【人类细胞也用“洗涤剂”？蛋白质帮细胞自主消灭细菌】像很多人一样，细胞也会用“清洁产品”抵御细菌。这种细胞“洗涤剂”实际上是一种蛋白质，人体大多数组织都能产生这种分子，它可以清除入侵的细菌，就像清洗油渍的洗洁精。
美国霍华德·休斯医学研究所研究员John MacMicking团队发现，这种名为APOL3的蛋白质，通过溶解细菌的细胞膜阻止感染。研究人员在能导致食物中毒的沙门氏菌和其他类似微生物上测试了这种蛋白质，并表示这项工作为搞清人类细胞如何抵御感染提供了新的视角。7月16日，相关论文https://t.cn/A6fjXwoA刊登于《科学》。
免疫武器知多少
当病毒入侵动物细胞时，最初收到这一“情报”的蛋白质会发出信号，向下一个蛋白质传递，环环相扣，最终激活天然免疫反应。动物细胞正是利用多条这样的天然免疫通路介导免疫应答。
实际上，当涉及保护人体时，免疫系统的特殊细胞就像一群“保镖”。但调动这些细胞的警报信号同样也能激活“普通市民”。例如，一种叫做干扰素γ的信号会增加组成组织和器官的非免疫细胞的蛋白质产量。但是科学家对这些蛋白质如何帮助细胞对抗病原体却知之甚少。
而且，在病原体和宿主之间的“军备竞赛”中，受感染微生物常常逃避细胞外防御机制，利用细胞内丰富的营养环境作为复制生态位。
于是，研究人员用一种沙门氏菌感染了一些非免疫细胞，这种细菌能侵入细胞的水分内层。沙门氏菌属于一类由两层膜包围的细菌，其外层的细菌膜就像盔甲一样，保护内部的细菌膜免受抗生素威胁。
科学家发现，干扰素γ警报信号可以阻止沙门氏菌“接管”人类细胞，但他们不知道到底是哪种蛋白质拯救了人类细胞。
谁来拯救细胞
MacMicking团队筛选了19000多个人类细胞的基因，寻找可能编码保护性蛋白质的基因。这项工作促使研究人员发现了APOL3。
研究人员表示，APOL3是一种受IFN-g刺激的宿主防御蛋白，它进化出了强大的“洗涤剂样”活性，在人类细胞的细胞质中提供杀菌保护。
“大多数载脂蛋白在细胞外液中运输脂质，而APOL3在细胞内起作用，溶解宿主细胞质中的病原体膜脂质。这是意料之外的，特别是机体必须防止膜溶解蛋白攻击宿主细胞膜。我们发现，APOL3能特异性结合细菌细胞膜，并被人体的细胞膜脂类如胆固醇抑制。”MacMicking告诉《中国科学报》。
实际上，APOL3还得到了第二种分子GBP1的帮助。利用高分辨率显微镜和其他技术，该团队揭示了其工作组合方式：GBP1破坏细菌的外膜，允许APOL3通过，从而打破细菌的内膜——这是杀死细菌的“致命一击”。
就像洗衣粉一样，APOL3的一部分被水吸引，一部分被油脂吸引。当然，这些成分去除的不是布料上的污垢，而是大块的细菌内膜，这些膜由油脂分子组成。
MacMicking说，这个过程是高度选择性的，因为APOL3需要避免攻击人类细胞本身的细胞膜。研究小组发现，APOL3避开了细胞膜的主要成分胆固醇，而是选择细菌偏爱的特殊脂质。
这一过程也被研究人员称为细胞自主免疫。“细胞自主免疫涉及所有有核细胞对感染的宿主防御反应，不仅限于免疫系统的细胞。“在这项研究中，我们发现上皮细胞、成纤维细胞和内皮细胞在被免疫细胞因子激活时，均可以限制感染，甚至杀死细菌。”MacMicking说。
天然抗生素
MacMicking表示，还有其他的人类蛋白质可以杀死细胞内的病原体，但APOL3是在人类细胞中发现的第一个细胞内“洗涤剂样”蛋白质。“这是一个人类以蛋白质的形式制造抗生素的例子，换句话说，它是一种天然抗生素。”MacMicking希望这些发现有一天能够帮助开发新的感染治疗方法。
另一方面，科学家认为由于身处许多细胞的“工具箱”中，APOL3能为人体提供广泛的保护。例如，研究人员发现，它可以保护血管和肠道内的细胞。
在非免疫细胞中发现这种类似洗涤剂的分子，“为身体中的任何细胞都可以成为免疫系统一部分的观点提供了更多证据”，未参与该研究的威尔·康奈尔医学院免疫学家Carl Nathan说，“这也为生物相互‘残杀’的方式增加了一个新例子”。
无论是使病原体穿孔、中毒，还是饿死，免疫系统已经发展了几种方法杀死“敌对”细胞。Nathan认为，针对膜的APOL3采取的是已知最致命的方式之一。
“所有的微生物病原体都有膜，这些膜很难修复，也很难改变，因为它们不像蛋白质或核酸一样在基因组或质粒中编码。这意味着细菌很难通过突变产生具有APOL3抗性的新变异。因此，脂溶蛋白不太可能被细菌逃逸突变体‘绕过’。”MacMicking说。
例如，APOL3能与干扰素刺激基因多管齐下攻击革兰氏阴性菌的双膜，后者是一个强大的屏障，可以对许多类抗生素产生耐药性。
但要将这一发现应用于感染治疗，研究人员还有很长的路要走。“目前我们离人类治疗还有一段距离，但未来APOL3化学模拟物可以用于杀死耐抗生素的沙门氏菌和其他胞内细菌。”
而且，破译人体防御系统可以给科学家提供新的工具对抗微生物——这些微生物正不断进化出对抗传统抗生素的方式。“例如，借助细胞‘洗涤剂’和人体杀死细菌的其他机制，可以帮助补充自然免疫反应。”MacMicking说，“下一步，我们将继续探索APOL3可以将哪些重要的人类病原体杀死或限制在人体细胞内。”https://t.cn/A6fjXwow
美国霍华德·休斯医学研究所研究员John MacMicking团队发现，这种名为APOL3的蛋白质，通过溶解细菌的细胞膜阻止感染。研究人员在能导致食物中毒的沙门氏菌和其他类似微生物上测试了这种蛋白质，并表示这项工作为搞清人类细胞如何抵御感染提供了新的视角。7月16日，相关论文https://t.cn/A6fjXwoA刊登于《科学》。
免疫武器知多少
当病毒入侵动物细胞时，最初收到这一“情报”的蛋白质会发出信号，向下一个蛋白质传递，环环相扣，最终激活天然免疫反应。动物细胞正是利用多条这样的天然免疫通路介导免疫应答。
实际上，当涉及保护人体时，免疫系统的特殊细胞就像一群“保镖”。但调动这些细胞的警报信号同样也能激活“普通市民”。例如，一种叫做干扰素γ的信号会增加组成组织和器官的非免疫细胞的蛋白质产量。但是科学家对这些蛋白质如何帮助细胞对抗病原体却知之甚少。
而且，在病原体和宿主之间的“军备竞赛”中，受感染微生物常常逃避细胞外防御机制，利用细胞内丰富的营养环境作为复制生态位。
于是，研究人员用一种沙门氏菌感染了一些非免疫细胞，这种细菌能侵入细胞的水分内层。沙门氏菌属于一类由两层膜包围的细菌，其外层的细菌膜就像盔甲一样，保护内部的细菌膜免受抗生素威胁。
科学家发现，干扰素γ警报信号可以阻止沙门氏菌“接管”人类细胞，但他们不知道到底是哪种蛋白质拯救了人类细胞。
谁来拯救细胞
MacMicking团队筛选了19000多个人类细胞的基因，寻找可能编码保护性蛋白质的基因。这项工作促使研究人员发现了APOL3。
研究人员表示，APOL3是一种受IFN-g刺激的宿主防御蛋白，它进化出了强大的“洗涤剂样”活性，在人类细胞的细胞质中提供杀菌保护。
“大多数载脂蛋白在细胞外液中运输脂质，而APOL3在细胞内起作用，溶解宿主细胞质中的病原体膜脂质。这是意料之外的，特别是机体必须防止膜溶解蛋白攻击宿主细胞膜。我们发现，APOL3能特异性结合细菌细胞膜，并被人体的细胞膜脂类如胆固醇抑制。”MacMicking告诉《中国科学报》。
实际上，APOL3还得到了第二种分子GBP1的帮助。利用高分辨率显微镜和其他技术，该团队揭示了其工作组合方式：GBP1破坏细菌的外膜，允许APOL3通过，从而打破细菌的内膜——这是杀死细菌的“致命一击”。
就像洗衣粉一样，APOL3的一部分被水吸引，一部分被油脂吸引。当然，这些成分去除的不是布料上的污垢，而是大块的细菌内膜，这些膜由油脂分子组成。
MacMicking说，这个过程是高度选择性的，因为APOL3需要避免攻击人类细胞本身的细胞膜。研究小组发现，APOL3避开了细胞膜的主要成分胆固醇，而是选择细菌偏爱的特殊脂质。
这一过程也被研究人员称为细胞自主免疫。“细胞自主免疫涉及所有有核细胞对感染的宿主防御反应，不仅限于免疫系统的细胞。“在这项研究中，我们发现上皮细胞、成纤维细胞和内皮细胞在被免疫细胞因子激活时，均可以限制感染，甚至杀死细菌。”MacMicking说。
天然抗生素
MacMicking表示，还有其他的人类蛋白质可以杀死细胞内的病原体，但APOL3是在人类细胞中发现的第一个细胞内“洗涤剂样”蛋白质。“这是一个人类以蛋白质的形式制造抗生素的例子，换句话说，它是一种天然抗生素。”MacMicking希望这些发现有一天能够帮助开发新的感染治疗方法。
另一方面，科学家认为由于身处许多细胞的“工具箱”中，APOL3能为人体提供广泛的保护。例如，研究人员发现，它可以保护血管和肠道内的细胞。
在非免疫细胞中发现这种类似洗涤剂的分子，“为身体中的任何细胞都可以成为免疫系统一部分的观点提供了更多证据”，未参与该研究的威尔·康奈尔医学院免疫学家Carl Nathan说，“这也为生物相互‘残杀’的方式增加了一个新例子”。
无论是使病原体穿孔、中毒，还是饿死，免疫系统已经发展了几种方法杀死“敌对”细胞。Nathan认为，针对膜的APOL3采取的是已知最致命的方式之一。
“所有的微生物病原体都有膜，这些膜很难修复，也很难改变，因为它们不像蛋白质或核酸一样在基因组或质粒中编码。这意味着细菌很难通过突变产生具有APOL3抗性的新变异。因此，脂溶蛋白不太可能被细菌逃逸突变体‘绕过’。”MacMicking说。
例如，APOL3能与干扰素刺激基因多管齐下攻击革兰氏阴性菌的双膜，后者是一个强大的屏障，可以对许多类抗生素产生耐药性。
但要将这一发现应用于感染治疗，研究人员还有很长的路要走。“目前我们离人类治疗还有一段距离，但未来APOL3化学模拟物可以用于杀死耐抗生素的沙门氏菌和其他胞内细菌。”
而且，破译人体防御系统可以给科学家提供新的工具对抗微生物——这些微生物正不断进化出对抗传统抗生素的方式。“例如，借助细胞‘洗涤剂’和人体杀死细菌的其他机制，可以帮助补充自然免疫反应。”MacMicking说，“下一步，我们将继续探索APOL3可以将哪些重要的人类病原体杀死或限制在人体细胞内。”https://t.cn/A6fjXwow
当初有些事，让我们刻骨铭心；曾经有些人，令我们难以释怀。我们一路走来，告别一段往事，走入下一段风景。路在延伸，风景在变幻，人生没有不变的永恒。走远了再回头看，很多事已经模糊，很多人已经淡忘，只有很少的人与事与我们有关，牵连着我们的幸福与快乐，这才是我们真正要珍惜的地方。
#今日贴纸打卡# https://t.cn/RI9Efi9
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#奋斗百年路 启航新征程 小康圆梦#【四通八达的高速公路网织出一个流动的中国，也圆了很多人的小康梦——#条条高速通小康#】
6月30日，京新高速全线通车。与G30连霍高速相比，走京新高速从乌鲁木齐进京里程缩短了1300多公里。
作为国家高速公路网规划的第7条放射线、我国西部大开发的交通要道，京新高速全线通车结束了巴里坤县、伊吾县无高速公路的历史，东天山北麓老百姓期待的幸福路、致富路终成现实，丝绸之路焕发新生机。
这是我国高速公路发展的一个代表性工程。翻开地图，四通八达的高速公路网织出一个流动的中国，为经济社会发展疏通了“脉络”，挺起了“骨骼”。在便利人民群众出行的同时，也圆了很多人的小康梦。
越织越密的高速公路网
5月29日，雄安新区京雄高速公路河北段、荣乌高速新线、京德高速公路一期工程同期建成通车。至此，连同既有的京港澳、大广、荣乌、津石4条高速公路共同构成的“四纵三横”雄安新区对外高速公路骨干路网全面形成，雄安新区与京津冀实现全面快速联通。
同样是在京津冀这片热土上，2020年1月，延崇高速主线建成通车，北京2022年冬奥会延庆赛区到张家口赛区通行时间仅1个小时。这条承载着冰雪冬奥梦的高速公路一路延伸，曾经的国家级贫困县——张家口市赤城县，不通高速公路的历史也将终结。
近年来，不仅在京津冀，全国高速公路建设次第开花。在雪域高原，“十二五”末，西藏高速公路里程只有38公里，“十三五”在建项目完工后，西藏高速公路里程将突破1100公里。
海南省高速公路通车总里程约1250公里，近3年海南高速公路新增里程是建省办经济特区以来的57%。去年12月，山海高速保亭黎族苗族自治县至三亚海棠湾段主线正式通车，海南迈入县县通高速时代。
越来越多的地方圆了高速公路梦。数据显示，截至2020年底，我国高速公路总里程达16万公里，国家高速公路网主线基本建成，覆盖约99%的城镇人口20万以上城市及行政中心。
展望2035年，我国高速公路将连接所有地级行政中心和城区人口超过10万的市县，直接服务全国90％的县级行政区。
便利之外更加舒适
近年来，在高速公路不断延伸、“说走就走”成为现实的同时，出行服务也在不断升级。
2020年1月1日零时起，全国29个联网省份的487个高速公路省界收费站全部取消。数据显示，撤站后，在正常通行情况下，客车平均通过省界的时间由原来的15秒减少为2秒，货车通过省界时间由原来的29秒减少为3秒。
行驶在高速公路上的司乘人员，不仅希望道路更加便捷畅通，更希望在出行时有个好心情。作为地方文明形象窗口的高速公路服务区纷纷改头换面，力求给司乘人员提供一个小憩的港湾。
湖南怀化服务区把湖湘文化搬了进来，设置专柜展示中国非物质文化遗产蜡染工艺及纯手工湘西蜡染工艺品。有经停车主感叹：“像是进了民族博物馆。”
在广西那马服务区，不仅能看到原汁原味“刀耕火种”的文化表演，还能品尝到各种广西小吃。
一批特色主题服务区成为展示各地历史文化的舞台，改变了人们此前对服务区的刻板印象，改善着出行体验。
如厕，是人们在高速公路上“天大的小事”。一场“厕所革命”正席卷高速公路。
在福建朴里服务区，使用“智慧服务区”APP中的智能厕位引导系统，可以直观地了解剩余厕位、如厕人数等信息。山东新汶服务区则打造了贴心的母婴室、第三卫生间等。
交通运输部日前发文要求，到今年年底，省域内客流量排名前50%的高速公路服务区公共卫生间基本实现设施完备、厕位充足、卫生整洁、生态环保，公众“如厕难”和“卫生差”问题基本解决。
搭上幸福生活的快车
高速路通向全国各地，产业路通向田间地头。
据统计，作为公路运输服务的主动脉，占我国公路里程3.1%的高速公路承担了58.2%的公路货运量。一车车载着致富梦的货物在路上流通，让很多人搭上了幸福生活的快车。
在医圣李时珍故里湖北蕲春县，蕲艾产品通过黄黄高速公路卖向全国。一棵小草，成为蕲春强县富民的大产业。该县蕲艾种植面积已达20万亩，蕲艾全产业链带动10万人就业。
58岁的熊强是当地一家食品公司的负责人。他告诉记者，在黄黄高速通车前，他曾经运一车新鲜艾叶到南昌，因为运输时间长，新鲜艾叶送过去后变质了，老板不收，他只好全部倒了，亏了2万元。现在交通便利了，生意越做越好。“要致富，先修路，这是实话。”他说。
壑险一桥穿，飞虹索半悬。矮寨大桥是包茂高速公路在湖南境内的一座特大钢桁梁悬索桥。这座大桥，把原来走矮寨盘山公路至少半小时的路程缩短为1分钟，天堑变通途。
矮寨大桥所处的矮寨奇观旅游区，距吉首市区19公里，汇集路桥奇观、民俗文化、山川奇景，已是湖南旅游的一张“金名片”。交通便利让游客从原来的“不愿来”变成了“不愿走”。
不断延伸的高速公路缩短了省际、重要城市之间的时空距离，加快了区域间人员、商品、技术、信息的交流速度，有效降低了生产运输成本。高速公路带动沿线居民圆梦小康的故事，在全国各地上演。（工人日报-中工网记者 杜鑫）https://t.cn/A6fOYvH7
6月30日，京新高速全线通车。与G30连霍高速相比，走京新高速从乌鲁木齐进京里程缩短了1300多公里。
作为国家高速公路网规划的第7条放射线、我国西部大开发的交通要道，京新高速全线通车结束了巴里坤县、伊吾县无高速公路的历史，东天山北麓老百姓期待的幸福路、致富路终成现实，丝绸之路焕发新生机。
这是我国高速公路发展的一个代表性工程。翻开地图，四通八达的高速公路网织出一个流动的中国，为经济社会发展疏通了“脉络”，挺起了“骨骼”。在便利人民群众出行的同时，也圆了很多人的小康梦。
越织越密的高速公路网
5月29日，雄安新区京雄高速公路河北段、荣乌高速新线、京德高速公路一期工程同期建成通车。至此，连同既有的京港澳、大广、荣乌、津石4条高速公路共同构成的“四纵三横”雄安新区对外高速公路骨干路网全面形成，雄安新区与京津冀实现全面快速联通。
同样是在京津冀这片热土上，2020年1月，延崇高速主线建成通车，北京2022年冬奥会延庆赛区到张家口赛区通行时间仅1个小时。这条承载着冰雪冬奥梦的高速公路一路延伸，曾经的国家级贫困县——张家口市赤城县，不通高速公路的历史也将终结。
近年来，不仅在京津冀，全国高速公路建设次第开花。在雪域高原，“十二五”末，西藏高速公路里程只有38公里，“十三五”在建项目完工后，西藏高速公路里程将突破1100公里。
海南省高速公路通车总里程约1250公里，近3年海南高速公路新增里程是建省办经济特区以来的57%。去年12月，山海高速保亭黎族苗族自治县至三亚海棠湾段主线正式通车，海南迈入县县通高速时代。
越来越多的地方圆了高速公路梦。数据显示，截至2020年底，我国高速公路总里程达16万公里，国家高速公路网主线基本建成，覆盖约99%的城镇人口20万以上城市及行政中心。
展望2035年，我国高速公路将连接所有地级行政中心和城区人口超过10万的市县，直接服务全国90％的县级行政区。
便利之外更加舒适
近年来，在高速公路不断延伸、“说走就走”成为现实的同时，出行服务也在不断升级。
2020年1月1日零时起，全国29个联网省份的487个高速公路省界收费站全部取消。数据显示，撤站后，在正常通行情况下，客车平均通过省界的时间由原来的15秒减少为2秒，货车通过省界时间由原来的29秒减少为3秒。
行驶在高速公路上的司乘人员，不仅希望道路更加便捷畅通，更希望在出行时有个好心情。作为地方文明形象窗口的高速公路服务区纷纷改头换面，力求给司乘人员提供一个小憩的港湾。
湖南怀化服务区把湖湘文化搬了进来，设置专柜展示中国非物质文化遗产蜡染工艺及纯手工湘西蜡染工艺品。有经停车主感叹：“像是进了民族博物馆。”
在广西那马服务区，不仅能看到原汁原味“刀耕火种”的文化表演，还能品尝到各种广西小吃。
一批特色主题服务区成为展示各地历史文化的舞台，改变了人们此前对服务区的刻板印象，改善着出行体验。
如厕，是人们在高速公路上“天大的小事”。一场“厕所革命”正席卷高速公路。
在福建朴里服务区，使用“智慧服务区”APP中的智能厕位引导系统，可以直观地了解剩余厕位、如厕人数等信息。山东新汶服务区则打造了贴心的母婴室、第三卫生间等。
交通运输部日前发文要求，到今年年底，省域内客流量排名前50%的高速公路服务区公共卫生间基本实现设施完备、厕位充足、卫生整洁、生态环保，公众“如厕难”和“卫生差”问题基本解决。
搭上幸福生活的快车
高速路通向全国各地，产业路通向田间地头。
据统计，作为公路运输服务的主动脉，占我国公路里程3.1%的高速公路承担了58.2%的公路货运量。一车车载着致富梦的货物在路上流通，让很多人搭上了幸福生活的快车。
在医圣李时珍故里湖北蕲春县，蕲艾产品通过黄黄高速公路卖向全国。一棵小草，成为蕲春强县富民的大产业。该县蕲艾种植面积已达20万亩，蕲艾全产业链带动10万人就业。
58岁的熊强是当地一家食品公司的负责人。他告诉记者，在黄黄高速通车前，他曾经运一车新鲜艾叶到南昌，因为运输时间长，新鲜艾叶送过去后变质了，老板不收，他只好全部倒了，亏了2万元。现在交通便利了，生意越做越好。“要致富，先修路，这是实话。”他说。
壑险一桥穿，飞虹索半悬。矮寨大桥是包茂高速公路在湖南境内的一座特大钢桁梁悬索桥。这座大桥，把原来走矮寨盘山公路至少半小时的路程缩短为1分钟，天堑变通途。
矮寨大桥所处的矮寨奇观旅游区，距吉首市区19公里，汇集路桥奇观、民俗文化、山川奇景，已是湖南旅游的一张“金名片”。交通便利让游客从原来的“不愿来”变成了“不愿走”。
不断延伸的高速公路缩短了省际、重要城市之间的时空距离，加快了区域间人员、商品、技术、信息的交流速度，有效降低了生产运输成本。高速公路带动沿线居民圆梦小康的故事，在全国各地上演。（工人日报-中工网记者 杜鑫）https://t.cn/A6fOYvH7
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