吸入气雾剂计数装置及其开发
2021-02-20 17:10
亿索智能科技(上海)有限公司

CEO 石磊

笔者早年毕业于复旦大学高分子科学系,后长期从事吸入给药事业,为国内引进多项先进的吸入包装系统,提升中国吸入气雾剂产业制造水平高与能力。现为IDDSA集团主席,亿索智能CEO,主持开发了多项吸入给药系统和零部件,自2017年起创建的国内相关产业公司,已申请专利50多项。为国内吸入给药系统的研发与生产、追赶国际创新脚步和弯道超车贡献力量。

一、吸入给药与计数装置

伴随着空气污染的日趋严重与现代生活的化学品接触复杂化,国内外患呼吸道疾病的患者日益增加,过敏症状带来哮喘,其他伤害呼吸功能的环境和吸烟等问题带来COPD。呼吸系统疾病的治疗与缓解成为医药领域炙手可热的课题。鉴于吸入用药对哮喘和COPD的直接有效性,副作用低而逐渐进入药企、医生和患者的视野。

哮喘(Asthma)、慢性阻塞性肺病(Chronic Obstructive Pulmonary Disease,COPD)是呼吸道疾病中对患者影响最严重的两大慢性疾病,世界卫生组织统计数据显示呼吸系统疾病已跃升为第三大高致死率的疾病,死亡率高达14.09%。然而新技术在肺部吸入给药取得很大的发展以后,广大患者也更青睐于采用吸入给药的方式来治疗哮喘、及其他肺部以及支气管疾病。

在呼吸系统给药的各种方式中,定量吸入气雾剂以其便携、简单易用、性价比高等特点,一直在各种吸入给药体系中占据重要位置。产销量逐年增加。目前全球年产吸入定量气雾剂已逾10亿只,短短10年间其产销量已接近翻番。多主药成分的复合处方也指明了吸入气雾剂药品发展的未来方向,我们可以期待在不久的将来吸入气雾剂产品的全球20亿只产销量并不遥远。

在这些定量吸入气雾剂药品中,新兴市场制剂多数是使用简单的给药驱动装置,并不具备气雾剂喷量计数功能,而发达市场由于法规的约束和市场的竞争,每一只定量吸入气雾剂都有相应的计数器(或指示器)配备,用以评估气雾剂压力瓶内是否还有有效的剩余药量,可以持续对病患进行有效的治疗。

早在2016年,某大型国有医药制剂企业就已经在国内率先启动了对吸入气雾剂计数装置的研究,鉴于其缓慢的制剂研发速度,国内首个带计数指示装置的定量吸入气雾剂产品由阿斯利康的布地福格率先抛向市场。这个于2019年12月获得批准中国上市的有着三复方制剂的吸入气雾剂品种,代表着吸入领域给药的最高水平的产品被制成了气雾剂剂型,配备了美国生产的Add-on型简易的指示器装置。由此拉开了中国吸入气雾剂产品进入计数年代的大幕。

二、为什么气雾剂需要增加计数装置?

计数装置对于吸入气雾剂药品有着非常重要的作用。

目前在吸入给药领域,吸入气雾剂仍是主流的治疗产品,近期刚刚于中国市场获批的英国制药集团全球吸入制剂的头部企业阿斯利康的布地福格气雾剂奠定了该剂型在未来市场持续有效发展的势头,但一些不足与难点仍然困扰吸入气雾剂产业与应用。

在生产领域:设备投资额较大,设备调校难度高、生产成品率受多项包装因素影响,专业要求程度极高,处方开发难度极大等等;

在患者使用领域:吸入动作需要协同,难以获知瓶内气雾剂药品的余量等。是使用者面临的主要气雾剂药品使用挑战。

没有计数器的气雾剂产品在使用时,部分使用者通过摇晃药瓶来判断剩余药量,然而由于气雾剂产品的结构特点,部分残留药物在瓶内并不能完全被抛射出来形成有效药物。每一瓶接近用完的气雾剂产品在使用者摇晃判断药物剩余药量的时候,都会造成感受到瓶内仍然有药物的假象。从而可能会导致无有效药物剂量喷出的虚假用药,进而贻误病情的治疗。

为了解决药瓶内剩余剂量的指示问题,保证患者有效用药,充分管理自己的吸入气雾剂药品,发达国家已经通过法规进行了一系列规范,使每一支上市的吸入气雾剂产品配备一个剂量指示装置,能够让使用者轻易的掌握药瓶内的剩余剂量。正是这些指示装置保证了患者用药的有效性,顺应性,排除了空药瓶的虚假用药。于是一个使用有效、成本可控、方案自主(无侵权)的计数装置,成为后发展国家面临的首要难题。

三、 技术开发难点重重

确定了气雾剂发展方向后的法规引导,每一支吸入气雾剂产品,都需要配备一个剩余剂量指示装置,药品(装置)开发公司在过去的20年时间里通过各种研究方法,为市场上的产品开发出了各种各样的剂量指示装置。这些装置也分别被不同的产品采用,为使用者做出准确的剩余剂量判断。绝大多数产品都应用于发达国家市场。发展中市场中的气雾剂产品也是刚刚迎来使用计数装置的浪潮。

按照装置品类分类主要有:1,机械型指示装置;2,电子型指示装置;3,智能联接型指示装置。

不同种计数指示装置有不同的应用环境和使用场景,当然也有不同的成本结构。机械型产品因其无需使用价值较高的电子元件和定制PCB而拥有最优的成本结构,其次是电子型指示装置,利用电子计数线路和显示屏幕,指示使用次数或者剩余剂量。智能联接型装置通常被冠以智能化装置的优雅命名,因其可以通过智能终端(如手机)将信息上传到云,并与患者、医生、或者药物的生产方进行数据交互而得到未来发展的产业期待,由于通常情况下,联接装置需要能够与手机相沟通的NFC/Wifi或者蓝牙处理芯片而导致其成本大幅升高,也是短期限制智能化器件发展的一个主要制约因素。我所领导的亿索智能也正在此领域进行相关的产业探索。

按照装置指示方式分类主要有:1,(单次)计数器(Dose Counter); 2指示器(Dose Indicator)。比如,每按压一次气雾剂产品,计数器便有一个数字的相应变化(剩余剂量显示如120->119),这种类型的计数装置被称为“计数器 Dose Counter”型指示器;装置上有若干的数字跨度显示(剂量显示如60->20或者颜色条纹变化显示剩余剂量的变化),这种类型的计数装置被称为“指示器Dose Indicator”型指示器。此分类主要用于机械式指示装置根据其原理与内部结构而形成的方案。

目前各种吸入气雾剂产品已经有若干方案或者已经上架或者还在制剂公司的研发推进过程中。机械式指示器(indicator)相对成本较低,因其方案简单,占用空间小,无需精确计数而在初期被大量应用。但患者使用辨识度低而在终端使用阶段遭受较大挑战,多被使用者诟病;机械型计数器(dose counter)开发方案相对复杂,占用较大的吸入器内部空间,需要较复杂的机械计数结构和多种不同材质的零部件联合应用。所以也是机械装置开发中相对比较有挑战性的工作。 由于发达国家吸入气雾剂行业发展比较成熟,较早引入计数装置的需求,计数装置开发方案多样、比较繁荣,各项专利布局已经覆盖大部分可行性计数装置路径,造成国内原创的装置研发的困难程度指数级增加,其各种抄袭存在较大的IP风险,在此不一一表述。

机械式计数装置的开发需要同时兼顾成本与计数方案的准确性,空间利用与零部件数量最小化,可以选择的机械式计数器方案路径方向非常有限,为我国原创开发机械式计数器带来极大的困难。

四、优选方案

根据以上各项开发要求,我和我的团队集中力量对机械式计数器进行了科技攻关研发。基于我们对吸入气雾剂各种零件整体了解的情况下,我们准备了4套完整的吸入气雾剂机械式计数装置方案,在这4个可选方案中,我们优选了以下方案作为我们支持中国吸入气雾剂行业的主要方向,使其成为通用型机械计数气雾剂给药器。力争成为全世界价格最佳性能有效的机械型计数器(dose counter),为中国的患者使用吸入气雾剂减少开支,并精确有效的监控气雾剂的剩余药量。

本方案拥有如下特点:

1, 零部件少:气雾剂系统除阀门外,机械计数装置提供包括:铝罐、定量阀门、2个计数轮、固定盖、和驱动器本体。最大限度的利用精巧的设计和空间,为计数器赢得使用上的便利,降低零部件使用数量来提高配合精度和降低使用成本。

2, 成本可控:在精确的设计和制造前提下,本方案的零部件成本得到了对大化的效率提升。成为成本可控的典范。

3, 性能可靠:机械式的驱动原理和设计优化,使得本方案的运动运行顺畅,计数精准,性能可靠。

4, 自主知识产权,适用于新兴的仿制药市场:全部方案有自主知识产权,利用创新引领的开发方向,使未来的合作者可以在知识产权上放心使用,不存在潜在的知识产权纠纷和将来影响市场销售的诉讼风险。
五、关于我们

泛卡医药(PharmaCan)是全球领先的吸入气雾剂零部件生产商,位于上海奉贤,产品包括吸入气雾剂铝罐、不锈钢罐,FEP涂层铝罐,阳极氧化罐,气雾剂驱动器等。吸入气雾剂产品品类齐全,尺寸规格从5ml到19ml全部进行商业量产。是全球唯一一家具备全系列产品与进口产品进行全方位替代的生产型企业。也是IDDSA集团成员。

PharmaCan由国内资本进行投资创立,资方团队拥有来自美国杜克大学、英国剑桥大学等及美国马里兰大学医学院等数名海归博士,,能够带来世界一流水准的学术支持。技术团队有超过20年的相应新技术成型开发经验,对产品和生产技术有着国内无可超越国际领先的技术能力和创新能力。相关药包材产品已于国家药监局CDE数据平台完成国内关联数据申报。

亿索智能科技(eSonics)是领先的吸入给药系统设计与市场化的高科技创新企业,位于上海浦东,在我国率先推出了智能化吸入气雾剂装置,并将设计与生产经验推广到各种吸入剂型。在智能化、电子化给药装置方面领先于其他境外竞争对手。

亿索智能与泛卡医药合作开发了本机械型计数器,同时与亿索公司拥有的智能化解决方案(包括智能硬件、手机APP, 后台数据库)构成了全球领先的软硬件综合平台。

IDDSA集团是由致力于发展中国吸入给药事业的公司共同组成的联盟集团,包括上海英何医药包装技术有限公司、泛卡医药科技(上海)有限公司、亿索智能科技(上海)有限公司和亿索医药科技(宁波)有限公司。集团覆盖产品开发、市场化推广、给药系统生产和销售等各个环节,有志于为中国吸入行业技术发展贡献各方的力量。目前销售的主要产品包括吸入气雾剂罐、吸入气雾剂驱动器、气雾剂机械式计数驱动器、气雾剂智能化给药器、精密雾化给药器、呼吸辅助检测产品及其他吸入给药系统相关的给药系统与产品。

【取代锂电池?氯离子电池能否掀起"绿色革命"[思考]】11年前,因铅酸蓄电池企业污染,江苏大丰50多名儿童血铅中毒,其中不乏10个月大的婴儿。这件事深深触动了李明强,也改变了他的人生轨迹。

“我一辈子都会研究绿色动力电池,要让百姓用着放心。”英国学成归来的他立即加入大连理工大学,从事绿色动力电池研究,相继研制出高寿命镍锌电池、碘离子电池和溴离子电池。

近日,李明强团队又提出一款基于盐包水电解质的高性能氯离子电池,该水系氯离子全电池可以在0~3.1伏电压区间内运行,能量密度达262瓦时/千克,寿命达2000次(保持率70 %)。如此高的循环稳定性首次在氯离子电池体系中实现。相关研究成果发表于iScience。

图:测试中的氯离子电池

【更加环保的潜力军】

“与传统动力电池不同,绿色动力电池不采用含毒成分材料,生产使用过程中和废弃后都不会污染环境,是一类高性能、无污染的储能系统。”李明强在接受《中国科学报》采访时表示。

氯离子电池是绿色动力电池的一种,该电池理论体积能量密度高(2500 Wh/L)、成本低、安全性好。由于海水、矿产、盐湖等均含有丰富的氯资源,氯离子电池也被认为是潜在的“下一代”电化学存储设备。

然而,氯离子氧化还原材料的不稳定性及在电解质中的溶解性,导致氯离子电池循环寿命短(100次左右),从而限制其在储能领域的发展应用。

李明强团队研发的高压水系氯离子全电池,则采用碳材料做正极,饱和四甲基氯化铵水溶液做电解质,金属锌做负极,“解决了电极材料在电解质中溶解和循环寿命短的问题,有望推动氯离子电池取代锂离子电池”。

实际上,高压水系氯离子电池相较于传统“热门”电池有诸多优势。“它比易燃、有毒有机电解质锂离子电池更安全;比低能量密度镍氢电池理论体积能量密度更高;氯资源可取自海水、矿产等,比使用成本高昂的质子交换膜与铂触媒燃料电池成本更加低廉。”李明强说。

论文第一作者、大连理工大学研究生李彤向《中国科学报》介绍,“基于盐包水电解质的高性能氯离子电池”指该氯离子电池采用盐包水电解质,后者是指溶质和溶剂(水)质量比/体积比都远大于1的电解质,“可大幅提升水系电解液的电化学窗口,使电池具有更高能量密度,并且环保安全”。

【多次试错终得突破】

实际上,李明强从2006年就开始关注绿色动力电池,10多年过去了,国内外研究氯离子电池团队依然很少。

“针对当前电池问题,我不会随大流盲目研发,而是找到根本解决路径,氯离子电池研究比较超前,而且存在很多技术难点。”李明强看问题的角度有所不同。

在研发氯离子电池这些年里,他遇到了充放电效率低、活性物质利用不完全、循环寿命低、充放电状态不稳定等诸多技术难题。该研究最为惊喜的进展,是解决了氯离子电池循环寿命短的问题。

正极材料在电解质中溶解的问题是造成氯离子电池循环寿命短的主要原因。李明强说,“此前,我们主要采用金属氯化物和金属氯氧化物作为氯离子电正极材料,电解质为离子液体,电极材料会在电解质中溶解,使氯离子电池容量衰减严重,从而导致较低循环寿命(约100次)。”

为了选择合适的电解液,该团队曾尝试过不同的有机试剂做溶剂,但电极溶解问题一直没有得到改善。在查阅相关资料、分析讨论后,他们发现高浓度电解质对电极材料的溶解具有抑制作用,而氯盐在水中具有较高溶解度,于是采用了盐包水电解质。

正极材料的选择则更为曲折。“当时国内外有关氯离子的研究都是以氯化物和氯氧化物为主,直到看到《自然》发布的一项锂离子电池研究成果,科研人员利用卤族元素(溴、氯)+石墨开发出一种与传统锂电池完全不同的正极材料。”李彤告诉记者。

“此前,碳材料主要被用作超级电容器正极材料。工作机理有本质上的不同。超级电容器是通过电极与电解质之间形成的界面双层存储能量,不是离子迁移,而我们研发的电池属于离子电池,主要依靠氯离子在正负极之间来回移动实现能量存储。”李彤解释说。

受到启发,团队开始尝试使用碳材料作为正极材料,结果显示,它可以解决电极材料在电解质中溶解的问题。

虽然电解质溶解问题解决了,但循环寿命还是不理想。随后,团队经过3天密集查阅资料、讨论对策、制定实验方案,终于找到集流体这一容易被忽略的影响循环寿命的因素。

“我们尝试了很多集流体,不锈钢箔、钛片、镍箔等,效果都不理想,最后尝试将碳材料制成浆涂抹在石墨箔上,氯离子电池循环寿命低的难题终于得到解决,这为阴离子电池正极材料的开发提供了新思路。”李彤说。

【产业化之光显现】

虽然此次研发的氯离子电池具有高安全性、成本低、制备工艺简单等优势,但距离产业化依然有一段艰难的路要走。

李彤告诉记者,此次研发的氯离子电池正极材料比容量在100~140 mAh/g之间,低于目前商用锂离子电池三元材料的比容量(155~220 mAh/g)。

此外,氯离子电池库仑效率为90%,还要继续寻找合适的电解质添加剂,构建更加稳定的电解质,从而避免电解质中氯离子的损失,或通过降低碳材料缺陷浓度和表面含氧官能团改善电池库仑效率。

推进氯离子电池等绿色动力电池产业化是李明强多年来一直追求的事业。已是副教授的他直言:“这十几年,我一心要做绿色动力电池转化。”

实际上,在黎明前的孤路上行走,李明强也有过动摇,但每当取得一点进展,他又兴奋地继续前行。“我们还开展了溴离子电池、碘离子电池等绿色动力电池研究,这种阴离子电池之间有相通机理,当其中一种电池进入研究瓶颈时,可能会在另一种电池研发中找到灵感。”李明强说。

目前,李明强校内团队成员只有4人,但大家对绿色动力电池研发可谓痴迷。“我跟学生每天都会去实验室,没有周末,一天不去大家都会觉得不舒服,而我一天去好几次。”接受采访时,他刚从实验室回来。

目前,已经有企业陆续找到李明强商谈绿色动力电池研发和推广事宜,先前研发的镍锌电池也已做出成品,即将产业化。“我希望,未来支持绿色动力电池发展的项目多一些、人才多一些、眼光远一些。”李明强说。https://t.cn/A6tJ2CQU

【取代锂电池?氯离子电池能否掀起"绿色革命"[思考]】11年前,因铅酸蓄电池企业污染,江苏大丰50多名儿童血铅中毒,其中不乏10个月大的婴儿。这件事深深触动了李明强,也改变了他的人生轨迹。

“我一辈子都会研究绿色动力电池,要让百姓用着放心。”英国学成归来的他立即加入大连理工大学,从事绿色动力电池研究,相继研制出高寿命镍锌电池、碘离子电池和溴离子电池。

近日,李明强团队又提出一款基于盐包水电解质的高性能氯离子电池,该水系氯离子全电池可以在0~3.1伏电压区间内运行,能量密度达262瓦时/千克,寿命达2000次(保持率70 %)。如此高的循环稳定性首次在氯离子电池体系中实现。相关研究成果发表于iScience。

图:测试中的氯离子电池

【更加环保的潜力军】

“与传统动力电池不同,绿色动力电池不采用含毒成分材料,生产使用过程中和废弃后都不会污染环境,是一类高性能、无污染的储能系统。”李明强在接受《中国科学报》采访时表示。

氯离子电池是绿色动力电池的一种,该电池理论体积能量密度高(2500 Wh/L)、成本低、安全性好。由于海水、矿产、盐湖等均含有丰富的氯资源,氯离子电池也被认为是潜在的“下一代”电化学存储设备。

然而,氯离子氧化还原材料的不稳定性及在电解质中的溶解性,导致氯离子电池循环寿命短(100次左右),从而限制其在储能领域的发展应用。

李明强团队研发的高压水系氯离子全电池,则采用碳材料做正极,饱和四甲基氯化铵水溶液做电解质,金属锌做负极,“解决了电极材料在电解质中溶解和循环寿命短的问题,有望推动氯离子电池取代锂离子电池”。

实际上,高压水系氯离子电池相较于传统“热门”电池有诸多优势。“它比易燃、有毒有机电解质锂离子电池更安全;比低能量密度镍氢电池理论体积能量密度更高;氯资源可取自海水、矿产等,比使用成本高昂的质子交换膜与铂触媒燃料电池成本更加低廉。”李明强说。

论文第一作者、大连理工大学研究生李彤向《中国科学报》介绍,“基于盐包水电解质的高性能氯离子电池”指该氯离子电池采用盐包水电解质,后者是指溶质和溶剂(水)质量比/体积比都远大于1的电解质,“可大幅提升水系电解液的电化学窗口,使电池具有更高能量密度,并且环保安全”。

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实际上,李明强从2006年就开始关注绿色动力电池,10多年过去了,国内外研究氯离子电池团队依然很少。

“针对当前电池问题,我不会随大流盲目研发,而是找到根本解决路径,氯离子电池研究比较超前,而且存在很多技术难点。”李明强看问题的角度有所不同。

在研发氯离子电池这些年里,他遇到了充放电效率低、活性物质利用不完全、循环寿命低、充放电状态不稳定等诸多技术难题。该研究最为惊喜的进展,是解决了氯离子电池循环寿命短的问题。

正极材料在电解质中溶解的问题是造成氯离子电池循环寿命短的主要原因。李明强说,“此前,我们主要采用金属氯化物和金属氯氧化物作为氯离子电正极材料,电解质为离子液体,电极材料会在电解质中溶解,使氯离子电池容量衰减严重,从而导致较低循环寿命(约100次)。”

为了选择合适的电解液,该团队曾尝试过不同的有机试剂做溶剂,但电极溶解问题一直没有得到改善。在查阅相关资料、分析讨论后,他们发现高浓度电解质对电极材料的溶解具有抑制作用,而氯盐在水中具有较高溶解度,于是采用了盐包水电解质。

正极材料的选择则更为曲折。“当时国内外有关氯离子的研究都是以氯化物和氯氧化物为主,直到看到《自然》发布的一项锂离子电池研究成果,科研人员利用卤族元素(溴、氯)+石墨开发出一种与传统锂电池完全不同的正极材料。”李彤告诉记者。

“此前,碳材料主要被用作超级电容器正极材料。工作机理有本质上的不同。超级电容器是通过电极与电解质之间形成的界面双层存储能量,不是离子迁移,而我们研发的电池属于离子电池,主要依靠氯离子在正负极之间来回移动实现能量存储。”李彤解释说。

受到启发,团队开始尝试使用碳材料作为正极材料,结果显示,它可以解决电极材料在电解质中溶解的问题。

虽然电解质溶解问题解决了,但循环寿命还是不理想。随后,团队经过3天密集查阅资料、讨论对策、制定实验方案,终于找到集流体这一容易被忽略的影响循环寿命的因素。

“我们尝试了很多集流体,不锈钢箔、钛片、镍箔等,效果都不理想,最后尝试将碳材料制成浆涂抹在石墨箔上,氯离子电池循环寿命低的难题终于得到解决,这为阴离子电池正极材料的开发提供了新思路。”李彤说。

【产业化之光显现】

虽然此次研发的氯离子电池具有高安全性、成本低、制备工艺简单等优势,但距离产业化依然有一段艰难的路要走。

李彤告诉记者,此次研发的氯离子电池正极材料比容量在100~140 mAh/g之间,低于目前商用锂离子电池三元材料的比容量(155~220 mAh/g)。

此外,氯离子电池库仑效率为90%,还要继续寻找合适的电解质添加剂,构建更加稳定的电解质,从而避免电解质中氯离子的损失,或通过降低碳材料缺陷浓度和表面含氧官能团改善电池库仑效率。

推进氯离子电池等绿色动力电池产业化是李明强多年来一直追求的事业。已是副教授的他直言:“这十几年,我一心要做绿色动力电池转化。”

实际上,在黎明前的孤路上行走,李明强也有过动摇,但每当取得一点进展,他又兴奋地继续前行。“我们还开展了溴离子电池、碘离子电池等绿色动力电池研究,这种阴离子电池之间有相通机理,当其中一种电池进入研究瓶颈时,可能会在另一种电池研发中找到灵感。”李明强说。

目前,李明强校内团队成员只有4人,但大家对绿色动力电池研发可谓痴迷。“我跟学生每天都会去实验室,没有周末,一天不去大家都会觉得不舒服,而我一天去好几次。”接受采访时,他刚从实验室回来。

目前,已经有企业陆续找到李明强商谈绿色动力电池研发和推广事宜,先前研发的镍锌电池也已做出成品,即将产业化。“我希望,未来支持绿色动力电池发展的项目多一些、人才多一些、眼光远一些。”李明强说。https://t.cn/A6tJ2CQU


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