关于看不懂,重新梳理一下——

这个文章,主要说①:SARS-CoV-2的感染性被特异性抗体增强,与Fc受体无关;②当抗体与NTD上的一个特定位点结合时,会诱发开放的RBD状态;③诱导RBD上行状态需要二价桥接;④在严重的COVID-19患者中检测到感染性增强的Ab。

针对SARS-CoV-2尖峰蛋白的受体结合域的抗体可以防止SARS-CoV-2感染。然而,针对其他尖峰蛋白结构域的抗体的效果在很大程度上是未知的。在此,我们筛选了一系列来自COVID-19患者的抗穗状单克隆抗体,发现一些针对N-末端结构域(NTD)的抗体会诱导受体结合结构域(RBD)的开放构象,从而增强穗状蛋白与ACE2的结合能力和SARS-CoV-2的感染性。突变分析显示,所有增强感染性的抗体都能识别NTD上的一个特定部位。结构分析表明,所有增强感染性的抗体都以类似的方式与NTD结合。针对这一感染性增强位点的抗体在重症患者中被大量检测出来。此外,我们在未感染的供体中也发现了针对感染性增强部位的抗体,尽管频率较低。这些发现表明,在SARS-CoV-2感染期间,不仅会产生中和抗体,还会产生增强抗体。

简单的说,这是一个新的ADE机制,而且在这个机制里面,抗NTD抗体是增强病毒结合力的,在竞争中是优势性状,所以NTD区在自然选择过程中不容易变异。如果说疫苗危害,全病毒有NTD区,会产生抗NTD抗体,智飞的只有RBD区。相反,抗RBD抗体阻碍了病毒和ACE2受体的结合,降低了病毒的生存几率,因此RBD区有更大的和筛选压和变异动力。

一般来说,快速繁殖快速变异的RNA病毒容易出现中和抗体失效,而非中和抗体依旧存在的问题,但是传统的ADE是白细胞Fc受体结合非中和抗体结合的病毒并吞噬病毒,分泌白细胞介素造成的问题,而这次不一样。常见的原因就是RBD区变异以后,抗体不能阻断病毒进入细胞复制,但是非中和抗体结合病毒,被巨噬细胞吞噬,并且释放细胞因子,刺激产生更多白细胞,这本身就是致命的,表现为白肺。这个病毒也有这个问题,相反这篇发现的是新问题,所以能发Cell。巨噬细胞吞噬的速度如果没有病毒复制速度快,两边拼了,白细胞就会把基体整死,这种情况下,抑制细胞因子,降低白细胞水平,还有可能活下来。

ADE也不是一个要么有要么没有的问题,而是一个统计学问题。免疫动物或者人,并不是一下大剂量就好,相反大剂量免疫会出现免疫耐受,所以传统上要用佐剂缓释。活物感染过程,本身就是缓释的,比如减毒疫苗 ,腺病毒疫苗,或者mRNA疫苗。如果纯粹做动物实验,用核酸疫苗接种两次之后,再用纯蛋白冲击一次,如果动物不死,就可以得到最高效价和特异性的抗体。比如狂犬疫苗就有减毒和灭活两种,而减毒的效果要好的多。减毒狂犬疫苗是用兔子肉垫连续接种选出来的,安全性实际非常好,但是确实比灭活的风险大,但是狂犬疫苗这东西效果不行也是巨大风险。

这篇论文说的就是,实际情况看,打疫苗后,虽然不能阻止感染,但是重症率下降很多。按道理说疫苗应该没有产生ADE,其实中和抗体不足,而非中和抗体过剩,如果只是中和抗体不足,则不会出现ADE。

总之论文说的这可能是所有抗体都有的一个机制,也是限制灭活疫苗有效率的一个机制。从这个意义讲,mRNA是理想的解决思路。虽然没有证据,还是猜测这不是世界上第一个有这种机制的病毒,只不过在高频度的研究中被发现了。病毒表面那么多触角,人体产生抗体的反馈不能正确建立起构效关系很容易出现这种无效甚至反效果的抗体。这可能是那些人为什么会发展成重症的原因。

论文这个从原理上没问题,可以看作一种非常弱化的ADE效应,就是比登革热病毒亚型靠Fc造成的ADE明显弱化,他们自己也承认在实际重症病人里这个基本不起重要作用。而且病毒变异之后,加强了RBD和ACE2的结合之后这个效应更弱了。所以这个基本上是一个验证性的文章(不是突破性的) 一个病毒进入体内每个人产生的抗体各种各样的,疫苗也一样。疫苗比病毒的好处是第一下就是大剂量(病毒进入体内要慢慢增殖)所以抗体反应强烈,这个文章里的效应就更弱了。这个也是典型的日本文章思路, 他们做的东西非常细致,技术上非常漂亮, 这是为啥Cell会发(在生物圈里,Cell本刊是比肩Nature和Science本刊的,所谓CNS)特点就是从原理上讲的极为详细(当然也得正确)哪怕是一种很不起眼很不主要的因素。这文章没有去柳叶刀,新英格兰医学杂志,JAMA等机构发表的原因其实也在这里, 因为虽然技术上很牛,但实际临床意义有限。 毕竟都是从血清学调查而来的推断, 临床上现在几亿的感染量和疫苗施打了, 并没有任何明显的大规模ADE效应发生。 这是临床研究和基础研究的区别。

——博文综合个人认知糅合,可能越说越混乱,非专业人士看不懂也不要纠结。[允悲][允悲]

5月11日国家统计局公布了第七次人口普查的汇总数据,总数为14.12亿,并且给出了三个年龄段的人口数量,0到14岁有2.533亿,15到59岁有8.944亿,60岁以上有2.640亿,而每个年龄的人口数量可能要等到下半年才会公布。对比六普和五普中分年龄的人口数据,以及最近25年国家统计局每年出布的出生人口和死亡人口,借助我建立的人口预测模型,我们可以得出很多有意义甚至令人惊叹的结论。

一, 0到14岁人口

六普中0到4岁人口为0.755亿,过去十年公布的出生人口总数为1.591亿(含2020年的1200万),合计只有2.346亿,比七普中0到14岁人口少了1800万。2006年到2010年公布的出生人口合计为0.799亿,比六普中的人数多了440万。我在七普公布前的预测是,七普中10到14岁人口应该会上调至0.80亿,增加450万人,因为六普时漏报户口的小孩到了上学年龄就报上户口了,但根据从三普到六普的经验,0到9岁的小孩仍然会有一部分在七普时漏掉,假设只每年公布的出生人数低3%,大约会少450万,二者相抵,那么0到14年人口还是2.346亿。

但七普公布的实际数据比我之前的估计多出1800万。在缺少更详细的信息下,我们只好假设每个年龄再多出120万人,那么10到14岁人口为0.86亿,而0到9岁人口1.67亿,比这十年每年出布的出生人口总数1.591亿还多800万,平均每年多80万。经过这个估算调整后,七普中0到5岁人口为9830万(每年公布的汇总数9350万加上调整的480万),所以6到14岁人口数大约为1.550亿(2.533-0.983),而这九年期间教育部公布的上小学一年级的学生总人数为1.586亿,上学人数略高2.3%(只需要上小学一年级的平均年龄每年下降八九天),这说明我的估算基本正确。

当然,我们也可以用另外一种更加简单方法来分析七普中0到14岁人口分布。过去十五年国家统计局公布的出生人口总数为2.390亿,比七普中的人数少1430万,平均每年少95万。如果我们在每年出生人口上加上95万,那么6到14岁总人数为1.541亿(这9年出布的出生人口为1.456亿),和以上的估计几乎一样。

人口普查在11月1日进行,两个月的时间差可以忽略不计,因为每年出生人口的变化较小。从零岁到15岁的累计死亡率约1.4%(近十年零岁婴儿的死亡率平均为0.55%),按平均经过时间算,现在0到14岁这群人在过去十年的总死亡率不超过0.8%(注意到11到14岁人群在2010年六普时已经一岁以上了),大约在200万人左右,可以忽略不计,也可以在这篇文章中将相关数据进行调整。

二, 15到59岁人口

六普中5到14岁人口只有1.458亿,而对应的这十年,国家统计局公布的出生人口合计为1.767亿,居然比人口普查多出了3090万人,平均每年差了300万,误差之大令人惊叹,特别是对在六普时已经到了上学年龄的儿童。除了六普时超生不敢报户口外,还有一个原因,六普是第一次将户籍人口统计改为常住人口统计,很多工作人员并不熟悉,漏掉或者重复计算都很普遍。七普时,我想超生不敢报户口的人应该比较少了,并且普查工作人员也熟悉了新的规则。所以我估计七普中20到24岁人口约1.75亿(对应的六年后上小学一年级总人数为1.77亿),基本上等于上述公布的1.767亿。为什么我们选择用每年公布的出生人口作为七普中的15到24岁的人口数据?这是受到两方面的约束,一是看15岁以下的人口,平均每年比公布的出生人口多95万,而国家统计局并没有说最近20年在统计方法上有什么变化,所以我们无法对15到24岁人口作出完全相反的调整;二是如果在每年公布的出生人口之上再加上几十万作为七普中的人口数,十年就多出了几百万,那么从下一段落中的计算可以看出,25到59岁人口比预期的要少四千几百万,这么大的误差也是难以想像的,所以我们决定不做任何调整了(少了170万可认为是死亡人数)。

因为七普中15到59岁人口为8.944亿,那么25到59岁人口应该为7.20亿。六普中,15到49岁人口为7.74亿,按照我的人口模型,这群人在六普到七普之间的死亡总人数为1400万(死亡人数的估计误差最多两三百万),那么到七普时,25岁到59岁人口应该为7.60亿,现在实际数据居然少了4000万,到底是什么原因?我认为主要原因是六普时多算了,当时很多外出打工的人被重复计算了,也就是说既在老家被算上了(五普口径),又在打工的地方被普查了。和五普相比中5到39岁人口7.67亿相比,六普中15到49岁人口应该为7.52亿左右,但六普普查结果为7.74亿,多出了2200万。当然七普普查有误差也是可能的,25到59岁的人也许被少统计了一两千万。

三,60岁以上人口

六普中50岁以上人口为3.377亿。最近十年,统计局出布的总死亡人数0.95亿。每年死亡人数中80%在60岁以上,85%在50岁以上,所以按平均水平算,六普中50岁以上人最近十年的死亡人数约占83%,大约0.79亿,所以直接推算出七普中60岁以上人口总数应该为2.59亿,而实际公布的数为2.64亿,多出了500万人。可能有三个原因产生误差,一是六普时这个年龄段的人口少算了,二是在七普中多算了,三是我模型中的死亡人数高估了这个年龄段实际死亡人数(每年可能有三四十万的误差)。

四,劳动力人口问题

从2012年开始,社科院人口所就预测,每年劳动力人口将减少300万左右,直至2019年,八年累计减少2400万,从2011年的9.18亿降到2019年的8.94亿。中国劳动力人口的定义是指16岁到59岁人口,这个预测100%是基于六普中各个年龄的人口数,现在看来这个结论是错的离谱,而几乎所有券商的宏观分析师都不动脑子地引用这个结论。

今年4月份我在微博上写文章批驳了这个观点,当时依据的就是统计局每年(1996到2003年)公布的出生人口数量。从以上第二部分的分析讨论可以看出,七普中15到24岁的人口数量和这期间每年公布的出生人口总数几乎一样,也就是说平均每个年龄比六普中对应的17到24岁人口(他们从2012年到2019年进入劳动力人口)多300万,也许有的年龄是多200万,有的多400万。所以从2012年到2019年的劳动力人口,每年应该几乎不变,可能会上下波动几十万人,八年累计的变化应该在三四百万之内。

六十年代的出生人口高峰是从1963年开始的,等到2023年他们开始退体(或者说不再计入现行口径下的劳动力人口了),中国的劳动力人口每年将下降800万左右,之后十二年累计减少一亿人,要到2035年以后下降趋势才会减缓。

五,和2019年底公布的人口数据比较

2019年底统计局公布的人口总数是14.00亿,去年出生人口宣称为1200万,而死亡约1040万,本来预计2020年人口应该有14.02亿。公布七普人口为14.12 亿,正好多出了1000万。

下图中0到15岁人口为2.494 亿,和2004到2019年公布的出生人口总数2.591亿相比,居然少了970万人。根据我的模型,这十年期间这组人的死亡总数应该为两三百万,统计局模型下的死亡人数居然是我的三到五倍。难道是卫健委明显低估了这十年期间婴儿和幼儿死亡率?实在想像不出统计局每年还会做其他向下的调整,因为最终七普的数据是多出了近两千万。

根据2019年底分年龄段的人口(注意到15岁的年龄分段不一样),我们先来预测2020年年龄段的人口。首先0到14岁人口应该为2.494亿加上2020年出生人口 1200万,减去2005和2006年出生人口3200万,等于2.29亿,比七普中的2.53亿少了2400万。

再推算2020年底60岁以上人口,应该等于2019年底的2.539亿加上2019年的59岁人口1410万,减去这个年龄段的死亡人数约800万,等于2.60亿,比七普中公布的2.64亿少了400万。

因为七普总人数比预期的多了1000万,所以15到59岁人口比预期多了1800万(=2400+400-1000)。七普中实施公布的数据为8.964亿,所以根据2019年底推算出来的人口只有8.78亿。

如果对15到24岁人口数量做同样的调整(第二部分第一段),那么0到24岁人口比2019年底的预期多了5400万,60岁以上人口多了400万,那么25岁到59岁人口少了4800万。

六,各省市人口变化的问题

最后我们看一下各省的人口数据。下图这个比较有点意思,广东,江苏和浙江分别比2019年底增加了1100万,400万和600万人口,主要原因是原来的外来务工人口少算了,但人口流出大省河南居然也增加了300万,主要原因是原来超生没有报户口的太多了,贵州的情况也类似,并且比例远超河南,贵州的出省打工的比例也应该低于河南,所以超生的比例应该更高。

过去十年,每年各省公布的人口等于上一年人口加上出生人口,减去死亡人口,几乎不考虑每年流动人口的变化和户口补报的情况。三个直辖市京津沪应该是个例外(重庆的情况因为超生不太清楚),因为每年流入的人口占总人口的比例较高,所以每年在年报中公布的常住人口数量,是估计了每年的净流入人数,但从下面的表格可以看出,北京和上海有所低估,而天津则是高估太多了。

大多数省份的人口都比2019年公布的数据减少了。令人惊叹的是,天津市居然减少了175万,比例超过11%,降幅仅次于黑龙江的15%,比其他省份都高,看来天津的经济发展真的不行了。

如果看省内各地市的人口流向,基本上都是向省会和发达城市流入。以吉林省为例,2010年长春市人口只占全省人口的31%,到2020年时已经占到了38%,我估计未来将占50%左右(因为现在省会的年轻人占比高于其他地级市),同时全省的人口会继续减少。再看江苏省,苏南各城市在七普中的人口比2019年的"官方人口"大幅提高,苏中城市如扬州和泰州变化很小,而苏北各城市普遍下降。

七,总结

中国七普中的人口年龄结构比原来预期的年轻很多。取以上两种不同估算方法的均值,0到24岁人口多了大约5000万,而25岁到59岁人口少了约4500万。比较六普和七普中的不同年龄人口数量,差异实在太大了,但每次官方都宣称普查的质量是最高的,甚至说抽样检测表明误差小于千分之三。虽然我感觉七普比六普靠谱多了,但仍然无法"合理估计"七普中各个年龄人口数量的误差(目前尚未公布),还要等八普和九普来验证。

#大连大小事# 【奇效微针取栓?市民在大连九邦医院花5万没见效,市民:这疗法是忽悠】
当下,血栓已经成为危害人类身体健康的重要疾病之一,患者在饱受疾病折磨的同时,如果再遭遇心理创伤是什么样的感受呢?大连市的张先生夫妇就遭遇了如此双重打击。

二三里资讯日前接到大连市张先生反映称,他先后在九邦医院的中医科花费5万元治疗脑梗,但是不但没有效果,反而出现了肾囊肿、肝损伤等症状。张先生认为,他的病症是在该医院遭遇的不正规治疗造成的。

花费万元治疗多次,病症反而增多

据张先生介绍,2020年5月,有朋友介绍说其脑梗在九邦医院治疗后好转了许多。张先生的夫人已经脑梗多年,四处求医,效果均不显著。在听了朋友的推荐后,张先生决定不管怎样,试试再说。

张先生就带着夫人来到了这家位于大连九邦医院二楼的中医门诊。本来张先生只是想先看看情况,没有打算立刻花钱治疗。但是在该门诊的工作人员极力劝说下,张先生相信了对方的疗法。

“他们特别敢保证,说我来这算是找对地方了。还说他们给哪哪些名人都治好了。还有许多和名人的照片。”张先生说。

张先生虽然在理性上觉得哪里不妥,但是这医院毕竟给了他新的希望。照顾病人多年,一直在等待转机的张先生,选择了相信对方的话。张先生当天为夫人交了3万元。

“他们说可以用仪器扫描出身体哪个部位有梗塞,然后将堵塞的血取出来。”张先生说,“他们的治疗方法是,先把人带到一个仪器旁边,然后用针在人身上刺一些点,再做类似拔罐的动作。最后就从机器后面的另一个房间端着盆出来,盆里是血块。说这就是从患者体内取出来的。”张先生说。

治疗几次后,医院工作人员又说张先生也出现了脑梗的症状,说得非常吓人。于是张先生也花了2万元给自己治。

结果就是,一顿治疗过后,非但没有见效,反而还出现了别的症状。

张先生说:“后来我儿子知道了这事,觉得我被骗了,就去医院讨说法。医院说可以给退一些钱,但不能全退。我看到已经有新闻曝光他们了,他们就是骗人的,就该把钱全退给我。”

据了解,今年5月,黑龙江省大庆市的一名女士也有此遭遇,当地媒体进行了报道。报道指出,这种所谓治疗脑梗的疗法,名为“微针取栓”。

已经有权威医生指出了这种疗法的真相。所谓“微针取栓”就是无稽之谈,这种疗法没有专业医疗机构认证,也没有大型医院采用过。所以,这种治疗方法根本就是不靠谱的。

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患者:这是诈骗!医院:可能有些夸大宣传

从张先生提供的患者群内截图可见,这些给张先生治疗的人,虽然人在九邦医院,但却自称是毕中堂中医的工作人员。而且医院给杨先生开的收据,上面的章也显示“毕中堂”。

而毕中堂中医门诊曾因诊疗活动超出备案范围,而受到处罚。

那么,这家号称偏方奇效,实则进行缺少科学依据的“治疗”的毕中堂与九邦医院又是什么关系?

二三里资讯以患者身份联系到该中医科的一名工作人员,对方表示目前在九邦医院,以前是毕中堂。当被问及是否是毕中堂并入了九邦医院时,对方回答“对啊”。

二三里资讯联系又到大连九邦医院高院长。高院长说:“我们这个中医科是注册的,医生都是聘的,他们有自己的营销团队。他们都是正常的中医疗法,像针灸、拔罐、刺血。这都是传统中医疗法。我们没有开展特殊治疗。”

对于毕中堂与九邦医院的关系,高院长始终含糊其辞,没有明确回答,只是说中医科都是他们医院自己的人,并表示也许民营医院的科室团队可能存在夸大宣传的现象。

但是,花了5万元却没有见到效果的张先生,坚持认为,这不是简单的夸大宣传,张先生认为,这是诈骗。

针灸等虽然是常规的中医疗法,但用此法治脑梗血栓,这符合常理吗?明知治不了,却偏说能治,这算不算诈骗?

对此,高院长说:“我们中医博大精深,什么领域都可以治。没有说这个病能治,那个病就不能治。”

据二三里资讯了解,毕中堂本是坐落在大连市甘井子区的一家中医门诊,曾经因开展“微针取栓”诊疗活动,被当地卫健部门查处并处罚过。

目前,张先生能否追回自己的钱尚未可知,九邦医院中医科的这种行为究竟是什么性质,也还需要相关部门进行认定。(二三里资讯)#大连##微博315# https://t.cn/RJPse79


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