内的142例病例中，95例在铝佐剂组，26例在WIV04组，21例在HB02组。与铝佐剂组相比，WIV04组保护效力为72.8% (95%CI,58.1%-82.4%)，HB02组的保护效力为78.1% (95%CI,64.8%-86.3%)。
自第二剂注射14天后共检定出47例无症状病例：铝佐剂组21例，WIV04组16例，HB02组10例。将这些无症状病例纳入主要分析集后，则WIV04疫苗的预估保护效力为64.0%（95%CI,48.8%-74.7%）,HB02疫苗的预估保护效力为73.5%（95%CI,60.6%-82.2%）。
在首针注射35天之内（监测期外），共检定出113例确诊病例：铝佐剂组43例，WIV04组43例，HB02组27例。结果显示，WIV04疫苗接种首针后针对确诊COVID-19病例的保护效力为50.3%（95%CI,33.6%-62.7%），HB02疫苗为65.5%（95%CI,52.0%-75.1%）。第21天（第二次注射日期）之前，铝佐剂组与HB02组、WIV04组之间的发病率相似，第二剂接种后，与铝佐剂组相比，疫苗组发病率显著降低。
在收集的病例中，仅铝佐剂组出现2例重症病例，而两个疫苗组均未出现重症病例，因此疫苗组对新冠肺炎重症的保护效力为100%。然而，鉴于重症病例的数量较少，结果还有待进一步收集。整个随访期间未出现死亡病例。
在免疫原性研究中，基线时中和抗体几何平均滴度（GMTs）在两个疫苗组均为2.3，铝佐剂组为2.4，第二剂接种14天的GMTs在WIV04组中为94.5(95%CI,89.7-99.5)，在HB02组中为156.0(95%CI,149.6-162.7)，铝佐剂组为2.7(95%CI,2.6-2.8)。WIV04组、HB02组和铝佐剂组的血清阳转率（4倍增长）分别为99.3%、100.0%和2.3%。
安全性方面，每剂次接种后7天内，WIV04组有5957人(44.2%)、HB02组有5623人(41.7%)、铝佐剂组有6250人(46.5%)报告了不良事件。三组报告的最常见的不良事件是注射部位疼痛(24.3%、19.4%、27.9%)，其次是头痛(12.9%、13.1%、12.6%)。大多数不良事件为轻度（1级或2级)，具有一过性和自限性，不需要特殊治疗。接种后8 - 28天，非征集不良事件发生率WIV04组、HB02组和铝佐剂组分别为16.1%、15.5%和15.4%。
非征集不良事件(与注射相关或者无关)，非征集不良事件发生率WIV04组、HB02组和铝佐剂组分别为48.3%、46.1%和50.5%。随访期间共发生严重不良事件（SAE）201起(3级或以上)，3组发生率分别为WIV04组0.5%，HB02组0.4%，铝佐剂组0.6%，三组间无显著性差异。（国资小新微信公众号）
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原创 金开瑞生物 金开瑞生物 4天前
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简介
在精准医学和大数据时代、人工智能的大背景下，高通量大队列样本组学（Omics）研究在生命科学研究以及在临床病理研究、临床诊疗领域得到广泛应用。蛋白质作为生命活动和功能的直接执行者，在研究生理、病理机制以及临床诊断、预后评估、治疗靶点以及药物靶点研究中扮演着重要角色。蛋白质组学大队列样本在临床诊疗、疾病机制研究中的应用受到科学家的广泛关注。
然而，制约大队列样本蛋白质组学技术的两大因素极大地限制了其应用，一是针对大样本质谱检测的机时问题以及由此带来的批次效应（质谱长时间运行导致其性能下降，样品间的仪器误差增大），二是对复杂的大样本数据的深度挖掘。金开瑞针对这两个问题专门开发了包含蛋白质组学技术服务、大数据深度挖掘和标志物深度验证三大模块的临床大队列样本蛋白质组学整体解决方案，为科研工作者提供专业、全方位的技术服务。
方案流程
1. 蛋白质组学技术
2. 大数据深度挖掘
3. 疾病标志物验证
通过高通量、大规模蛋白质组学技术及生物信息学、统计学等手段，可以筛选到部分候选蛋白标志物，其表达量往往在疾病/正常样本中具有明显的差异。但是，仅仅通过蛋白质组学手段不足以确定，还需要进行进一步验证和确证[1]（下图）。金开瑞拥有成熟的抗体制备平台、Wester Blot实验平台、免疫组织化学平台和ELISA制备平台，为您提供完整的标志物各阶段验证实验。
标志物筛选的四个步骤
技术优势
1. microflow-LC技术[2-5]
微流控液相色谱-质谱（microflow-LC MS/MS）系统由于其大流速、粗管路的特点，具有耐脏、高稳定性、短梯度等优势，在处理大队列样本过程，可大大降低质谱数据采集过程的偏差，提升队列数据的整体质量。具体表现为如下优势：
大幅缩短检测周期。处理100例样本，传统LC-MS/MS系统大约需12天左右，采用micro-SWATH仅需5天即可完成。
有效降低批次效应。得益于微流控系统的高稳定性和短梯度等特点，microflow系统在处理大队列样本时表现出卓越的一致性，几乎无批次偏倚。
定量结果表现出良好的一致性（20例人血浆样本）
极大提升定量准确性。microflow针对大样本定量检测表现出极佳的准确性，样品间的相关系数普遍在0.9以上。
microflow-SWATH结果表现出良好的相关性（20例血浆样本）
2. 数据分析整体解决方案
在精准医学和大数据时代、人工智能的大背景下，大队列样本的数据分析成为科学家关注的重点，也是难点。通过调阅相关CNS文献报道，结合蛋白质组学数据本身特点，我们开发了一套专门针对临床疾病（尤其是肿瘤）的大队列数据分析方案，充分挖掘大数据中隐藏的信息，为临床诊断、治疗及疾病机制研究提供可靠的证据。
数据预处理保证数据质量。三大维度预处理，保证高可靠、高质量数据[6]。
三大维度数据质量控制，确保数据的高质量
分子分型助力精准诊疗。蛋白质层面的分子分型可以帮助临床医生更准确地识别不同类型的肿瘤，确定精准的治疗方案，更加适合指导肿瘤患者用药、治疗，预后评估，并通过功能分析以及生存分析发现在通路富集和总体生存率层面蛋白分子水平分型是否存在显著差异，进一步证实根据蛋白质进行分类的科学性。是肿瘤分子分型的又一大热点[7]。
共识聚类的凭据共识矩阵和轮廓距离确定最佳分类数
多组学整合分析揭示病理机制。尽管目前的研究结果显示转录组和蛋白质组表达趋势相关性较差，但mRNA和蛋白作为基因表达的共同产物，在某种程度上必然存在因果关系或相关关系。我们通过分子分型结果，对两组学数据进行进一步细化、关联，从而得到常规关联分析所不能获得的信息，并结合差异表达分析，深入挖掘关键功能模块，探索疾病病理机制。除此之外，我们也开发了CNV/SNP对蛋白质表达/功能影响的相关算法，旨在研究基因层面突变对蛋白功能的影响[8]。
蛋白质组和转录组表达水平相关性分析
CNV和蛋白质/mRNA表达水平相关性分析
预后标志物筛选实现精准诊断。使用合理的描述性统计学和相关性分析等手段，经过严格的筛选标准，最终通过Cox回归模型分析影响患者生存预后的因素，结合变化倍数，可挖掘出针对肿瘤不同分子型的特异性表达蛋白，并通过KM生存曲线分析判断是否为预后不良病例的特异性蛋白标志物[8]。
标志物筛选的基本流程
候选药物靶点提名实现精准用药。基于蛋白质组学及蛋白质组学分型结果，结合是否为已知临床药物靶点，可以针对肿瘤或特定分子型筛选具有药物靶点潜能的显著差异蛋白，从而达到精准用药[9]。
3. 标志物验证和确证
蛋白质标志物的鉴定往往需要经过四个阶段：a) 发现阶段，通过大队列样本蛋白质组学的Discovery 策略，结合数据的深度挖掘，最终选定上百种候选标志物蛋白进行进一步验证；b) 差异表达验证，经过此阶段，一般最终筛选到几十种蛋白符合预期；c) 概念阶段验证，进而实现临床疾病诊断、治疗的医学转化。金开瑞可提供多种蛋白质定性、定量验证手段。
基于质谱PRM验证。通过高分辨质谱对靶蛋白-肽段的特异识别检测，可实现蛋白的精确定量，具有通量高、定量准确的优势，一次可同时验证上百种蛋白标志物；
PRM验证的基本原理
基于Western blot验证。制备候选靶点蛋白的单多克隆抗体，基于抗原抗体的特异性反应实现对样本中目标蛋白的定性/半定量检测。验证过程中可选择多例表型差异的样品进行平行检测，通过识别信号的强弱及灰度分析值进一步判断靶点蛋白作为候选靶标的准确性。
Western blot验证的基本原理
基于IHC验证。制备候选靶点蛋白的单多克隆抗体，基于抗原抗体的特异性反应实现对样本中目标蛋白的定性/半定量检测。区别于WB，IHC更侧重靶点蛋白的亚细胞定位，对特异性进一步做了补充，着色深浅跟目标蛋白的含量呈正相关。
immunochemistry验证的基本原理
基于Sandwich ELISA验证。ELISA的基础是抗原或抗体的固相化及抗原或抗体的酶标记，受检标本加入后，与固相载体表面的抗原或抗体起反应，再加入酶反应的底物后，底物被酶催化成为有色产物，产物的量与标本中受检物质的量直接相关，根据呈色的深浅进行定性或定量分析。对于大分子的靶标蛋白检测，通常是基于夹心ELISA原理进行定量检测产品的开发，这一步主要是扩大测样通量，以满足诊断级别的样本检测例数，同时对靶标蛋白进行绝对定量。
Sandwich ELISA验证的基本原理
限时优惠
活动期间，做一个蛋白质组送一个WB验证。
活动日期截止：2021年5月30日
更多优惠活动请咨询当地销售
参考文献
1. Del Campo, M., et al., Facilitating the Validation of Novel Protein Biomarkers for Dementia: An Optimal Workflow for the Development of Sandwich Immunoassays. Front Neurol, 2015. 6: p. 202.
2. Broccardo, C.J., et al., Multiplexed analysis of steroid hormones in human serum using novel microflow tile technology and LC-MS/MS. J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci, 2013. 934: p. 16-21.
3. Sun, R., et al., Accelerated Protein Biomarker Discovery from FFPE Tissue Samples Using Single-Shot, Short Gradient Microflow SWATH MS. J Proteome Res, 2020. 19(7): p. 2732-2741.
4. Needham, S.R., Microspray and microflow liquid chromatography: the way forward for LC-MS bioanalysis. Bioanalysis, 2017. 9(24): p. 1935-1937.
5. Distler, U., et al., Enhancing Sensitivity of Microflow-Based Bottom-Up Proteomics through Postcolumn Solvent Addition. Anal Chem, 2019. 91(12): p. 7510-7515.
6. Gillette, M.A., et al., Proteogenomic Characterization Reveals Therapeutic Vulnerabilities in Lung Adenocarcinoma. Cell, 2020. 182(1): p. 200-225 e35.
7. Xu, J.Y., et al., Integrative Proteomic Characterization of Human Lung Adenocarcinoma. Cell, 2020. 182(1): p. 245-261 e17.
8. Gao, Q., et al., Integrated Proteogenomic Characterization of HBV-Related Hepatocellular Carcinoma. Cell, 2019. 179(5): p. 1240.
9. Ge, S., et al., Author Correction: A proteomic landscape of diffuse-type gastric cancer. Nat Commun, 2018. 9(1): p. 1850.
原创 金开瑞生物 金开瑞生物 4天前
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简介
在精准医学和大数据时代、人工智能的大背景下，高通量大队列样本组学（Omics）研究在生命科学研究以及在临床病理研究、临床诊疗领域得到广泛应用。蛋白质作为生命活动和功能的直接执行者，在研究生理、病理机制以及临床诊断、预后评估、治疗靶点以及药物靶点研究中扮演着重要角色。蛋白质组学大队列样本在临床诊疗、疾病机制研究中的应用受到科学家的广泛关注。
然而，制约大队列样本蛋白质组学技术的两大因素极大地限制了其应用，一是针对大样本质谱检测的机时问题以及由此带来的批次效应（质谱长时间运行导致其性能下降，样品间的仪器误差增大），二是对复杂的大样本数据的深度挖掘。金开瑞针对这两个问题专门开发了包含蛋白质组学技术服务、大数据深度挖掘和标志物深度验证三大模块的临床大队列样本蛋白质组学整体解决方案，为科研工作者提供专业、全方位的技术服务。
方案流程
1. 蛋白质组学技术
2. 大数据深度挖掘
3. 疾病标志物验证
通过高通量、大规模蛋白质组学技术及生物信息学、统计学等手段，可以筛选到部分候选蛋白标志物，其表达量往往在疾病/正常样本中具有明显的差异。但是，仅仅通过蛋白质组学手段不足以确定，还需要进行进一步验证和确证[1]（下图）。金开瑞拥有成熟的抗体制备平台、Wester Blot实验平台、免疫组织化学平台和ELISA制备平台，为您提供完整的标志物各阶段验证实验。
标志物筛选的四个步骤
技术优势
1. microflow-LC技术[2-5]
微流控液相色谱-质谱（microflow-LC MS/MS）系统由于其大流速、粗管路的特点，具有耐脏、高稳定性、短梯度等优势，在处理大队列样本过程，可大大降低质谱数据采集过程的偏差，提升队列数据的整体质量。具体表现为如下优势：
大幅缩短检测周期。处理100例样本，传统LC-MS/MS系统大约需12天左右，采用micro-SWATH仅需5天即可完成。
有效降低批次效应。得益于微流控系统的高稳定性和短梯度等特点，microflow系统在处理大队列样本时表现出卓越的一致性，几乎无批次偏倚。
定量结果表现出良好的一致性（20例人血浆样本）
极大提升定量准确性。microflow针对大样本定量检测表现出极佳的准确性，样品间的相关系数普遍在0.9以上。
microflow-SWATH结果表现出良好的相关性（20例血浆样本）
2. 数据分析整体解决方案
在精准医学和大数据时代、人工智能的大背景下，大队列样本的数据分析成为科学家关注的重点，也是难点。通过调阅相关CNS文献报道，结合蛋白质组学数据本身特点，我们开发了一套专门针对临床疾病（尤其是肿瘤）的大队列数据分析方案，充分挖掘大数据中隐藏的信息，为临床诊断、治疗及疾病机制研究提供可靠的证据。
数据预处理保证数据质量。三大维度预处理，保证高可靠、高质量数据[6]。
三大维度数据质量控制，确保数据的高质量
分子分型助力精准诊疗。蛋白质层面的分子分型可以帮助临床医生更准确地识别不同类型的肿瘤，确定精准的治疗方案，更加适合指导肿瘤患者用药、治疗，预后评估，并通过功能分析以及生存分析发现在通路富集和总体生存率层面蛋白分子水平分型是否存在显著差异，进一步证实根据蛋白质进行分类的科学性。是肿瘤分子分型的又一大热点[7]。
共识聚类的凭据共识矩阵和轮廓距离确定最佳分类数
多组学整合分析揭示病理机制。尽管目前的研究结果显示转录组和蛋白质组表达趋势相关性较差，但mRNA和蛋白作为基因表达的共同产物，在某种程度上必然存在因果关系或相关关系。我们通过分子分型结果，对两组学数据进行进一步细化、关联，从而得到常规关联分析所不能获得的信息，并结合差异表达分析，深入挖掘关键功能模块，探索疾病病理机制。除此之外，我们也开发了CNV/SNP对蛋白质表达/功能影响的相关算法，旨在研究基因层面突变对蛋白功能的影响[8]。
蛋白质组和转录组表达水平相关性分析
CNV和蛋白质/mRNA表达水平相关性分析
预后标志物筛选实现精准诊断。使用合理的描述性统计学和相关性分析等手段，经过严格的筛选标准，最终通过Cox回归模型分析影响患者生存预后的因素，结合变化倍数，可挖掘出针对肿瘤不同分子型的特异性表达蛋白，并通过KM生存曲线分析判断是否为预后不良病例的特异性蛋白标志物[8]。
标志物筛选的基本流程
候选药物靶点提名实现精准用药。基于蛋白质组学及蛋白质组学分型结果，结合是否为已知临床药物靶点，可以针对肿瘤或特定分子型筛选具有药物靶点潜能的显著差异蛋白，从而达到精准用药[9]。
3. 标志物验证和确证
蛋白质标志物的鉴定往往需要经过四个阶段：a) 发现阶段，通过大队列样本蛋白质组学的Discovery 策略，结合数据的深度挖掘，最终选定上百种候选标志物蛋白进行进一步验证；b) 差异表达验证，经过此阶段，一般最终筛选到几十种蛋白符合预期；c) 概念阶段验证，进而实现临床疾病诊断、治疗的医学转化。金开瑞可提供多种蛋白质定性、定量验证手段。
基于质谱PRM验证。通过高分辨质谱对靶蛋白-肽段的特异识别检测，可实现蛋白的精确定量，具有通量高、定量准确的优势，一次可同时验证上百种蛋白标志物；
PRM验证的基本原理
基于Western blot验证。制备候选靶点蛋白的单多克隆抗体，基于抗原抗体的特异性反应实现对样本中目标蛋白的定性/半定量检测。验证过程中可选择多例表型差异的样品进行平行检测，通过识别信号的强弱及灰度分析值进一步判断靶点蛋白作为候选靶标的准确性。
Western blot验证的基本原理
基于IHC验证。制备候选靶点蛋白的单多克隆抗体，基于抗原抗体的特异性反应实现对样本中目标蛋白的定性/半定量检测。区别于WB，IHC更侧重靶点蛋白的亚细胞定位，对特异性进一步做了补充，着色深浅跟目标蛋白的含量呈正相关。
immunochemistry验证的基本原理
基于Sandwich ELISA验证。ELISA的基础是抗原或抗体的固相化及抗原或抗体的酶标记，受检标本加入后，与固相载体表面的抗原或抗体起反应，再加入酶反应的底物后，底物被酶催化成为有色产物，产物的量与标本中受检物质的量直接相关，根据呈色的深浅进行定性或定量分析。对于大分子的靶标蛋白检测，通常是基于夹心ELISA原理进行定量检测产品的开发，这一步主要是扩大测样通量，以满足诊断级别的样本检测例数，同时对靶标蛋白进行绝对定量。
Sandwich ELISA验证的基本原理
限时优惠
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参考文献
1. Del Campo, M., et al., Facilitating the Validation of Novel Protein Biomarkers for Dementia: An Optimal Workflow for the Development of Sandwich Immunoassays. Front Neurol, 2015. 6: p. 202.
2. Broccardo, C.J., et al., Multiplexed analysis of steroid hormones in human serum using novel microflow tile technology and LC-MS/MS. J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci, 2013. 934: p. 16-21.
3. Sun, R., et al., Accelerated Protein Biomarker Discovery from FFPE Tissue Samples Using Single-Shot, Short Gradient Microflow SWATH MS. J Proteome Res, 2020. 19(7): p. 2732-2741.
4. Needham, S.R., Microspray and microflow liquid chromatography: the way forward for LC-MS bioanalysis. Bioanalysis, 2017. 9(24): p. 1935-1937.
5. Distler, U., et al., Enhancing Sensitivity of Microflow-Based Bottom-Up Proteomics through Postcolumn Solvent Addition. Anal Chem, 2019. 91(12): p. 7510-7515.
6. Gillette, M.A., et al., Proteogenomic Characterization Reveals Therapeutic Vulnerabilities in Lung Adenocarcinoma. Cell, 2020. 182(1): p. 200-225 e35.
7. Xu, J.Y., et al., Integrative Proteomic Characterization of Human Lung Adenocarcinoma. Cell, 2020. 182(1): p. 245-261 e17.
8. Gao, Q., et al., Integrated Proteogenomic Characterization of HBV-Related Hepatocellular Carcinoma. Cell, 2019. 179(5): p. 1240.
9. Ge, S., et al., Author Correction: A proteomic landscape of diffuse-type gastric cancer. Nat Commun, 2018. 9(1): p. 1850.
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