【送别刘伯里教授，一路走好[蜡烛]】“我们的‘老头儿’走了。”7月2日，我国著名放射化学和放射性药物化学家、中国放射性药物领域的主要开拓者刘伯里逝世，享年88岁。由于经常接触放射性物质，仅40岁的时候，刘伯里模样已宛如老人”。而在他培养的研究生中，不少人在毕业后选择赴国外深造或工作，他常劝诫学生学成报国，“不能忘记我们的根在中国。”致敬！送别！（科技日报）https://t.cn/RdpkWoN

#美中药源原创#【“合成致死“：浓度依赖合成反应诱导前药释放】这一期的《自然化学》发表一篇著名药物化学家王炳和教授小组的一篇文章，这个工作设计一个浓度诱发前药释放体系。他们使用的化学反应是化学生物学中常用的反向电子需求Diels-Alder反应，这个反应可以在室温、中性条件下把两个分子结合在一起，所以可以在生物体系中进行。而这个DA反应得到的产物可以诱发前药水解释放活性药物。为了达到靶向释放的目的，作者把DA反应的两个底物（四氮唑和炔）都接在三苯膦盐上，这个基团可以在线粒体高度蓄积（100-500倍）。作者设计两套含膦盐底物，一套释放多柔比星、一套释放一氧化碳。并在细胞和整体动物试验中显示这个设计理念确实可行。

【药源解析】：靶向递送如ADC是扩大治疗窗口的一个重要技术。这个工作的巧妙之处在于利用化学反应动力学放大了组织分布差异造成的浓度梯度。DA反应是一个二级动力学反应，即反应速度和两个底物浓度都成正比。所以如果两个底物都在体内某些组织有蓄积（如膦盐在线粒体的蓄积），那么前药在线粒体与外周释放速度差应该是浓度梯度差的平方，进一步放大了组织分布差异造成的浓度差异。打个比方，如果需要BBC组合才能赢得欧洲冠军杯，即使你俱乐部招到B、B、C的几率分别只比皇马低1/2，但你赢欧冠杯的机会也只是人家的1/8。

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#美中药源原创#【听听老人言，如何成为优秀药物化学家？】今天J. Med. Chem.发表一篇原福泰CSO、著名计算化学家Mark Murcko的一篇文章，他根据他个人经验总结了成为优秀药物化学家的28条素质。其中包括科学家通用的素质如持之以恒、满腔热情、尊重数据等，也包括药物化学特有的素质如心中永远装着目标化合物应有特征、不畏惧高难度合成、高度重视生物学等。他自己说这些建议并非新颖创意，更多是过来人对新入行年轻人的经验之谈。有些人可能觉得这些建议听起来像是老人的喋喋不休，但要真正理解他说的这些还真需要一些实践经验。

【药源解析】：所有学科通用的素质就不说了，你要是觉得你的自信可以代替数据还是干点别的吧。今天重点说说作者提到药化特有的几个素质。目标化合物需要特征（TPP）一般项目开始前需要整个团队讨论决定，优化全面性质而不仅是活性现在也基本是常识、会体现在TPP里。三维想象力对于化学家不是困难的事情，如果构象分析还没整明白那么药物设计确实有点难度。新分子骨架确实非常重要，即使药物成功进入临床一般大公司也会找一个不同骨架的候补药物。遇到确证靶点不要轻易放弃十分重要，没有任何新药不曾经历过严重挫折。当然确证靶点是个事后诸葛亮概念，动物确证的靶点意义有限。另外坚持不懈也要有度的掌握，做粉状蛋白的估计已经有人后悔了。同样IP也不是永远都能摆平，问问百健和赛诺菲可能会听到不同看法。新手可能觉得做化学的只要设计合成化合物即可，但深入了解靶点生物过程十分重要，现在不理解以后慢慢体会。不畏惧高难度化合物是个正在失去的素质，现在合成高手现在越来越少、这对深挖化学空间是个不利因素。

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